Особенности действия и применение

Основные фармакологические характеристики анксиолитиков приведены в табл. 26-1.

Седативные анксиолитики (транквилизаторы)

К этой группе относятся такие средства, как хлордиазепоксид, диазепам, алпразолам, феназепам^♠ . Они вызывают быстрый и надежный эффект, создают наибольший душевный комфорт при тяжелых тревожных состояниях, но из-за седативного действия снижают скорость и точность психических реакций, ухудшают тонкую координацию движений. Благодаря амнестическому действию седативные анксиолитики ослабляют негативные воспоминания, вызывающие тревогу и депрессию. При длительном применении седативных анксиолитиков развивается привыкание: сначала к седативному и атаксическому (нарушение скорости двигательных реакций) эффектам, затем - к противосудорожному, в последнюю очередь - к противотревожному действию.

Дневные анксиолитики

Дневные анксиолитики называют также анксиоселективными и стрессопротекторами. К ним относятся медазепам, тофизопам, афобазол, гидроксизин, этифоксин. Анксиолитики этой группы оказывают активирующее действие, не нарушают умственную и психическую работоспособность, внимание, память, психомоторные реакции. Термин «анксиоселективные» подчеркивает селективное действие на синдромы страха и тревоги.

Таблица 26-1. Анксиолитики

Лекарственное средство	Химическое строение	Пути введения	Период полуэлиминации, ч	Особенности действия
Седативные анксиолитики (транквилизаторы)
Хлордиазепоксид	Бензодиазепин	Внутрь	7-28	Оказывает анальгетическое, антиаритмическое и противогипоксическое действие, повышает аппетит, снижает тонус матки. Фармакологическое действие длительное, так как образуется активный метаболит
Диазепам	Бензодиазепин	Внутрь, внутримышечно, внутривенно		Повышает порог болевой чувствительности, снижает АД, расширяет коронарные сосуды, оказывает противогипоксическое и выраженное противосудорожное действие. Длительное действие обусловлено образованием активного метаболита
Алпразолам	Бензодиазепин с триазоловым кольцом	Внутрь	12-15	Противотревожная активность в 10 раз сильнее, чем у диазепама; антидепрессант (ингибирует МАО), при прекращении приема возникает тяжелый абстинентный синдром
Лоразепам	Бензодиазепин	Внутрь	12-18	Единственный путь биотрансформации - глюкуронирование
Феназепам	Бензодиазепин	Внутрь, внутримышечно, внутривенно	10-18	Наиболее выраженное седативное действие
Дневные (анксиоселективные) анксиолитики (стрессопротекторы)
Гидазепам	Бензодиазепин с гидразиновой группой	Внутрь		Оказывает благоприятное влияние на сердечнососудистую систему
Медазепам	Бензодиазепин	Внутрь	20-176	При бронхолегочных заболеваниях усиливает альвеолярную гиповентиляцию

Окончание табл. 26-1

Лекарственное средство	Химическое строение	Пути введения	Период полуэлиминации, ч	Особенности действия
Тофизопам	Модифицированный бензодиазепин	Внутрь	6-8	Оказывает наиболее выраженное активирующее действие, расширяет коронарные сосуды
Афобазол	Производное меркаптобензими- дазола	Внутрь	0, 82	Оказывает нейропротективное, умеренное антидепрессивное и активирующее действие, не ухудшает память
Гидроксизин	Производное дифенилметана	Внутрь, внутримышечно	7-29	Оказывает седативное действие в первые 5-8 сут применения, с 6-9-х суток проявляет выраженные противотревожные и вегетостабилизирующие свойства, улучшает память и внимание, обладает противорвотным и противозудным эффектами
Этифоксин	Производное бензоксазина	Внутрь		Оказывает антидепрессивное действие, ослабляет тревожность, тремор и потливость при алкогольном абстинентном синдроме, снижает влечение к алкоголю, ускоряет регенерацию нервов (стимулирует рост аксонов и уменьшает число макрофагов в поврежденных нервных окончаниях), уменьшает нейропатическую боль и симпатический тонус, тормозит усиленную моторику желудочно-кишечного тракта
Буспирон	Производное азопирона	Внутрь	2, 4-2, 7	Уменьшает тревогу пограничного и психотического уровня, оказывает антидепрессивное действие, не вызывает лекарственной зависимости

Производное азопирона буспирон - агонист 5-НТ_1А-ауторецепторов серотонина, не взаимодействует с ГАМК_А-бензодиазепиновым рецепторным комплексом. При активации буспироном серотониновых ауторецепторов снижается функциональная активность серотонинергических нейронов ядер шва и гиппокампа, что вызывает противотревожный эффект. Кроме того, буспирон проявляет свойства агониста-антагониста D₂-рецепторов, как постсинаптических, так и ауторецепторов дофаминергических нейронов. Активация D₂-рецепторов ускоряет синтез, выделение и метаболический оборот дофамина в стриатуме. Буспирон через 2 нед регулярного приема ослабляет тревогу как психотического, так и пограничного уровня, не оказывает седативного действия и не вызывает лекарственной зависимости.

Анксиолитики хорошо всасываются при приеме внутрь, хотя липофильность отдельных средств может отличаться в 50 раз. Анксиолитики участвуют в энтерогепатической циркуляции. Связь с белками плазмы составляет 70-99%. В спинномозговой жидкости они находятся в такой же концентрации, как и в крови, хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко. Биотрансформация бензодиазепиновых анксиолитиков сопровождается образованием активных метаболитов с длительным периодом полуэлиминации. Хлордиазепоксид и диазепам подвергаются N-деметилированию. Их общий метаболит - нордазепам. Нордазепам медленно, в течение 40-50 ч, окисляется с образованием активного вещества - оксазепама (используется как снотворное средство). Алпразолам присоединяет гидроксил к метильной группе в кольце триазола. На последнем этапе оксазепам, α -гидроксипроизводные и лоразепам инактивируются в реакции глюкуронирования (рис. 26-1).

Этифоксин метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов, один из которых, диэтилэтифоксин, оказывает выраженное противотревожное действие.

Буспирон окисляется в печени при участии изоферментов 3A4, 3A5 и 3A7 с образованием 1-пиримидинилпиперазина, который затем подвергается глюкуронированию.

Терапевтический эффект большинства анксиолитиков наступает через 2-4 ч после приема внутрь или внутримышечного введения и продолжается различное время в зависимости от периода полуэлиминации.

Рис. 26-1. Метаболизм анксиолитиков. К - короткий период полуэлиминации, Т_1/2< 6 ч; С - средний период полуэлиминации, Т_1/2=6-24 ч; Д - длительный период полуэлиминации, Т_1/2> 24 ч. Жирным шрифтом выделены вещества, применяемые в качестве анксиолитиков и снотворных средств

Анксиолитики применяют по следующим показаниям:

• острая реакция на стресс (пугающая медицинская процедура, трагическое событие в жизни);

• тревожные расстройства (генерализованное, смешанное тревожно-депрессивное, паническое, простое реактивное, посттравматическое стрессовое, ипохондрия);

• фобические тревожные (простые, социальные фобии, агорафобия) и обсессивно-компульсивные расстройства;

• приступы сильной тревоги и агрессии при шизофрении, деперсонализации, тревожно-депрессивном синдроме, назначении антидепрессантов с психостимулирующим эффектом в высоких дозах;

• соматоформные расстройства (соматические заболевания, вызванные взаимодействием соматических и психических факторов: кардионевроз, ИБС, аритмия, артериальная гипертензия, головная боль, кожный зуд, язвенная болезнь, бронхиальная астма и др.);

• нейропатическая боль.

Ипохондрия (hypochondria, от греч. hypochondrion - «подреберье»; в древности это расстройство связывали с болезнями органов, расположенных в подреберье) проявляется болезненной мнительностью с навязчивыми идеями болезни и неприятными ощущениями в различных областях тела, тревожными опасениями по поводу состояния своего здоровья с обостренным самонаблюдением. При фобии (от греч. phobos - «страх, боязнь») появляется навязчивый, непреодолимый страх определенных предметов, движений, действий, поступков, ситуаций (например, агорафобия - боязнь открытых пространств).

Обсессия (от лат. obsessio - «блокада, осада») характеризуется непроизвольным, непреодолимым возникновением чуждых личности больного, обычно неприятных мыслей, представлений, воспоминаний, сомнений, страхов, влечений. Компульсиями (от лат. compello, compulsum - «принуждать») называют повторяющееся поведение, действия и поступки, возникающие в связи с непреодолимым влечением и совершаемые насильственно. Ко всем этим нарушениям больные относятся критически, осознают их как неприемлемые.

Седативные анксиолитики нашли применение в лечении инсомнии, спастичности скелетных мышц, острых психозов (в комбинации с антипсихотическими средствами), эпилептического статуса и судорог другого происхождения, абстинентного синдрома, как корректоры акатизии и поздней дискинезии, возникающих при применении антипсихотических средств, а также для атаралгезии, премедикации и потенцированного наркоза. Дневные анксиолитики используют при тревоге с явлениями апатии и пониженной активности, а также при стрессе у здоровых людей. Гидроксизин считают средством выбора для премедикации перед электросудорожной терапией.

Употребление анксиолитиков вышло из-под контроля врачей и приняло угрожающие масштабы, при этом их применение зачастую мотивировано не столько медицинскими, сколько социальными причинами. Депрессия, утрата способности к физиологической адаптации, психологическая зависимость, инсомния, пристрастие - цена, которую платит человек за увлечение анксиолитиками. Они не относятся к средствам домашней аптечки и должны назначаться врачом по строгим показаниям с учетом анализа индивидуального психического статуса.

Длительный прием анксиолитиков, особенно седативной группы, сопровождается появлением побочных эффектов. Возникают утомляемость, сонливость, головокружение, головная боль, мышечная слабость, антероградная амнезия, обструктивное ночное апноэ-гипопноэ, расстройство аккомодации, повышается внутриглазное давление, нарушаются концентрация внимания и координация движений. Нередко люди, принимающие анксиолитики, жалуются на снижение аппетита, тошноту, диарею, желтуху, половые дисфункции. Описана парадоксальная реакция на анксиолитики: повышенная возбудимость, агрессия, инсомния, галлюцинации, амнезия, тремор, падения. Парадоксальная реакция чаще возникает у лиц пожилого возраста и страдающих алкоголизмом.

Многие анксиолитики обладают тератогенными свойствами - вызывают расщелины губы, нёба, угнетение дыхания и артериальную гипотензию у плода.

Анксиолитики отличаются большой широтой терапевтического действия и подобно снотворным средствам группы бензодиазепина редко вызывают острое отравление с летальным исходом. Клиническая картина и терапия острого отравления производными бензодиазепина описаны в лекции 20.

При регулярном приеме в течение 6 мес анксиолитиков группы бензодиазепина появляется серьезная опасность психической и физической зависимости. Наркомания характеризуется стремлением к приему не определенного средства, а любого вещества бензодиазепиновой структуры.

Зависимость от бензодиазепинов чаще возникает у людей, у которых предстоящая отмена анксиолитика вызывает опасения ухудшения состояния. Страх приводит к появлению соматических симптомов тревоги. Анксиолитики представляются как единственный путь контроля вегетативного возбуждения, другие же стратегии преодоления стресса не рассматриваются, внимание сфокусировано на телесных симптомах. В этой группе лиц через 3-4 дня после прекращения приема анксиолитика бензодиазепиновой группы развивается абстинентный синдром вследствие гипофункции ГАМК-ергической системы. Его симптомы - раздражительность, тревога, психомоторное возбуждение, подавленное настроение, инсомния, кошмарные сновидения, головокружение, анорексия, тошнота, тахикардия, снижение АД. В тяжелых случаях, как правило, связанных с отменой средств короткого действия, возникают повышенная чувствительность к звукам и свету, бред, галлюцинации, паника, деперсонализация, мышечное напряжение, тремор, судороги. Анксиолитики группы бензодиазепина назначают короткими курсами по 2-4 нед, хотя этот срок может быть недостаточен для эффективной терапии тревоги. Афобазол^♠ , гидроксизин и буспирон не вызывают зависимости и менее опасны при длительном применении.

При прекращении приема бензодиазепиновых анксиолитиков развивается синдром отдачи (рикошета) с тревогой, инсомнией, тремором и вегетативными нарушениями (тахикардией, потливостью, расстройствами пищеварения), возможен рецидив заболевания.

Анксиолитики противопоказаны при наркомании, дыхательной недостаточности, нарушениях дыхания во сне, миастении, глаукоме, беременности, грудном вскармливании, в детском возрасте. Их назначают с осторожностью при холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости. Тофизопам, кроме того, не применяют при психомоторном возбуждении, повышенной раздражительности и агрессивности.

 

 

⇐ Предыдущая36373839404142434445Следующая ⇒

Поделиться: