Действие на эндокринные железы

Антагонисты D₂-рецепторов увеличивают продукцию пролактина лактотропными клетками передней доли гипофиза. Этот эффект проявляется при приеме антипсихотических средств даже в малых дозах, так как в гипофизе отсутствует ГЭБ. При гиперпролактинемии у женщин нарушается менструальный цикл, снижается либидо, возникают галакторея, бесплодие, происходит вирилизация. У мужчин гиперпролактинемия проявляется импотенцией, гинекомастией, бесплодием. Длительное течение гиперпролактинемии вызывает психические нарушения (депрессию, тревогу, враждебность), остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, рак молочных желез. Гиперпролактинемия стабильно сохраняется в течение всего времени лечения антипсихотическими средствами, но быстро прекращается после их отмены.

М-холиноблокирующее действие

Антипсихотические средства могут вызывать эффекты блокады м-холинорецепторов. Антагонизм с центральными м-холинорецепторами нивелирует экстрапирамидные нарушения, но может сопровождаться ухудшением когнитивных функций. Блокада периферических м-холинорецепторов проявляется расширением зрачков, угнетением аккомодации, тахикардией, сухостью во рту, уменьшением секреции бронхиальной слизи и желудочного сока, расслаблением гладкой мускулатуры кишечника и мочевого пузыря. Хлорпромазин вызывает миоз вследствие выраженного антагонизма с α -адренорецепторами.

Действие на двигательую сферу

При однократном приеме антипсихотические средства уменьшают тонус скелетной мускулатуры и двигательную активность, ослабляя активирующее влияние ретикулярной формации на спинной мозг.

Влияние антипсихотических средств на судорожный процесс сложное и неоднозначное. Они могут как купировать судороги и потенцировать действие противосудорожных средств, так и увеличивать готовность к судорогам и облегчать их развязывание. Судорожный эффект постоянно проявляется у больных эпилепсией. Наибольшая опасность судорог возникает при назначении производных фенотиазина с амино-алкильным радикалом и средства бензодиазепинового ряда клозапина. Судорожное действие менее характерно для производных фенотиазина с пиперидиновым и пиперазиновым гетероциклами, рисперидона и кветиапина. Производные бутирофенона оказывают вариабельное и непредсказуемое действие на судорожный процесс. Антипсихотические средства не назначают при эпилепсии, если больные не получают противосудорожного лечения.

При систематическом применении антипсихотические средства вызывают серьезные расстройства в двигательной сфере. Наиболее тяжелые неврологические осложнения развиваются при длительном назначении сильных антипсихотических средств, блокирующих более 80% D₂-рецепторов. Менее опасны тиоридазин, перициазин, производные тиоксантена и атипичные антипсихотические средства. Влияние антипсихотических средств на моторику описано в табл. 25-2. Самое частое осложнение - паркинсонизм (у 30-50% больных), наиболее тяжелое - поздняя дискинезия (у 15-30%).

Экстрапирамидные побочные эффекты осложняют течение основного заболевания, увеличивая выраженность аффективных, негативных и когнитивных расстройств.

В спектре побочных эффектов антипсихотических средств - нейролептический синдром, депрессия, угнетение дыхательного центра, ортостатическая гипотензия, тахикардия, удлинение интервала Q-T на ЭКГ с опасностью возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэта» и фибрилляции желудочков, усугубление сердечной недостаточности, гиперпролактинемия, увеличение массы тела, дислипидемия, гипотиреоз, сахарный диабет 2-го типа, блокада м-холинорецепторов, лейкопения до агранулоцитоза, анемия, тромбоцитопения, фотодерматоз, аллергические реакции. Хлорпромазин может вызывать помутнение роговицы и хрусталика, холестатическую желтуху аллергической природы, оказывает сильное местное раздражающее действие.

Антипсихотические средства всасываются из кишечника (биодоступность - 60-80%), в значительной степени связываются с белками плазмы (85-99%), проникают через ГЭБ и плаценту. В печени большинство антипсихотических средств окисляются системой цитохрома Р-450 (изоферменты подсемейств 1A2, 2D6, 3A4) до неактивных метаболитов. Важное исключение составляют вещества с выраженной антипсихотической активностью - 7-гидроксихлорпромазин, мезоридазин (продукт тиоридазина), N-деметилированные производные фенотиазинов и 9-гидроксирисперидон.

Таблица 2S-2. Неврологические побочные эффекты антипсихотических средств

Реакция	Клинические проявления	Время появления после начала терапии	Патогенез	Коррекция
Острая дистония (ранняя дискинезия)	Судороги языка, жевательных (тризм) и мимических (гримасы) мышц, насильственное содружественное отведение глазных яблок (окулогирные кризы), кривошея, вращение, разгибание или сгибание туловища и конечностей с приданием вычурных поз, дисфагия, дизартрия, диспноэ. Двигательные нарушения сопровождаются страхом, тревогой, сужением сознания, профузным потоотделением, слезотечением, сосудистыми реакциями	1-7 сут	Антагонизм с дофамином или сенситизация D-рецепторов	Противопаркинсонические средства группы м-холиноблокаторов (бипериден, тригексифенидил), кофеин, бензодиазепиновые анксиолитики, пиридоксин
Акатизия	Двигательное беспокойство, потребность в постоянном нецеленаправленном движении, смене позы, суетливость, тревога, раздражительность	1-8 нед	Антагонизм с дофамином в мезокортикальной системе	Противопаркинсонические средства в сочетании с анксиолитиками и β -адреноблокаторами

Окончание табл. 25-2

Реакция	Клинические проявления	Время появления после начала терапии	Патогенез	Коррекция
Паркинсонизм	Олигокинезия, ригидность, тремор (характерен тремор орофациальных мышц - «синдром кролика»), маскообразное лицо, неуверенная походка, постуральная неустойчивость, гиперсаливация, потливость	5-30 сут	Антагонизм с дофамином в стриатуме, повышенное выделение глутаминовой кислоты и ацетилхолина	Противопаркинсонические средства группы м-холиноблокаторов (бипериден, тригексифенидил), амантадин, ноотропные средства, пиридоксин, плазмаферез, гемосорбция
Злокачественный нейролептический синдром	Кататония, грубый тремор, гипертермия, нестабильное АД, тахикардия, аритмия, рабдомиолиз, миоглобинемия, почечная недостаточность; летальность - 10-20%	2-3 нед; сохраняется несколько суток после отмены антипсихотических средств	Антагонизм с дофамином в гипоталамусе, стриатуме, спинном мозге	Немедленная отмена антипсихотических средств; глюкокортикоиды, агонисты D2-рецепторов (другие противопаркинсонические средства неэффективны)
Поздняя дискинезия	Стереотипные, безболезненные, непроизвольные, быстрые хореиформные движения, напоминающие тик: моргание, зажмуривание, гримасы, выпадение языка, непроизвольные облизывание, сосание, жевание; хореоатетоз или дистония конечностей, сопровождаемые застыванием в вычурной позе, пассивностью, истощаемостью, истерией	Месяцы и годы; сохраняется месяцы после отмены антипсихотических средств	Повышенное выделение дофамина в ответ на блокаду D2-рецепторов, активация дофамином D1-рецепторов и гиперчувствительных D2-рецепторов	Срочная отмена антипсихотического средства; тиаприд, баклофен, вальпроевая кислота, токоферол, ноотропные средства, нифедипин

Метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой, элиминируются с мочой и в меньшей степени - с желчью. Период полуэлиминации антипсихотических средств колеблется от 3 до 50 ч, но выделение метаболитов и конъюгатов может продолжаться несколько месяцев. Созданы лекарственные формы с пролонгированным эффектом - флуфеназин (модитен депо^♠ ) и галоперидол в форме деканоата.

Антипсихотические средства с седативным эффектом (нейролептики)

⇐ Предыдущая34353637383940414243Следующая ⇒

Поделиться: