Атипичные антипсихотические средства

Атипичные антипсихотические средства в меньшей степени, чем производные фенотиазина и бутирофенона, блокируют D₂-рецепторы нигростриарной системы и гипоталамуса, вызывают блокаду этих рецепторов в течение непродолжительного срока, являются антагонистами рецепторов дофамина в лимбической системе и префронтальной коре, а также блокируют 5-НТ_2А-рецепторы. Средства с мультирецепторным действием блокируют D₄-рецепторы, α -адренорецепторы, м-холинорецепторы, Н₁-рецепторы.

Атипичные антипсихотические средства в течение нескольких недель терапии эффективно подавляют продуктивную симптоматику, уменьшают суицидальное и агрессивное поведение, коморбидные аффективные расстройства (дисфорию, депрессию). Некоторые препараты улучшают коммуникативные способности, абстрактное мышление, когнитивные функции, внимание, память, речевую беглость. Оказывают терапевтическое действие у пациентов, резистентных к лечению традиционными препаратами, применяются для противорецидивной и пожизненной терапии. Являются средствами выбора при психозах, развившихся в подростковом возрасте. Лечение атипичными антипсихотическими средствами начинают сразу с приема терапевтической дозы, минуя период титрования дозы.

Представителями атипичных антипсихотических средств являются производные бензодиазепина (клозапин, оланзапин) и препараты другого химического строения (см. табл. 25-1). Атипичные антипсихотические средства несколько различаются между собой по профилю психотропного действия и спектру побочных эффектов (табл. 25-3). При приеме атипичных антипсихотических средств редко возникают экстрапирамидные нарушения. Большинство атипичных антипсихотических средств не повышают концентрации пролактина в крови (исключение составляют амисульприд, рисперидон и его активный метаболит палиперидон).

Таблица 25-3. Сравнительная характеристика атипичных антипсихотических средств

Психотропное действие	Антипсихотические средства
Глобальное антипсихотическое	Клозапин (самое выраженное в группе антипсихотических средств), оланзапин
Селективное антибредовое и антигаллюцинаторное	Амисульприд, рисперидон
Седативное	Клозапин, оланзапин, кветиапин
Активирующее	Амисульприд, рисперидон
Антиманиакальное	Оланзапин, кветиапин, арипипразол, зипрасидон, рисперидон
Антидепрессивное	Амисульприд, зипрасидон, рисперидон

Клозапин, в меньшей степени оланзапин и кветиапин, и еще реже - амисульприд, рисперидон, палиперидон и зипрасидон вызывают прибавку массы тела. Клозапин вызывает сильную заторможенность, апатию и сонливость, ортостатическую гипотензию, слюнотечение, лейкопению, эффекты блокады м-холинорецепторов, в редких случаях - клонико-тонические судороги, агранулоцитоз и токсико-аллергический миокардит.

Длительный прием атипичных антипсихотических средств сопряжен с риском дислипидемии, метаболического синдрома и заболевания сахарным диабетом 2-го типа. Сначала возникает гиперинсулинемия, затем наступают резистентность к инсулину и гипергликемия. Развитие сахарного диабета обусловлено увеличением массы тела, блокадой 5-НТ_2С-рецепторов и Н₁-рецепторов, повышением в крови концентрации лептина (вырабатывается адипоцитами, стимулирует катаболизм липидов и тормозит их синтез, снижает аппетит, регулирует чувствительность клеток к инсулину). Отмена антипсихотических средств приводит к обратному развитию сахарного диабета. Наиболее выраженный диабетогенный эффект характерен для клозапина и оланзапина, он отсутствует у арипипразола, зипрасидона и палиперидона. Зипрасидон и сертиндол удлиняют интервал Q-T и создают риск фатальных аритмий.

Применение антипсихотических средств противопоказано при болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме, тяжелой депрессии, эпилепсии, выраженном церебральном склерозе, глаукоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы с расстройством мочеиспускания, гиперпролактинемии, сахарном диабете, порфирии, агранулоцитозе, аритмии, артериальной гипотензии, беременности. Производные бензамида опасно назначать больным феохромоцитомой. На время лечения антипсихотическими средствами следует прекратить грудное вскармливание, воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой скорости и точности психических и двигательных реакций.

 

 

Лекция 26. АНКСИОЛИТИКИ

Анксиолитики - один из самых популярных классов лекарственных средств. Объем использования анксиолитиков растет из года в год. Это обусловлено их высокой терапевтической эффективностью и относительной безопасностью при патологических тревожных состояниях и у здоровых людей в период сильных волнений и стрессовых ситуаций.

Тревога знакома каждому человеку, ее оценивают как частую эмоциональную реакцию. Она может быть чертой личности, эмоциональным компонентом стресса и соматической патологии, симптомом в структуре психозов и расстройств личности (шизофрении, аффективных нарушений, деперсонализации). Чувство тревоги в ответ на неопределенную или угрожающую ситуацию, а также на дефицит времени и информации является нормальной приспособительной реакцией, мобилизует организм при реальной угрозе или в затруднительных обстоятельствах. Если выраженность тревоги чрезмерна по отношению к вызвавшей ее ситуации или она вообще не связана с внешними факторами, диагностируют патологическую тревожность. Такая тревога вызывает тяжелые субъективные переживания, угнетает активность, овладевает сознанием больного.

Приступообразная тревога переживается как чувство непосредственной угрозы, переходит в необъяснимый страх, сопровождается разнообразными вегетативными нарушениями и неприятными телесными ощущениями (паникой, фобией). Постоянная тревога переживается как волнение перед предстоящими событиями, менее связана с вегетативными проблемами (генерализованное тревожное расстройство, стрессовое расстройство, расстройства адаптации).

У тревожных людей и при патологической тревожности уменьшена активность ГАМК-ергической тормозящей системы префронтальной коры и лимбической системы, снижена плотность бензодиазепиновых рецепторов или присутствует их генетически детерминированная модификация. При тревоге меняется способ фильтрации информации, поступающей в сознание, - предпочтение отдается информации, связанной с потенциальной угрозой, все остальные впечатления и воспоминания вытесняются на периферию сознания. Дефицит этой вытесненной информации затрудняет коррекцию тревожных опасений. Риск мозгового инсульта и инфаркта миокарда при тревожном расстройстве вдвое выше, чем при других психических нарушениях, риск внезапной смерти увеличивается в 4, 5 раза.

Термином «транквилизатор» (от лат. tranquillium - «спокойствие, покой») американский психиатр Бенджамин Раш назвал в 1810 г. сконструированное им деревянное смирительное кресло. Спустя 150 лет этот термин стали использовать для обозначения нового класса психотропных средств. Первый анксиолитик (транквилизатор) хлордиазепоксид был создан группой исследователей фирмы «Roche Laboratories» под руководством И. Стернбаха в конце 1950-х гг. В малых дозах хлордиазепоксид укрощал агрессивных животных и вызывал миорелаксацию. В 1977 г. были открыты бензодиазепиновые рецепторы и установлено, что они связаны с рецепторами ГАМК_А.

Анксиолитики оказывают психотропное и нейровегетотропное действие. Их принято разделять на седативные и дневные (активирующие) средства.

Психотропное действие

Противотревожное действие

Анксиолитики способствуют восстановлению нарушенных механизмов психической адаптации: уменьшают волнение, беспокойство, аффективную насыщенность переживаний и захваченность ими, устраняют страх, тревогу, агрессию. Эффективность анксиолитиков более выражена, если перечисленные состояния образны и чувственно окрашены, сопровождаются вегетативными нарушениями. Анксиолитики повышают устойчивость к стрессу, улучшают адаптацию в конфликтных и экстремальных ситуациях, придают выдержку и самообладание, упорядочивают поведение.

В эксперименте анксиолитики нормализуют поведение белых крыс в условиях конфликтной ситуации. Крыс обучают получать воду нажатием на металлический рычаг поилки. В дальнейшем к рычагу подводят электрический ток. Об электроболевом раздражении сигнализируют звуком или светом. Животные перестают пить при появлении условного сигнала. Симптомы наказуемого питьевого поведения - агрессия, страх, нарушение биоритмов. После введения анксиолитиков животные продолжают пить, не реагируя на болевое раздражение и его условные сигналы. Анксиолитики также восстанавливают исследовательское поведение крыс и устраняют неофобию (боязнь нового) в незнакомой обстановке.

Анксиолитики бензодиазепиновой структуры и их аналоги являются агонистами бензодиазепиновых рецепторов, ассоциированных как аллостерические центры с ГАМК_А-рецепторами в нейронах коры больших полушарий, гиппокампа, амигдалы, стриатума, таламуса, гипоталамуса, мозжечка, ретикулярной формации, спинного мозга. Активируя бензодиазепиновые рецепторы, анксиолитики выполняют функцию модуляторов - усиливают связывание ГАМК с ГАМК_А-рецепторами. В результате увеличивается частота открытия хлорных каналов в мембране нейронов, происходит гиперполяризация мембраны и развивается торможение. Эффекты анксиолитиков возникают только в присутствии ГАМК и при условии, что ГАМК_А-рецепторы не блокированы (наиболее известный антагонист этих рецепторов - бикукуллин). Различия фармакологических эффектов отдельных анксиолитиков обусловлены вариабельной структурой бензодиазепиновых и ГАМК_А-рецепторов.

Гликопротеиновый мультирецепторный комплекс ГАМК_А представляет собой гетеропентамер, пронизывающий мембрану вокруг хлорного канала. Установлено 19 вариантов субъединиц ГАМК_А-рецептора, они относятся к семи семействам (6 вариантов семейства α, 3 варианта семейства β, 3 варианта семейства γ, 3 варианта семейства ρ и по одному варианту в семействах δ, ε, θ, π ). Примерно половина синаптических ГАМК_А-рецепторов состоит из субъединиц 2α ₁2β ₂γ ₂. Внесинаптические ГАМК_А-рецепторы включают субъединицы α ₄ и δ. В различных структурах ЦНС рецепторы имеют неодинаковую композицию, обусловленную разными вариантами субъединиц. Синаптические ГАМК_А-рецепторы вызывают быстрое торможение, внесинаптические - длительное тоническое торможение.

Бензодиазепиновый рецептор локализован на N-концевом внеклеточном домене ГАМК_А-рецептора между субъединицами α и β. В эксперименте установлено, что седативный эффект обусловлен активацией α ₁-субъединицы. При замене в ее составе гистидина на аргинин утрачивается седативное, амнестическое и частично противосудорожное действие анксиолитиков, но сохраняются их противотревожные, миорелаксирующие свойства и способность усиливать действие этанола. Аналогичная мутация в α ₂-субъединице сопровождается ослаблением противотревожных свойств. Известны 5 молекулярных форм бензодиазепиновых рецепторов. Рецепторы первого типа (ω ₁) локализованы преимущественно в мозжечке, рецепторы второго типа (ω ₂) - в стриатуме и спинном мозге. Перспективно создание анксиолитиков с селективным противотревожным эффектом, действующих на бензодиазепиновые рецепторы различных типов и локализаций. Бензодиазепиновые рецепторы также активируют глутаматдекарбоксилазу и ускоряют превращение возбуждающего нейромедиатора - глутаминовой кислоты в ГАМК.

Наряду с анксиолитиками - полными агонистами бензодиазепиновых рецепторов - синтезированы инверсные (обратные) агонисты - β -карболины (этил-β -карболин-3-карбоксилат и его 6, 7-диметоксипроизводное). Эти продукты метаболизма серотонина, снижая проницаемость мембран для Cl^-, вызывают тревогу и судороги.

Противотревожное действие анксиолитиков обусловлено активацией бензодиазепиновых рецепторов префронтальной коры, лимбической системы, стриатума и гипоталамуса. Анксиолитики препятствуют формированию доминантного очага отрицательных эмоций, уменьшают их вегетативное и эндокринное сопровождение, вызывают охранительное торможение коры больших полушарий.

Афобазол является агонистом σ ₁-рецепторов. При их активации переносятся фосфолипидные рафты (от англ. raft - «плот»; участок мембраны с особым липидным составом, служащий местом фиксации некоторых белков) из ЭПР на клеточную мембрану, благодаря чему восстанавливаются нарушенные в результате стресса липидное микроокружение и функции ГАМК_А-бензодиазепинового рецепторного комплекса. Афобазол^♠ нормализует функции σ ₁-рецепторов как шаперонов, а также является агонистом рецепторов мелатонина типов МТ₁ и МТ₃ и обратимо ингибирует МАО А, благодаря чему оказывает мягкое антидепрессивное действие.

Открытые в 1976 г. σ ₁-рецепторы первоначально были приняты за опиоидные, но после расшифровки их аминокислотной последовательности, окрытия лигандов и клонирования выделены в самостоятельный тип. σ ₁-Рецепторы обнаружены в головном и спинном мозге, легких, печени, поджелудочной железе, надпочечниках. В ЦНС наибольшее количество σ ₁-рецепторов находится в префронтальной коре, амигдале, гиппокампе, стриатуме, черной субстанции и голубом пятне среднего мозга. Лигандами σ ₁-рецепторов в ЦНС служат нейростероиды, нейропептиды, галоперидол, имипрамин. Селективный лиганд кутамезин оказывает тимоаналептическое, антиамнестическое и нейропротективное действие.

σ ₁-Рецепторы представляют собой высококонсервативный белковый комплекс с двумя трансмембранными доменами. Они локализованы на мембране ЭПР, окружены фосфолипидами и холестерином. Транспорт σ ₁-рецепторов в составе липидных микродоменов на клеточную мембрану восстанавливает ее липидный состав, нарушенный при стрессе в результате перекисного окисления. Замена поврежденных липидов на нативные нормализует функции ионных каналов и рецепторов, включая функции ГАМК_А-бензодиазепинового рецепторного комплекса. Таким образом, σ ₁-рецепторы служат «ремонтным комплектом» клеток.

σ ₁-Рецепторы способны к белок-белковым взаимодействиям и функционируют как шапероны (белки стресса, контролирующие образование трехмерной структуры белков и поддерживающие их стереоконформацию). σ ₁-Рецепторы связываются с белком анкирином, ассоциированным с рецептором ИФ₃, и регулируют выделение Ca²+ из ЭПР. Они также взаимодействуют в митохондриях с белком BiP и увеличивают переход Ca²+ из ЭПР в митохондрии (максимальная плотность σ ₁-рецепторов определяется в области контакта ЭПР и митохондрий).

Локализованные в других структурах клетки σ ₁-рецепторы регулируют проницаемость ионных каналов и транспорт Са²⁺ при участии NMDA-рецепторов, подавляют пресинаптическое выделение глутаминовой кислоты, активируют фосфолипазу С и продукцию вторичных мессенджеров - ИФ₃ и ДАГ. σ ₁-Рецепторы контролируют синаптогенез, миелинизацию, продукцию нейротрофических факторов, функции дофамин-, серотонин- и холинергических синапсов, экспрессию генов, участвующих в апоптозе.

Рецепторы мелатонина типа МТ₁ ассоциированы с G-белком и повышают активность фосфолипазы С. Функции этих рецепторов связаны с формированием циркадных ритмов и обусловленных ими поведенческих реакций. Лиганды МТ₁-рецепторов оказывают противотревожное и антидепрессивное действие.

МТ₃-рецепторы являются регуляторным доменом хинонредуктазы 2. Этот фермент катализирует нейтрализацию токсичных высокореактивных хинонов и предохраняет клетки от окислительного стресса, а также влияет на биоэнергетику. Эндогенными субстратами хинонредуктазы 2 служат компоненты дыхательной цепи митохондрий - убихинон Q₀ и, возможно, убихиноны с изопреноидными боковыми цепями Q₁-Q₁₀. Хинонредуктаза 2 выполняет функцию оксидазы токсичных катехоловых хинонов - продуктов окисления дофамина. Аллельные варианты хинонредуктазы 2 могут определять предрасположенность к болезни Паркинсона.

Гидроксизин в ЦНС блокирует Н₁-рецепторы и в меньшей степени - м-холинорецепторы. Этифоксин активирует ГАМК_А-рецепторы в результате взаимодействия с их β -субъединицей, увеличивает число мест связывания бензодиазепинов с рецепторами. Этифоксин увеличивает в нейроглии продукцию нейростероидов (в наибольшей степени - аллопрегнанолона), активирующих σ ₁-рецепторы и ГАМК_А-рецепторы.

Седативное действие

Седативные анксиолитики (транквилизаторы) могут снижать внимание, скорость и точность психических и двигательных реакций, потенцируют эффекты наркозных, снотворных, противосудорожных антипсихотических средств, этанола, анальгетиков. В реализации седативного эффекта участвуют ГАМК-ергические синапсы таламуса и ретикулярной формации.

Активирующее действие

Дневные анксиолитики улучшают внимание, критическую оценку ситуаций, усиливают побуждения, придают инициативность, возможность длительно сосредоточиваться на умственном труде, ликвидируют психастенические расстройства. Больные легче принимают решение, у них уменьшается тревожная мнительность.

Активирующий эффект анксиолитиков не имеет ничего общего с действием психостимуляторов. Анксиолитики улучшают психические функции, устраняя сковывающее влияние страха, тревоги, неуверенности в себе.

Нейровегетотропное действие

Влияние на нейрофизиологические процессы и вегетативную сферу в наибольшей степени выражено у седативных анксиолитиков. Средства этой группы:

• облегчают засыпание, уменьшают количество ночных пробуждений, удлиняют сон;

• снижают тонус и силу скелетных мышц, объем активных движений, так как потенцируют ГАМК-ергическое торможение в спинном мозге и устраняют активирующее действие ретикулярной формации на спинной мозг (центральный миорелаксирующий эффект);

• купируют судорожные припадки, усиливая процессы торможения в гиппокампе, мозжечке и спинном мозге.

⇐ Предыдущая35363738394041424344Следующая ⇒

Поделиться: