Новые аналоги производных бензодиазепина

Производное циклопирролона зопиклон, производное имидазопиридина золпидем и производное пиразолопиперидина залеплон (так называемые Z-препараты) усиливают ГАМК-ергическое торможение в лимбической системе, поскольку служат лигандами аллостерических бензодиазепиновых рецепторов в комплексе ГАМК_А-рецептора, содержащего α ₁-субъединицу.

Аналоги производных бензодиазепина оказывают селективное снотворное действие, не нарушают физиологической структуры сна и биоритмологического типа, не образуют активных метаболитов. При их приеме не возникает ощущения «искусственности» сна, не снижаются работоспособность, скорость психических реакций, бдительность. Регулирующее влияние на сон сохраняется в течение недели после прекращения приема, синдром отдачи не возникает (возможно ухудшение сна только в первую ночь после отмены). В больших дозах зопиклон проявляет противотревожные и противосудорожные свойства.

Новые аналоги производных бензодиазепина быстро всасываются из кишечника. Зопиклон и золпидем имеют биодоступность при приеме внутрь около 70%. Биодоступность залеплона уменьшена до 30% вследствие пресистемной элиминации. Связь с белками плазмы для зопиклона составляет 45%, золпидема - 92%, залеплона - 60%. Z-препараты хорошо проникают через гистогематические барьеры, включая ГЭБ и плаценту. Зопиклон при участии изофермента 3А4 преобразуется в печени в N-оксид со слабой фармакологической активностью и еще в два других неактивных метаболита. Метаболиты выводятся с мочой (80%) и желчью (16%). Золпидем окисляется тем же изоферментом в три неактивных вещества, которые выводятся с мочой и желчью, 1% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Залеплон окисляется альдегиддегидрогеназой и в меньшей степени - изоферментом 3А4 с образованием неактивных метаболитов. Метаболиты залеплона конъюгируют с глюкуроновой кислотой и выводятся с мочой. Только 1% его дозы выводится в неизмененном виде. Период полуэлиминации зопиклона составляет 5 ч, золпидема - 2 ч, залеплона - 1 ч. У лиц старше 70 лет и при заболеваниях печени элиминация замедляется, на фоне почечной недостаточности - изменяется несущественно.

¹ При центральном апноэ дыхательные усилия отсутствуют вследствие временного прекращения поступления нервных импульсов от дыхательного центра.

Зопиклон и золпидем лишь при приеме в больших дозах вызывают у 1-2% пациентов головокружение, сонливость, депрессию, раздражительность, спутанность сознания, антероградную амнезию и зависимость. При приеме зопиклона 30% больных жалуются на горечь и сухость во рту. Побочные эффекты залеплона соответствуют действию плацебо.

Z-препараты противопоказаны при дыхательной недостаточности, обструктивном ночном апноэ-гипопноэ, тяжелых заболеваниях печени, беременности, детям до 15 лет. В период грудного вскармливания запрещено применение зопиклона (концентрация в грудном молоке составляет 50% уровня в крови), допустимо осторожное использование золпидема и залеплона (концентрация в грудном молоке - 0, 02% уровня в крови).

Производные этаноламина

Доксиламин блокирует Н₁-рецепторы и м-холинорецепторы в ретикулярной формации. Укорачивает I и удлиняет II стадию медленного сна, не изменяет продолжительности III и IV стадии и быстрого сна, сокращает общую продолжительность ночных пробуждений, ослабляет возвратную инсомнию, возникающую после прекращения приема других снотворных средств. Доксиламин обладает незначительным дневным последействием, хотя его период полуэлиминации составляет 11-12 ч. Выводится в неизмененном виде (60% дозы) и в форме неактивных метаболитов с мочой и желчью. Побочные эффекты доксиламина, обусловленные блокадой периферических м-холинорецепторов, включают сухость во рту, ослабление аккомодации, запор, дизурию, повышение температуры тела. У пожилых доксиламин может вызывать делирий. Он противопоказан при периферическом обструктивном апноэ-гипопноэ, закрытоугольной глаукоме, уретропростатических заболеваниях, детям до 15 лет. На период приема доксиламина прекращают грудное вскармливание.

Производные алифатического ряда

Натрия оксибутират преобразуется в ГАМК. В качестве снотворного средства его принимают внутрь. Длительность вызываемого им сна вариабельна и колеблется от 2-3 до 6-7 ч. Это оценивается как недостаток. Механизм действия натрия оксибутирата рассмотрен в лекции 18.

Структура сна при приеме натрия оксибутирата мало отличается от физиологической. В границах нормальных колебаний возможно удлинение быстрого сна и IV стадии медленного сна. Последействие и синдром отдачи нехарактерны.

Барбитураты

В группе барбитуратов сохранил относительное значение фенобарбитал. Он вызывает сон через 30-40 мин, снотворный эффект сохраняется в течение 6-8 ч.

Барбитураты являются лигандами барбитуратных рецепторов. В малых дозах они аллостерически усиливают действие ГАМК на ГАМК_А-рецепторы. При этом удлиняется время открытия хлорных каналов, увеличивается поступление в нейроны анионов хлора, развиваются гиперполяризация и торможение нейронов. В больших дозах барбитураты прямо активируют ГАМК_А-рецепторы. Кроме того, они тормозят выделение возбуждающих медиаторов ЦНС - ацетилхолина и глутаминовой кислоты, блокируют AMPA-рецепторы.

Барбитураты подавляют ретикулярную формацию среднего мозга, что способствует наступлению сна. Угнетают также гипногенную систему заднего мозга, отвечающую за быстрый сон. В итоге преобладает синхронизирующее влияние на кору больших полушарий системы медленного сна - таламуса, переднего гипоталамуса и ядер шва.

Барбитураты облегчают засыпание, увеличивают общую продолжительность сна. В картине сна преобладают II и III стадии медленного сна, сокращаются поверхностная I и глубокая IV стадии медленного сна и быстрый сон. Дефицит быстрого сна имеет нежелательные последствия. Возможно развитие повышенной тревожности и даже психоза. Прекращение приема барбитуратов сопровождается гиперпродукцией быстрого сна с частыми пробуждениями, кошмарными сновидениями, чувством непрекращающейся умственной деятельности. Вместо 4-5 эпизодов быстрого сна за ночь возникает от 10-15 до 25-30 эпизодов. При приеме барбитуратов в течение 5-7 дней физиологическая структура сна восстанавливается только через 5-7 нед после отмены. Страх перед этими нарушениями вызывает формирование психологической зависимости.

Барбитураты являются индукторами ферментов метаболизма. Они вдвое ускоряют биотрансформацию стероидных гормонов, холестерина, желчных кислот, витаминов D, K, фолиевой кислоты и лекарственных средств с метаболическим клиренсом. Индукция сопровождается развитием рахитоподобной остеопатии, геморрагий, макроцитарной анемии, тромбоцитопении, метаболической несовместимости при комбинированной фармакотерапии. Барбитураты повышают активность алкогольдегидрогеназы и синтазы δ -аминолевулиновой кислоты. Последний эффект опасен обострением порфирии.

Несмотря на индуцирующее влияние, фенобарбитал подвергается материальной кумуляции (период полуэлиминации - 100 ч) и оказывает последействие в виде сонливости, депрессии, слабости, нарушения координации движений, головной боли, рвоты. Пробуждение происходит в состоянии легкой эйфории, вскоре сменяемой раздражительностью и гневом. Фенобарбитал противопоказан при периферическом обструктивном апноэ-гипопноэ, тяжелых заболеваниях печени и почек, порфирии, миастении, выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга, миокардите, тяжелой ИБС, тиреотоксикозе, феохромоцитоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, закрытоугольной глаукоме, алкоголизме, индивидуальной непереносимости. При болевой инсомнии он вызывает делирий, усиливая восприятие боли.

ЛЕЧЕНИЕ ИНСОМНИИ

Инсомния - нарушения засыпания, продолжительности, консолидации или качества сна. Эти нарушения сопровождаются ухудшением дневного психофизиологического функционирования. Люди, страдающие инсомнией, жалуются на сонливость в дневное время, повышенную тревожность, депрессию, утреннюю головную боль, головокружение, артериальную гипертензию (преимущественно утреннюю и диастолическую), желудочно-кишечные расстройства. У них затруднена концентрация внимания, ослаблены память, мотивации и инициатива. Инсомния имеет также социальные последствия: у лиц, страдающих инсомнией, работоспособность снижается вдвое.

Этиологические факторы инсомнии разнообразны: перемена часовых поясов, внешние неблагоприятные условия, эмоциональный стресс, тревожно-фобический синдром, депрессия, шизофрения, злоупотребление алкоголем, эндокринно-обменные заболевания, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, органические заболевания мозга, боль, патологические синдромы во сне (ночное апноэ-гипноэ, двигательные расстройства типа миоклонуса). Нельзя считать инсомнией сознательный отказ от сна у интенсивно работающих членов индустриального общества, студентов во время экзаменационной сессии.

Известны следующие клинические варианты инсомнии.

• Пресомническая (ранняя) инсомния - характеризуется затруднением засыпания с удлинением времени наступления сна более чем на 2 ч. Больные жалуются, что желание спать улетучивается, как только они оказываются в постели, появляются тягостные мысли и воспоминания, усиливается двигательная активность в стремлении найти удобную позу, наступающая дремота прерывается малейшим звуком, физиологическими миоклониями. У таких больных формируются боязнь постели, ритуалы отхода ко сну.

• Интрасомническая (средняя) инсомния проявляется частыми ночными пробуждениями, после которых сложно заснуть, возникает ощущение поверхностного сна.

• Постсомническая (поздняя) инсомния - характеризуется мучительными ранними пробуждениями, когда человек, хотя и чувствует себя невыспавшимся, все равно не может заснуть.

Пресомнические нарушения характерны для людей молодого возраста, интрасомнические - для людей среднего трудоспособного возраста, особенно для женщин с тревожно-мнительными эмоциональными расстройствами. Постсомническая инсомния чаще возникает у пожилых, страдающих нарушениями мозгового кровообращения и депрессией. К острым инсомниям относят нарушения сна продолжительностью менее 3 нед, хронические инсомнии длятся более 3 нед.

Больные говорят об инсомнии, если субъективная продолжительность сна составляет менее 5 ч в течение трех ночей подряд. В ситуациях, когда длительность сна нормальная, но его качество изменено, больные также характеризуют свое состояние как инсомнию. При пресомнической инсомнии возникают частые переходы из I и II стадий медленного сна к бодрствованию. У страдающих интрасомнической инсомнией медленный сон переходит на поверхностный регистр с уменьшением глубоких III и IV стадий, снижен порог пробуждения, затруднено засыпание после эпизода пробуждения, увеличена двигательная активность. Особенно тяжело переносится преобладание в структуре сна быстрой фазы с кошмарными сновидениями, чувством разбитости, отсутствием отдыха.

Предложено несколько принципов лечения инсомнии.

• Лечение всегда начинают с гигиенических мероприятий, поведенческой терапии: стремятся устранить соматизированное напряжение, избегают неприятных ассоциаций, внешних источников раздражения, ограничивают время пребывания в постели без засыпания, отказываются от дневного сна. Эти мероприятия можно сочетать с приемом растительных седативных средств.

• Предпочтительно применение новых аналогов производных бензодиазепина с коротким эффектом (зопиклона, золпидема, залеплона) или доксиламина.

• При эпизодической инсомнии снотворные средства назначают по необходимости.

• Желательно назначать снотворные средства в минимальных дозах в прерывистом режиме - через день, 2 дня, только на выходные.

• Продолжительность курса терапии не должна превышать 3 нед (оптимально - 10-14 дней). При потребности в длительном лечении проводят «лекарственные каникулы» (перерывы в назначении): препараты отменяют на 1-2 мес, снижая дозу на 25% за четверть длительности периода отмены.

• Людям старшего возраста рекомендуют принимать снотворные средства в половинной дозе, особенно тщательно контролируют взаимодействие снотворных средств с другими лекарствами, учитывают нарушения когнитивных функций, удлинение периода полуэлиминации, большую опасность кумуляции, синдрома отдачи, лекарственной зависимости¹.

• В случаях обструктивного ночного апноэ-гипопноэ прием снотворных средств недопустим.

• Если объективно регистрируемая продолжительность сна составляет не менее 6 ч, при субъективной неудовлетворенности качеством сна (искаженном восприятии сна или парадоксальной инсомнии, агнозии сна) вместо фармакотерапии применяют психотерапию.

Наиболее успешно поддается лечению пресомническая инсомния. Для ускорения засыпания применяют бензодиазепины короткого действия (оксазепам), новые снотворные средства (зопиклон, золпидем, залеплон или доксиламин). При интрасомнической инсомнии с кошмарными сновидениями и вегетативными реакциями используют седативные анксиолитики (диазепам, феназепам). Лечение постсомнических расстройств у больных депрессией проводят с помощью антидепрессантов, обладающих седативным эффектом (амитриптилина, миансерина, тразодона). При этом учитывают, что эффект антидепрессантов наступает через несколько недель терапии. Постсомническую инсомнию на фоне церебрального атеросклероза лечат снотворными средствами длительного действия (нитразепамом, флунитразепамом) в сочетании с лекарственными средствами, улучшающими кровоснабжение головного мозга (винпоцетином, танаканом^♠ ).

¹ С возрастом значительно сокращаются IV стадия медленного сна и быстрый сон, удлиняется время засыпания, на 20% возрастает число ночных пробуждений, сон становится поверхностным и прерывистым, с повышенной двигательной активностью, ранним утренним пробуждением и чувством неудовлетворенности днем.

Серьезную проблему инсомния создает при привыкании к снотворным средствам бензодиазепинового ряда. Таким больным потребуется постепенный перевод на прием новых аналогов производных бензодиазепина и затем на использование растительных седативных средств и глицина. При инсомнии на фоне психических заболеваний назначают психотропные средства с седативным эффектом в сочетании со снотворными средствами. После развития эффектов психотропных средств снотворные средства отменяют. При инсомнии, сопровождающей соматические и неврологические заболевания, снотворные средства принимают коротким курсом, например рекомендуют назначать доксиламин.

При инсомнии в связи с плохой адаптацией к перемене часового пояса можно использовать мелатонин в сочетании с препаратами витамина В₆ (пиридоксин). Естественная секреция мелатонина возрастает в темное время суток. Он повышает синтез ГАМК и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, участвует в терморегуляции, оказывает антиоксидантное действие, стимулирует иммунитет (активирует Т-хелперы, естественные киллеры, продукцию интерлейкинов). Пиридоксин способствует выработке мелатонина в эпифизе, необходим для синтеза ГАМК и серотонина. При приеме мелатонина следует избегать яркого освещения в помещении для сна. Мелатонин противопоказан при лейкозах, аутоиммунных заболеваниях, сахарном диабете, эпилепсии, депрессии, беременности, грудном вскармливании.

Снотворные средства не назначают амбулаторно летчикам, водителям транспорта, строителям, работающим на высоте, операторам, выполняющим ответственную работу, и другим людям, профессия которых требует быстрых психических и двигательных реакций, а также при беременности и грудном вскармливании.

⇐ Предыдущая22232425262728293031Следующая ⇒

Поделиться: