Лекция 21. ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противоэпилептические средства предупреждают и снижают по частоте и интенсивности судорожные припадки и их эквиваленты при эпилепсии. Они также оказывают терапевтическое действие при мании, нейропатической боли, мигрени, эссенциальном треморе, возбуждении и агрессии у больных деменцией.

Эпилепсия характеризуется не спровоцированными определенной причиной, повторяющимися (два и более) приступами судорог или прогрессирующими неврологическими нарушениями, которые коррелируют со стойкой фокальной или генерализованной эпилептической активностью на ЭЭГ.

Эпилепсия - не однородное заболевание, а множество патологических состояний, различающихся по этиологии, патогенезу, тяжести течения, ответу на противоэпилептическую терапию и прогнозу. Известны более 40 типов эпилептических припадков, которые подразделяют на парциальные (фокальные) и генерализованные (табл. 21-1). На долю парциальной эпилепсии приходится 80-85% случаев, генерализованная эпилепсия составляет 5-6% случаев.

Патогенез эпилепсии обусловлен функционированием в головном мозге эпилептогенного очага. Он состоит из 10³-10⁵ нейронов, мембрана которых в межприступном периоде находится в состоянии деполяризационного сдвига вследствие постоянной активации натриевых, кальциевых и калиевых каналов. Эти нейроны, спонтанно генерируя высокочастотные потенциалы действия, образуют гиперсинхронный разряд. В центре эпилептогенного очага находятся нейроны с постоянной эпилептической активностью, по периферии локализованы «дремлющие» нейроны. Их включение в импульсную активность повышает мощность гиперсинхронного разряда. Чаще всего эпилептогенный очаг формируется в структурах с низким порогом возбуждения - медиобазальных отделах коры больших полушарий, гиппокампе, амигдале, таламусе, ретикулярной формации среднего мозга.

Эпилептические парциальные припадки - результат патологической нейрональной активности отдельной зоны одного полушария головного мозга. Эпилептическая активность может распространяться на другие участки головного мозга (вторичная генерализация).

Первично-генерализованные припадки обусловлены патологической нейрональной активностью, исходящей одновременно из обоих полушарий. При прогрессирующем течении эпилепсии развивается тотальная эпилептизация нейронов («эпилептический мозг»).

Систему противоэпилептической защиты составляют структуры с хорошо функционирующей системой ГАМК-ергического торможения: фронтоорбитальная кора, стриатум, мозжечок, ретикулярная формация моста. Они генерируют медленные волны, подавляющие эпилептические разряды.

Таблица 21-1. Формы эпилепсии и средства для их терапии

Формы эпилепсии	Клиническая картина	Традиционные средства*	Новые средства*
Парциальные припадки
Простые припадки	Различные симптомы в зависимости от локализации эпилептогенного очага в одном полушарии головного мозга (например, при судорожной активности в моторной коре - клонические подергивания мышц, при активации соматосенсорной коры - парестезия); сознание сохранено; продолжительность - 20-60 с	Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, вальпроевая кислота, бензобарбитал	Леветирацетам, окскарбазепин, ламотриджин, топирамат, габапентин, прегабалин
Сложные припадки	Потеря сознания на 0, 5-2 мин с непроизвольными движениями (причмокивание, выворачивающие движения рук)
Психомоторные припадки	Сумеречное помрачение сознания с автоматизмами и неосознанными, немотивированными поступками, о которых больной не помнит	Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, вальпроевая кислота	Леветирацетам, окскарбазепин, габапентин, ламотриджин, топирамат
Генерализованные припадки
Тонико-клонический припадок (большой припадок, grand mat)	Потеря сознания, аура (сенсорная, моторная, вегетативная, психическая в зависимости от локализации эпилептогенного очага), тонические судороги с остановкой дыхания, клонические судороги; продолжительность - 1-2 мин	Вальпроевая кислота, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, примидон, бензобарбитал	Леветирацетам, ламотриджин, топирамат
Абсанс (малый припадок, petit mat)	Потеря сознания с остановкой взгляда, иногда кратковременные судороги (кивки, клевки); продолжительность - около 30 с	Вальпроевая кислота, этосуксимид, клоназепам	Ламотриджин, топирамат
Миоклонус-эпилепсия	Кратковременные (иногда в течение 1 с) внезапные сокращения мышц одной конечности или генерализованные сокращения мышц без потери сознания	Клоназепам, вальпроевая кислота, фенобарбитал	Леветирацетам, топирамат

* Противоэпилептические средства перечислены в порядке уменьшения эффективности.

Причинами высокой заболеваемости эпилепсией в детском возрасте являются морфологические и функциональные особенности головного мозга детей: значительная гидратация, неполная миелинизация, большая длительность потенциалов действия, медленная активация калиевых каналов во время реполяризации, преобладание возбуждающих глутаматергических синапсов, активирующий эффект ГАМК. Эпилептическая активность нарушает функционирование нервной системы и вызывает задержку психомоторного и психоречевого развития ребенка.

Парциальные эпилептические припадки возникают как следствие высокочастотных потенциалов действия, вызванных входящим током Na+. Во время потенциала покоя натриевые каналы закрыты (закрыты наружные активационные и внутриклеточные инактивационные ворота); при деполяризации каналы открываются (открыты оба типа ворот); в период реполяризации натриевые каналы находятся в инактивированном состоянии (активационные ворота открыты, инактивационные - закрыты).

Противоэпилептические средства, оказывающие лечебное действие при парциальных простых и сложных припадках (фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат, вальпроевая кислота, ламотриджин, топирамат, лакосамид, зонисамид) пролонгируют инактивированное состояние натриевых каналов и замедляют реполяризацию. Это отодвигает наступление следующего потенциала действия и приводит к более редкой генерации разрядов в нейронах.

При абсансах очаг судорожной активности локализован в таламусе. Нейроны таламуса генерируют потенциалы действия с частотой 3 Гц в результате входа Ca²+ через потенциалозависимые каналы Т-типа (от англ. transient - «преходящий, кратковременный»). Таламические импульсы активируют кору больших полушарий. Ионы кальция обладают нейротоксичностью, и увеличение их внутриклеточной концентрации создает опасность прогрессирующего нарушения психики.

Противоэпилептические средства, эффективные при абсансах (этосуксимид, вальпроевая кислота), блокируют Т-каналы, подавляют развитие потенциалов действия кальциевого типа в таламусе, устраняют их активирующее воздействие на кору, обладают нейропротективным влиянием.

При эпилепсии нарушается функция тормозящих ГАМК-ергических синапсов, преобладают эффекты возбуждающего медиатора - глутаминовой кислоты. Ослабление ГАМК-ергического торможения всего на 20% сопровождается развитием судорожных припадков.

Фенобарбитал, примидон, бензобарбитал, клоназепам и топирамат потенцируют ГАМК-ергическое торможение, вызываемое ГАМК_А-рецепторами. Эти рецепторы, открывая хлорные каналы нейронов, увеличивают входящий ток Cl^-, что сопровождается гиперполяризацией мембраны.

Вальпроевая кислота активирует фермент, катализирующий образование ГАМК из глутаминовой кислоты, - глутаматдекарбоксилазу, а также ингибирует ферменты инактивации ГАМК - ГАМК-амино-трансферазу и дегидрогеназу янтарного полуальдегида. В итоге вальпроевая кислота способствует значительному накоплению ГАМК в головном мозге.

Ламотриджин, габапентин и прегабалин уменьшают выделение глутаминовой кислоты. Топирамат является антагонистом возбуждающих каинатных и АМРА-рецепторов глутаминовой кислоты.

Противоэпилептические средства с преимущественным воздействием на ГАМК-ергическое торможение вызывают седативный эффект. Напротив, антагонисты глутаминовой кислоты характеризуются активирующим действием.

Леветирацетам связывается с белком SV2A синаптических пузырьков нейронов коры больших полушарий, гиппокампа, таламуса, мозжечка. Этот белок, взаимодействуя с белком пресинаптической мембраны аксонов синаптостигмином, регулирует выделение нейромедиаторов. Леветирацетам также блокирует рецепторы глутаминовой кислоты.

Противоэпилептические средства подавляют энергопродукцию в эпилептогенном очаге.

Таким образом, противоэпилептические средства предназначены для патогенетической терапии эпилепсии (табл. 21-2).

Наиболее тяжелую форму эпилепсии составляет эпилептический статус. Это однократный припадок продолжительностью 30 мин или повторяющиеся в течение 30 мин и более припадки, когда между приступами сохраняются неврологические нарушения. Заболеваемость эпилептическим статусом достигает 0, 02%, он чаще встречается и более опасен у детей и пожилых людей. Эпилептический статус может протекать в форме тонико-клонических, миоклонических судорог, абсансов и парциальных припадков. При судорожных формах статус в 6-20% случаев заканчивается смертью от паралича дыхательного центра, отека легких, гипертермии, острой сердечной и почечной недостаточности, сосудистого коллапса, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Таблица 21-2. Механизмы действия противоэпилептических средств

Механизм действия	Традиционные противоэпилептические средства	Новые противоэпилептические средства
Блокада натриевых каналов нейронов	Фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота	Окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат, ламотриджин, леветирацетам, топирамат, лакосамид, зонисамид
Блокада кальциевых каналов нейронов	Этосуксимид, вальпроевая кислота	Габапентин, прегабалин, леветирацетам, топирамат, зонисамид
Усиление ГАМК-ергического торможения	Фенобарбитал, примидон, бензобарбитал, вальпроевая кислота, клоназепам	Габапентин, топирамат, зонисамид
Уменьшение глутаматергического возбуждения		Окскарбазепин, габапентин, прегабалин, ламотриджин, топирамат

Больных с эпилептическим статусом госпитализируют в нейрореанимационные отделения. Для купирования эпилептического статуса лекарственные средства вводят внутривенно. При статусе тонико-клонических и парциальных припадков используют в первую очередь фенитоин или фенобарбитал, альтернативой служат средства группы бензодиазепинов (диазепам, лоразепам, клоназепам) или вальпроевая кислота (депакин^♠ ). При продолжающемся эпилептическом статусе необходим неингаляционный наркоз с помощью гексобарбитала или натрия оксибутирата, в крайнем случае проводят ингаляционный наркоз на фоне миорелаксантов и ИВЛ. Эпилептический статус абсансов купируют инъекциями диазепама. При эпилептическом статусе миоклонических припадков применяют клоназепам и пирацетам в высокой дозе.

В классификации эпилепсии выделяют эпилептическую энцефалопатию. Она объединяет те формы эпилептических синдромов, при которых эпилептическая активность в межприступный период вызывает выраженную мозговую дисфункцию в виде прогрессирующей депрессии, повышенной тревожности, эмоциональной нестабильности, нарушений памяти и речи. Большое значение в формировании психических нарушений имеет дегенерация нейронов, несущих рецепторы возбуждающих нейромедиаторов. Многие противоэпилептические средства оказывают влияние на психику больных (табл. 21-3).

Таблица 21-3. Психотропное действие противоэпилептических средств

Психотропный эффект	Противоэпилептические средства
Антидепрессивный	Бензобарбитал, карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат, ламотриджин
Стабилизация настроения	Вальпроевая кислота
Противотревожный	Габапентин, прегабалин
Риск развития депрессии и тревоги	Фенитоин, барбитураты, леветирацетам

В XIX в. для лечения эпилепсии применяли бромиды в больших дозах. В 1912 г. для этой цели был предложен фенобарбитал. Его снотворное действие побуждало к поиску средства с селективным противосудорожным эффектом. Таким средством стал фенитоин. Его открыли Трейси Патнэм и H. Хьюстон Мерритт в 1938 г. в процессе скрининга многих соединений на модели тонико-клонического эпилептического припадка (максимальный электрошок). До 1965 г. в медицинскую практику вошли средства терапии абсансов триметадион и этосуксимид, после 1965 г. были созданы карбамазепин, вальпроевая кислота, ламотриджин, габапентин. Новые противоэпилептические средства обладают несколькими механизмами действия, между которыми возникает синергизм. Это увеличивает лечебный эффект при резистентных к фармакотерапии формах эпилепсии и снижает риск аггравации припадков. Новые антиконвульсанты оказывают также благоприятное влияние на психику больных эпилепсией. Леветирацетам применяют с 2000 г., прегабалин как противоэпилептическое средство зарегистрирован в 2005 г.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ

Больные эпилепсией лечатся у семейных врачей и врачей общей практики, если нет резистентности к терапии и сопутствующих тяжелых расстройств, требующих специализированной помощи невролога, психиатра или эпилептолога. Целями фармакотерапии служат полное прекращение припадков (контроль над приступами) без нервно-психических и соматических побочных явлений, улучшение качества жизни и обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациентов. Нельзя добиваться устранения припадков любой ценой. «Цена», т.е. побочные эффекты противоэпилептических средств, не должна превышать выгоду, получаемую пациентом от лечения. В отдельных случаях сохранение редких припадков с минимальными клиническими проявлениями или даже более частых припадков, не представляющих опасности для больного, оказывается более целесообразным, чем увеличение дозы или количества принимаемых противо-эпилептических средств, что ведет к снижению качества жизни.

Противоэпилептические средства назначают на длительный срок (иногда пожизненно) для профилактики припадков, начиная со второго. Эпилептические припадки, за исключением эпилептического статуса, не купируют.

Идеальное противоэпилептическое средство должно быть потенциально эффективным при припадках любых типов и в то же время иметь свою мишень - типы и формы припадков, при которых его действие наиболее выражено. Около 35% больных получают вальпроевую кислоту, 25% - карбамазепин, на каждое средство других групп приходится не более 10-15%. Неверный выбор первого противоэпилептического средства может вызвать резистентность к другим препаратам.

При лечении эпилепсии придерживаются нескольких принципов.

• По возможности проводят монотерапию с учетом формы эпилепсии, типа припадков, индивидуальной переносимости противоэпилептического средства, функций печени и почек. Комбинирование противоэпилептических средств не всегда повышает эффективность лечения (из-за индукции биотрансформации ксенобиотиков) и может даже способствовать аггравации припадков.

• Политерапия (не более трех препаратов) может понадобиться при неэффективности лечения одним противоэпилептическим средством (всегда при эпилептической энцефалопатии). После достижения контроля над приступами возможен переход на монотерапию.

• Замену неэффективного противоэпилептического средства другим проводят плавно, повышая дозу альтернативного средства без отмены основного. Если средство второго выбора дало лечебный эффект, первое средство отменяют с возвратом к монотерапии.

• Терапевтические дозы противоэпилептических средств устанавливают, ориентируясь на клинический эффект, показатели ЭЭГ и концентрацию в крови¹ (терапевтический лекарственный мониторинг).

• Титрование дозы большинства противоэпилептических средств (начинают с минимальной дозы и медленно ее увеличивают) проводят в течение 4 нед, при лечении фенобарбиталом, топираматом, ламотриджином - на протяжении 6-8 нед (подбор эффективной дозы облегчается при частых припадках).

• Эффективность терапии оценивают только спустя несколько недель постоянного приема лекарственного средства. Лечение считают эффективным, если количество припадков снизилось не менее чем на 50-75%.

• Фармакотерапию проводят непрерывно. При прекращении приема противоэпилептических средств возникает срыв ремиссии, возможен эпилептический статус.

• У женщин в пубертатном периоде дозы противоэпилептических средств повышают на 1/4-1/3, так как эстрогены способствуют развитию судорог (прогестерон оказывает противосудорожное действие). Следует учитывать риск развития синдрома поликистоза яичников, уменьшение эффективности противозачаточных средств на фоне приема противоэпилептических препаратов.

• Во время беременности проводят монотерапию в минимальной эффективной индивидуальной дозе, практикуют частый дробный прием или назначают средства с контролируемым высвобождением. За 1 мес до зачатия и в течение I триместра беременности назначают фолиевую кислоту, так как прием большинства противоэпилептических средств создает опасность пороков развития плода и кровотечения у новорожденных. Фенитоин вызывает пороки развития в 9% случаев, фенобарбитал - в 5%, карбамазепин - в 6%, вальпроевая кислота - в 11%.

¹ Особенно важно определять концентрацию в крови фенитоина, фенобарбитала, примидона, карбамазепина, ламотриджина, топирамата.

• У пожилых пациентов первую дозу противоэпилептического средства уменьшают на 1/3-1/2, затем дозу постепенно наращивают, учитывают наличие неврологических, психических и соматических заболеваний, опасность усиления остеопороза, повышения концентрации холестерина в плазме, а также взаимодействие с другими лекарственными средствами.

• Необходимо учитывать, что противоэпилептические средства могут вызывать аггравацию припадков (учащение уже имеющихся припадков и появление новых форм эпилепсии).

Аггравация связана с особенностями фармакодинамики противоэпилептических средств. При терапии этосуксимидом появляется опасность тонико-клонических и миоклонических припадков. Барбитураты способствуют аггравации абсансов. Фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин могут вызывать аггравацию абсансов и миоклонических атак, габапентин, прегабалин и ламотриджин - миоклонус-эпилепсии. Противоэпилептическая терапия может спровоцировать даже эпилептический статус.

⇐ Предыдущая23242526272829303132Следующая ⇒

Поделиться: