ХАРАКТЕРИСТИКА СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ

Снотворные средства назначают только при хронической инсомнии, когда сон нарушен в течение 3-4 нед. Современные снотворные средства относятся к 3 генерациям.

• Средства I генерации - производные барбитуровой кислоты (барбитураты).

• Средства II генерации - производные бензодиазепина.

• Средства III генерации - новые аналоги производных бензодиазепина (Z-препараты).

Сведения о применении и некоторые сравнительные характеристики снотворных средств приведены в табл. 20-1, 20-2.

Таблица 20-1. Снотворные средства

Снотворное средство	Пути введения	Показания к применению	Период полуэлиминации, ч	Продолжительность действия, ч
Производные бензодиазепина
Нитразепам	Внутрь	Инсомния, тревожные состояния, алкогольная абстиненция		6-8
Флунитразепам	Внутрь	Инсомния, алкогольная абстиненция, премедикация при наркозе	20-30	6-8
Оксазепам	Внутрь	Инсомния, тревожные состояния	6-8	2-3

Окончание табл. 20-1

Снотворное средство	Пути введения	Показания к применению	Период полуэлиминации, ч	Продолжительность действия, ч
Новые аналоги производных бензодиазепина
Зопиклон	Внутрь	Инсомния		4-5
Золпидем	Внутрь	Инсомния		4-5
Залеплон	Внутрь	Инсомния		3-4
Производные этаноламина
Доксиламин	Внутрь	Инсомния	11-12	3-5
Производные алифатического ряда
Натрия оксибутират	Внутрь, внутривенно	Инсомния с преобладанием быстрого сна, купирование судорог, обезболивание родов, шок, гипоксия, наркоз	2-3	2-7
Барбитураты
Фенобарбитал	Внутрь, внутримышечно, внутривенно	Инсомния, эпилепсия, хорея, купирование судорог	80-120	6-8

Таблица 20-2. Влияние снотворных средств на продолжительность и структуру сна

Попытки лечения инсомнии с помощью средств, угнетающих ЦНС, известны с глубокой древности. В качестве снотворных средств применяли травы, алкогольные напитки, спиртовую настойку опия лауданум. В 2000 г. до н.э. ассирийцы улучшали сон алкалоидами красавки, в 1550 г. до н.э. египтяне использовали при инсомнии опий. В середине XIX в. в медицинскую практику были введены бромиды, хлоралгидрат, паральдегид, уретан, сульфонал.

Барбитуровую кислоту (малонилмочевина, 2, 4, 6-триоксогексагидропиримидин) синтезировал в 1864 г. Адольф Байер в лаборатории знаменитого химика Фридриха Августа Кекуле в Генте (Бельгия). Название кислоты происходит от слов Barbara (Байер осуществил синтез в день памяти св. Варвары) и urea -«мочевина». Барбитуровая кислота оказывает слабое седативное действие и лишена снотворных свойств. Снотворный эффект появляется у ее производных, имеющих арильные и алкильные радикалы при углероде в 5-м положении. Первое снотворное средство этой группы - барбитал (веронал) предложили для применения в медицинской практике в 1903 г. немецкие фармакологи Эмиль Фишер и Йозеф Меринг. Название «веронал» было дано барбиталу в честь итальянского города Верона, где в трагедии У. Шекспира «Ромео и Джульетта» главная героиня, чтобы казаться умершей, приняла раствор с сильным снотворным эффектом. Фенобарбитал для лечения инсомнии и эпилепсии применяется с 1912 г. Со времени открытия эффектов производных барбитуровой кислоты было синтезировано более 2500 барбитуратов, из них в медицинской практике использовалось в разное время около 10.

С середины 1960-х гг. лидерами среди снотворных средств стали производные бензодиазепина. Получено около 3000 соединений этой группы, медицинское значение в разное время имело только 15 из них.

Идеальное снотворное средство должно способствовать быстрому засыпанию при приеме в минимальной дозе, не иметь преимуществ при увеличении дозы (во избежание ее наращивания самими пациентами), уменьшать количество ночных пробуждений, удлинять продолжительность сна. Оно не должно нарушать физиологическую структуру сна, память, дыхание и другие жизненно важные функции, вызывать привыкание, лекарственную зависимость и возвратную инсомнию, создавать опасность передозировки, превращаться в активные метаболиты, оказывать отрицательное влияние на самочувствие после пробуждения. Лучше, чтобы снотворное средство имело короткий период полуэлиминации. Эффективность терапии снотворными средствами оценивают с помощью психометрических шкал, полисомнографических методов, а также ориентируются на субъективные ощущения.

Фармакодинамика снотворных средств различных генераций отличается очередностью появления эффектов при увеличении дозы.

Барбитураты в малых дозах вызывают одновременно снотворный, противотревожный, амнестический, противосудорожный и центральный миорелаксирующий эффекты. Вызываемый ими сон характеризуется как вынужденный, близкий к наркотическому. Бензодиазепины сначала оказывают противотревожное и седативное действие, при повышении дозы присоединяется снотворное, амнестическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее влияние. Новые аналоги производных бензодиазепина в малых дозах проявляют седативные и снотворные свойства, по мере увеличения дозы возникают также противотревожный и противосудорожный эффекты.

Производные бензодиазепина

Бензодиазепин представляет собой семичленное кольцо 1, 4-диазепина, соединенное с бензолом.

Снотворные средства группы бензодиазепина - нитразепам, флунитразепам, оксазепам - оказывают противотревожное, седативное, амнестическое, противосудорожное, центральное миорелаксирующее действие и по своим свойствам близки к седативным анксиолитикам. Их эффекты обусловлены связыванием с бензодиазепиновыми рецепторами - аллостерическими модуляторами ГАМК_А-рецепторов. При активации бензодиазепиновых рецепторов усиливается кооперация ГАМК с ГАМК_А-рецепторами. Это сопровождается повышением проницаемости мембран нейронов для ионов хлора, развитием гиперполяризации и ГАМК-ергического торможения в коре больших полушарий, лимбической системе (гиппокампе, амигдале), стриатуме, таламусе, гипоталамусе, мозжечке, ретикулярной формации, спинном мозге. Реакция с бензодиазепиновыми рецепторами происходит только в присутствии ГАМК.

Производные бензодиазепина облегчают засыпание, снижают количество ночных пробуждений и двигательную активность во сне, удлиняют сон. В структуре сна, вызванного бензодиазепинами длительного действия (нитразепамом, флунитразепамом), преобладает II стадия медленного сна, хотя III-IV стадии и быстрый сон сокращаются в меньшей степени, чем при приеме барбитуратов. Постсомническое действие проявляется сонливостью, вялостью, мышечной слабостью, замедлением психических и двигательных реакций, нарушением координации движений и способности к концентрации внимания, антероградной амнезией (потерей памяти на текущие события), ослаблением полового влечения, артериальной гипотензией, усилением бронхиальной секреции. Последействие особенно выражено на фоне дефицита когнитивных функций у пожилых больных.

У них наряду с двигательными расстройствами и снижением внимания появляются дезориентация в пространстве и времени, состояние замешательства, неадекватная реакция на внешние события и эмоциональная неуравновешенность.

Средство короткого действия оксазепам меньше нарушает физиологическую структуру сна. Пробуждение после приема оксазепама не сопровождается симптомами последействия.

Возможна парадоксальная реакция на прием бензодиазепинов в виде эйфории, отсутствия отдыха, гипоманиакального состояния, галлюцинаций. При быстром прекращении приема снотворных средств возникает синдром отдачи с жалобами на возвратную инсомнию, ночные кошмары, плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор и отсутствие аппетита. Некоторые пациенты продолжают прием снотворных средств не столько для улучшения сна, сколько для устранения неприятных проявлений синдрома отдачи.

Снотворный эффект средств длительного действия сохраняется на протяжении 3-4 нед систематического приема, эффект средства короткого действия оксазепама сохраняется в течение 3-14 дней. Ни одно из проведенных исследований не подтвердило сохранения снотворного эффекта бензодиазепинов после 12 нед регулярного употребления.

Производные бензодиазепина в снотворных дозах обычно не нарушают дыхания, вызывают лишь легкую артериальную гипотензию и тахикардию. При заболеваниях легких создается опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.

Соединения бензодиазепинового ряда как центральные миорелаксанты могут ухудшать течение периферического обструктивного ночного апноэ-гипопноэ. Этот синдром встречается у 2-9% населения, чаще у мужчин старше 40 лет с избыточной массой тела. При ночном апноэ (от греч. аpnonia - «отсутствие дыхания») дыхательный поток прекращается или становится ниже 20% исходного, при гипопноэ - ниже 50% исходного потока. Число эпизодов составляет не менее 15 в течение 1 ч, их продолжительность - 10-40 с

При синдроме периферического ночного апноэ-гипопноэ возникает окклюзия верхних дыхательных путей вследствие дисбаланса движений мышц - дилататоров язычка, мягкого нёба и глотки при сохранении дыхательных движений¹. Прекращается поступление воздуха в дыхательные пути, что сопровождается храпом.

В конце эпизода спящий из-за гипоксии переходит в состояние «полупробуждения» с повышением тонуса мышц и возобновлением дыхания. Обструктивное ночное апноэ-гипопноэ сопровождается тревогой, депрессией, императивной сонливостью днем, утренней головной болью, энурезом, артериальной и легочной гипертензией, аритмией, стенокардией, нарушением мозгового кровообращения, вторичной полицитемией, периферическими отеками, сексуальными проблемами. При обструктивном ночном апноэ-гипопноэ частота нефатальных сердечно-сосудистых осложнений повышается в 4-5 раз, фатальных - увеличивается втрое, мозгового инсульта - вдвое. Водители, страдающие обструктивным ночным апноэ-гипопноэ, попадают в дорожно-транспортные происшествия в 4-6 раз чаще, чем здоровые люди. Риск аварий при этом синдроме даже выше, чем при алкогольном опьянении.

Снотворные средства группы бензодиазепина хорошо всасываются при приеме внутрь, связь с белками плазмы составляет 70-99%. Концентрация в спинномозговой жидкости такая же, как в крови. В молекулах нитразепама и флунитразепама сначала нитрогруппа восстанавливается в аминогруппу, затем аминогруппа ацетилируется. Оксазепам связывается с глюкуроновой кислотой (см. схему в лекции 26).

Производные бензодиазепина противопоказаны при наркомании, дыхательной недостаточности, периферическом обструктивном апноэ-гипопноэ, миастении, закрытоугольной глаукоме, беременности, грудном вскармливании. Их назначают с осторожностью при холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости.

⇐ Предыдущая21222324252627282930Следующая ⇒

Поделиться: