Механозависимый фактор роста, миосателлитоциты и повреждения мышечной ткани

Миосателлитоциты или клетки-спутники скелетной мышцы были впервые описаны в 1961 г. (Маиго, 1961). Сейчас уже установлено, что эти клетки обеспечивают постнатальный рост мышечной ткани (Moss, Leblond, 1970; Schultz, 1996), а также принимают участие в регенерации мышечных волокон после локальных травм (Grounds, 1998). В норме в зрелом возрасте при отсутствии травм миосателлитоциты находятся в спокойном состоянии и обычно располагаются сразу под базальной пластинкой. При активации в этих клетках происходит образование М-кадхерина (M-cad) (Borncmann, Schmalbruch, 1994; Irintchcv et al., 1994), а также начинается образование миогенных факторов, в частности c-met, MyoD и myf5, а позднее и миогенина (Cornelison, Wold, 1997; Beauchamp et аЦ 2000; Qu-Petersen et al., 2002). Происхождение миосателлитоцитов пока остается неясным, поскольку считается, что они представляют собой остаточные миобласты (см. обзор Seale, Rudnicki, 2000). Вместе с тем накапливаются данные, что они могут брать свое начало также от плюринотентниых стволовых клеток, происходящих от клеток-предшественников сосудистой сети (Qu-Petersen ct al., 2002). Показано, что плюрипотентные стволовые клетки из костного мозга (Ferrari et al., 1998), а также эпидермальные клетки (Руе, Watt, 2001) при помещении в дистрофическую мышцу способны приобретать фенотип мышечного волокна.

Установлено, что даже в нормальной мышце время от времени происходят местные повреждения (Wernig et al., 1990), однако при определенных заболеваниях, например мышечных дистрофиях, мышечные волокна подвержены повреждениям гораздо сильнее, особенно в области мембраны (Cohn, Campbell, 2000). Сократительный аппарат мышечных волокон также может получать повреждения при эксцентрических сокращениях, т. с. при активации мышцы в растянутом состоянии. Следует отметить, что усилие, генерируемое при активации мышцы в сочетании с растягиванием, превосходит по величине даже усилие максимального изометрического сокращения. В активированном мышечном волокне саркомеры могут растягиваться в стороны с таким усилием, что зона перекрывания актиновых и миозиновых филаментон просто исчезает; это и приводит к повреждению (Lieber, Friden, 1999).

Во время регенерации скелетной мышцы у молодых крыс после травмы, индуцированной ишемией или миотоксином, наблюдается повышение образования ИФР-1 (Jennische, Hansson, 1987; Jennische et al., 1987; Edwall et al., 1989), которое постепенно сходит на нет на 15-й день восстановления (Marsh et al., 1997). Впервые было проведено исследование изменений ИФР-1, IGF-IEa и МФР под влиянием подобных стимулов, а также установлена их взаимосвязь с активацией клеток-спутников (стволовых) in vivo (Hill, Goldspink, 2003). Результаты этих экспериментов, в которых повреждение мышечных волокон индуцировали с использованием бупивакаина, демонстрируют всплеск образования мРНК IGF-IEa, который достигал максимума на 11-й день и затем снижался практически до того же уровня, который наблюдался у контрольных животных. Однако усиление экспрессии мРНК МФР происходило намного раньше, она достигала пика па 4-й день после инъекции бупивакаипа и затем постепенно снижалась. После механической травмы максимальный уровень образования мРНК МФР наблюдался даже еще раньше. Похоже, что в обоих случаях — при индуцированной миотоксином и при вызванной механической активностью травмах — наблюдается однотипный временной характер экспрессии различных вариантов ИФР-1, а именно образования МФР достигает максимума раньше, чем IGF-IEa. Эти временные различия в образовании двух мышечных мРНК ИФР-1 были описаны и у крыс после начала выполнения двигательной активности силовой направленности (Haddad, Adams, 2002). Экспрессия M-cad при оценке как по уровню мРНК, так и по белку достигала своего пика раньше IGF-IEa, поэтому маловероятно, что системный IGF-IEa принимает участие в первоначальной активации клеток-спутников. Однако на основании этих данных невозможно сказать, не являются ли они следствием увеличения количества миосателлитоцитов, поскольку показано, что в этих клетках в состоянии покоя обнаруживается некоторое количество M-cad (Rosenblatt et al., 1994). Тем не менее они свидетельствуют о существенном увеличении M-cad, независимо от того, связано ли это с повышением образования в существующих клетках-спутниках или обусловлено увеличением их количества, либо одновременно обоими факторами.

Из МФР и IGF-IEa в результате образуется один и тот же зрелый белок, последовательность которого кодируется высококонсервативными 3 и 4 эк-зонами гена ИФР-1. Последовательности, кодируемые этими экзонами, присутствуют во всех известных вариантах альтернативного синтеза ИФР и кодируют компонент, отвечающий за связывание с рецептором ИФР-1. Механизм внеклеточного эндопротеолиза прогормона ИФР-1 приводит к образованию одного и того же зрелого белка (Gilmour, 1994), даже несмотря на то, что различные варианты ИФР-1 имеют разные З'-структуры, в том числе и Е-компонент. Было высказано предположение, что предшественники ИФР-1 могут быть плюрипотентными, как и в случае прогормона проопиомеланокортина и проглюкагона (Siegfried et al., 1992). Следует отметить, что синтетический пептид, полученный из Е-компонента IGF-IEb крысы, способен индуцировать пролиферацию эпителиальных клеток (Siegfried et al., 1992). Стимуляция ростовых процессов изолированным Е-компонентов МФР и его роль в качестве самостоятельного ростового фактора подтверждается проведенными недавно экспериментами на клеточных культурах, в которых было показано, что стабильная трансфекция клеток МФР стимулирует пролиферацию миобластов и подавляет их дифференцировку. Добавление синтетического белка МФР либо среды, на которой выращивались трансфецированные МФР клетки, к нормальным С2С12 клеткам также приводило к ингибированию их дифференцировки. Тем не менее эффект ингибирования имел обратимый характер и пропадал после замены среды на свежую. В то же время в позитивных клопах клеток печени, трансфецированных системным ИФР-1 (IGF-IEa), происходило формирование мышечных волокон. Такая же картина под влиянием этой изоформы ИФР-I наблюдалась и в нормальных клетках: у них отмечалось замедление роста и формирование мышечных волокон. Особый интерес вызывают результаты экспериментов, в которых к культуре мышечных клеток добавляли антитела к рецептору ИФР-I. При этом не происходило угнетения пролиферации клеток индуцированного МФР, в то время как стимулирующий эффект ИФР-I на увеличение клеточной массы и формирование мышечных волокон был заметно ослаблен. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что МФР помимо сигнальной системы рецептора ИФР-I активирует также и другие сигнальные пути (Yang, Goldspink, 2002).

Результаты этих исследований позволяют еще раз убедиться в комплексном участии системы ИФР-I в процессах восстановления мышечной ткани после повреждений. Как показано, IGF-IEa и МФР вырабатываются функционально активной мышечной тканью у грызунов и человека и являются позитивными регуляторами гипертрофии мышц (МсКоу et al., 1999; Goldspink, 2001; Owino et al., 2001; Hameed et al., 2003). Однако, как отмечалось выше, изменения уровня МФР представляют собой срочный ответ, в то время как IGF-IEa обладает замедленным действием и оказывает свои эффекты на поздних стадиях регенерации. При сравнении механического повреждения и повреждения, индуцированного миотоксином, становится очевидным, что в обоих случаях происходит относительно быстрая экспрессия МФР, хотя теперь уже может показаться, что этот ростовой/регенеративный фактор получил свое название “механозависимый” по ошибке. Однако даже в случае повреждения мышц миотоксином остается вероятность того, что поврежденная ткань подвергается повышенной механической нагрузке. Известно также, что ткани после повреждения отекают, что приводит к одному и тому же клеточному ответу. Поскольку образование аутокринного варианта альтернативного синтеза ИФР-I МФР предшествует активации миосателлитоцитов, вполне вероятно, что именно эта форма ростового фактора, а не системный IGF-IEa, имеет отношение к активации клеток-спутников. Это предположение согласуется с результатами, показывающими, что в дистрофических мышцах нормальная экспрессия МФР нарушена (Goldspink, 1996), а у пожилых людей ответные изменения уровня мРНК МФР после механической нагрузки заметно ослаблены (Owino et al., 2001). В обоих этих ситуациях, которые характеризуются нарушением восстановительных процессов в мышечной ткани, наблюдается недостаток активных миосател- литоцитов. В настоящее время проводятся дальнейшие эксперименты, направленные на изучение экспрессии этих двух изоформ ИФР-I, а также активации миосателлитоцитов в молодых и старых мышцах после терапевтического применения МФР и IGF-IEa с целью предотвращения утраты мышечной массы.

Заключение

Становится все более очевидным, что адаптация мышечной ткани к значительным физическим нагрузкам, как и ее реакция на повреждения, вызванные сократительными процессами, происходит на локальном уровне с участием факторов роста и репарации, которые образуется здесь же, в периферических тканях. Семейство ИФР-I включает представителей, которые выполняют в процессах роста и восстановления различные функции. Образование различных изоформ ИФР-I, обладающих разными биологическими функциями, из одного и того же гена происходит с помощью сложного механизма — альтернативного синтеза. Изучение функций этих изоформ ИФР-I, а также их возможного взаимодействия с другими регуляторными процессами, протекающими в мышечной ткани (например, с участием тестостерона, миостатина, убиквитина и др.) поможет оптимизировать тренировочный режим спортсменов. Более того, понимание сигнальных процессов, которые запускаются под воздействием физической тренировки, также предоставит нам средства для разработки более эффективных методов тестирования экзогенных стимуляторов, применяемых в качестве допинга.

Благодарности

Работа была выполнена при поддержке фантов Фонда “Wellcome Trust”, Всемирного антидопингового агентства (WADA) и гранта ЕС (PENAM) для изучения влияния физических упражнений, включая травмы мышечной ткани.

Литература

· Adams, G.R. (2002) Invited review: autocrine/paracrine IGF-1 and skeletal muscle adaptation. Journal of Applied Physiology 93, 1159-1167.

· Adams, G.R. & Haddad, F. (1996) The relationships among IGF-1, DNA content, and protein accumulation during skeletal muscle hypertrophy. Journal of Applied Physiology 81, 2509—2516. Adams, G.R. & McCue, S.A. (1998) Localized infusion of IGF-I results in skeletal muscle hypertrophy in rats. Journal of Applied Physiology 84, 1716-1722.

· Awede, B., ThissenJ., Gailly, P. & Lebacq, J. (1999) Regulation of IGF-I, IGFBP-4 and IGFBP-5 gene expression by loading in mouse skeletal muscle. FEBS Letters 461, 263—267.

· Baker, J., Liu, J.P., Robertson, E.J. & Efstratiadis, A. (1993) Role of insulin-like growth factors in embryonic and postnatal growth. Cell 75, 73—82.

· Bamman, M.M., Shipp, J.R., Jiang, J. et al. (2001) Mechanical load increases muscle IGF-I and androgen receptor mRNA concentrations in humans. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 280, E383-E390.

· Barton-Davis, E.R., Shoturma, D.I., Musaro, A., Rosenthal, N. & Sweeney, H.L. (1998) Viral mediated expression of insulin-like growth factor I blocks the aging-related loss of skeletal muscle function. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95, 15 603 — 15 607.

· Baumann, G. (1991) Growth hormone heterogeneity: genes, isohormones, variants, and binding proteins. Endocrine Itariews 12(4), 424-449.

· Beauchamp, J.R., Heslop, L., Yu, D.S. et al (2000) Expression of CD34 and Myf5 defines the majority of quiescent adult skeletal muscle satellite cells. Journal of Cell Biology 151, 1221 — 1234.

· Beshyah, S.A., Freemantle, C, Thomas, E. & Johnston, D.G. (1995) Comparison of measurements of body composition by total body potassium, bioimpedance analysis, and dual-energy X-ray absorptiometry in hypopituitary adults before and during growth hormone treatment. American Journal of Clinical Nutrition 61, 1186— 1194.

· Blundell, T.L., Bedarkar, S. & Humbel, R.E. (1983) Tertiary structures, receptor binding and antigenicity of insulin like growth factors. Federation Proceedings 42, 2592 — 2597.

· Bodine, S.C., Stitt, T.N., Gonzalez, M. et al. (2001) Akt/mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo. Nature Cell Biology 3, 1014— 1019.

· Boes, М., Booth, B.A., Sandra, A. et al. (1992) Insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)4 accounts for the connective tissue distribution of endothelial cell IGFBPs perfused through the isolated heart. Endocrinology 131, 327 — 330.

· Bomemann, A. & Schmalbruch, H. (1994) Immunocytochemistry of M-cadherin in mature and regenerating rat muscle. Anatomical Records 239, 119—125.

· Chew, S.L., Lavender, P., Clark, A.J. & Ross, R.J. (1995) An alternatively spliced human insulin-like growth factor-I transcript with hepatic tissue expression that diverts away from the mitogenic IBE1 peptide. Endocrinology 136, 1939—1944.

· Clemmons, D.R., Busby, W., Clarke, J.B. et al. (1998) Modifications of insulin-like growth factor binding proteins and their role in controlling IGF actions. Endocrine Journal 45 (suppl.), S1-S8.

· Cohn, R.D. & Campbell, K.P. (2000) Molecular basis of muscular dystrophies. Muscle and Nerve 23, 1456—1471.

· Coleman, M.E., DeMayo, F., Yin, K.C. et al. (1995) Myogenic vector expression of insulin-like growth factor I stimulates muscle cell differentiation and myofiber hypertrophy in transgenic mice. Journal of Biological Chemistry 270, 12 109—12116.

· Cornelison, D.D. & Wold, B.J. (1997) Single-cell analysis of regulatory gene expression in quiescent and activated mouse skeletal muscle satellite cells. Developmental Biology 191, 270—283.

· Criswell, D.S., Booth, F.W., DeMayo, F. et al. (1998) Overexpression of IGF-I in skeletal muscle of transgenic mice does not prevent unloading-induced atrophy. American Journal of Physiology 275, E373-E379.

· Cuneo, R.C., Salomon, F., Wiles, CM., Hesp, R. & Sonksen, P.H. (1991) Growth hormone treatment in growth hormone-deficient adults. I. Effects on muscle mass and strength. Journal of Applied Physiology 70, 688 — 694.

· Czerwinski, S.М., Martin, J.M. & Bechtel, PJ. (1994) Modulation of IGF mRNA abundance during stretch-induced skeletal muscle hypertrophy and regression. Journal of Applied Physiology 76, 2026-2030.

· Damon, S.E., Haugk, K.L., Swisshelm, K. & Quinn, L.S. (1997) Developmental regulation of Mac25/insulin-like growth factor-binding protein-7 expression in skeletal myogenesis. Experimental Cell Research 237, 192-195.

· Daughaday, W.H. & Reeder, C. (1966) Synchronous activation of DNA synthesis in hypophysectomized rat cartilage by growth hormone. Journal of Laboratory and Clinical Medicine 68, 357 — 368.

· Daughaday, W.H., Hall, K., Raben, M.S. et al. (1972) Somatomedin: proposed designation for sulphation factor. Nature 235, 107.

· DeVol, D.L., Rotwein, P., Sadow, J.L., Novakofski, J. & Bechtel, P.J. (1990) Activation of insulin-like growth factor gene expression during work-induced skeletal muscle growth. American Journal of Physiology 259, E89-E95.

· De Vroede, M.A., Romanus, J.A., Standaert, M.L. etal. (1984) Interaction of insulin-like growth factors with a nonfusing mouse muscle cell line: binding, action, and receptor down-regulation. Endocrinology 114, 1917—1929.

· Duclos, M.J., Wilkie, R.S. & Goddard, C. (1991) Stimulation of DNA synthesis in chicken muscle satellite cells by insulin and insulin-like growth factors: evidence for exclusive mediation by a type-I insulinlike growth factor receptor. Journal of Endocrinology 128, 35—42.

· Edwall, D., Schalling, М., Jennische, E. & Norstedt, G. (1989) Induction of insulin-like growth factor I messenger ribonucleic acid during regeneration of rat skeletal muscle. Endocrinology 124, 820-825.

· Ewton, D.Z., Falen, S.L. & Florini, J.R. (1987) The type II insulin-like growth factor (IGF) receptor has low affinity for IGF-I analogs: pleiotypic actions of IGFs on myoblasts are apparently mediated by the type I receptor. Endocrinology 120, 115 — 123.

· Ferrari, G., Cusella-De Angelis, G., Coletta, M. et al. (1998) Muscle regeneration by bone marrow7derived myogenic progenitors. Science 279, 1528-1530.

· Florini, J.R., Ewton, D.Z. & Coolican, S.A. (1996) Growth hormone and the insulin-like growth factor system in myogenesis. Endocrine Reviews 17, 481—517.

· Gilmour, R.S. (1994) The implications of insulin-like growth factor mRNA heterogeneity. Journal of Endocrinology 140, 1 —3.

· Goldspink, G. (1996) Muscle growth and muscle function: a molecular biological perspective. Research in Veterinary Science 60, 193 — 204.

· Goldspink, G. (2001) Method of treating muscular disorders. United States Patent No: US 6 221 842 Bl.

· Goldspink, G. & Yang, S.Y. (2001) Method of treating muscular disorders. United States Patent No: 6 221 842 Bl.

· Goldspink, G., Scutt, A., Loughna, P.T. et al. (1992) Gene expression in skeletal muscle in response to stretch and force generation. American Journal of Physiology 262, R356-R363.

· Green, H., Morikawa, M. & Nixon, T. (1985) A dual effector theory of growth-hormone action. Differentiation 29, 195—198.

· Grounds, M.D. (1998) Age-associated changes in the response of skeletal muscle cells to exercise and regeneration. Annals of the New York Academy of Sciences 20(854), 78—91.

· Haddad, F. & Adams, G.R. (2002) Selected contribution: acute cellular and molecular responses to resistance exercise. Journal of Applied Physiology 93, 394—403.

· Hameed, M, Orrell, R.W., Cobbold, М., Goldspink, G. & Harridge, S.D. (2003a) Expression of IGF-I splice variants in young and old human skeletal muscle after high resistance exercise. Journal of Physiology 547, 247—254.

· Hameed, М., Toft, A.D., Pedersen, B.K., Harridge, S.D. & Goldspink, G. (2003b) The effects of eccentric exercise on IGF-I isoform expression in the muscle of young and elderly people. Journal of Muscle Research and Cell Motility 24, 323—386.

· Hameed, М., Lange, K.H., Andersen, H., Schjerling, P., Kjaer, M, Harridge, S.D.R. & Goldspink, G. et al. (2004) The effect of recombinant human growth hormone and resistance training on IGF-I mRNA expression in the muscles of elderly men. Journal of Physiology 15(1), 231 —240.

· Hellsten, Y., Hansson, H.A., Johnson, L., Frandsen, U. & Sjodin, B. (1996) Increased expression of xanthine oxidase and insulin-like growth factor I (IGF-I) immunoreactivity in skeletal muscle after strenuous exercise in humans. Acta Physiologica Scandinavica 157, 191-197.

 

Адреналин

Содержание

[убрать]

· 1 Введение

o 1.1 Адреналин

· 2 Влияние адреналина на углеводный обмен в мышцах

· 3 Симпатоадренергическая активность и метаболизм жиров

Введение

Адреналин – один из катехоламинов, он является гормоном мозгового слоя надпочечников и вненадпочечников хромаффинной ткани. Под влиянием адреналина происходит повышение содержания глюкозы в крови и усиление тканевого обмена. Адреналин усиливает глюконеогенез (синтез глюкозы), тормозит синтез гликогена в печени и скелетных мышцах, усиливает захват и утилизацию глюкозы тканями, повышая активность гликолетических ферментов. Также адреналин усиливает липолиз (распад жиров) и тормозит синтез жиров. В высоких концентрациях адреналин усиливает катаболизм белков.

Адреналин обладает способностью повышать артериальное давление за счет сужения сосудов кожи и других мелких периферических сосудов, ускорять ритм дыхания. Содержание адреналина в крови повышается, в том числе, и при усиленной мышечной работе либо понижении уровня сахара. Количество выделяемого в первом случае адреналина прямо пропорционально интенсивность тренировочной сессии. Адреналин вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, расширение зрачков (вследствие сокращения радиальных мышц радужной оболочки, имеющих адренергическую иннервацию). Именно свойство резко повышать уровень сахара в крови сделало адреналин незаменимым средством при выведении пациентов из состояния глубокой гипогликемии, вызванной передозировкой инсулина.

Адреналин

Адреналин — это мощный стимулятор и α, и β -адренорецепторов, и поэтому его эффекты многообразны и cложны. Большая часть тех эффектов, которые приведены в табл. 6.1, возникают в ответ на введение экзогенного адреналина. В то же время многие реакции (например, потоотделение, пилоэрекция, расширение зрачков) зависят от физиологического состояния организма в целом. Особенно сильное действие адреналин оказывает на сердце, а также на сосуды и другие гладкомышечные органы.

Артериальное давление. Адреналин — это одно из самых мощных прессорных веществ. При в/в введении в фармакологических дозах он вызывает быстрое повышение АД, степень которого прямо зависит от дозы. Систолическое АД при этом растет больше, чем диастолическое, то есть пульсовое АД увеличивается. По мере того как реакция на адреналин спадает, среднее АД может на какое-то время стать ниже исходного и только потом возвратиться к прежнему значению.

Прессорное действие адреналина обусловлено тремя механизмами: 1) прямым стимулирующим действием на рабочий миокард (положительным инотропным эффектом), 2) повышением ЧСС (положительным хронотропным эффектом), 3) сужением резистивных прекапиллярных сосудов многих бассейнов (особенно кожи, слизистых и почек) и выраженным сужением вен. На высоте подъема АД ЧСС может снизиться из-за рефлекторного повышения парасимпатического тонуса. В малых дозах (0, 1 мкг/кг) адреналин может вызвать снижение АД. Этот эффект, так же как и двухфазное действие больших доз адреналина, объясняется более высокой чувствительностью к этому веществу β 2-адренорецепторов (вызывающих расширение сосудов) по сравнению с α -адренорецепторами.

При п/к или медленном в/в введении адреналина картина несколько иная. При п/к введении адреналин из-за местного сужения сосудов всасывается медленно: эффект такого введения 0, 5—1, 5 мг адреналина такой же, как при в/в инфузии со скоростью 10—30 мкг/мин. Наблюдается умеренный рост систолического АД и сердечного выброса вследствие положительного инотропного эффекта. ОПСС снижается из-за того, что преобладает активация β 2-адренорецепторов сосудов скелетных мышц (мышечный кровоток при этом растет); в результате диастолическое АД уменьшается. Поскольку среднее АД, как правило, увеличивается незначительно, компенсаторные барорефлекторные влияния на сердце выражены слабо. ЧСС, сердечный выброс, ударный объем и ударная работа левого желудочка повышаются — в результате как прямого стимулирующего влияния на сердце, таки возросшего венозного возврата (показателем последнего служит повышение давления в правом предсердии). При несколько более высокой скорости инфузии ОПСС и диастолическое АД могут не изменяться или слегка увеличиваться — в зависимости от дозы, а следовательно, и соотношения между активацией а- и β -адренорецепторов в разных сосудистых бассейнах. Кроме того, могут развиваться компенсаторные рефлекторные реакции. Сравнение эффектов в/в инфузии адреналина, норадреналина и изопреналина у человека приведено на рис. 10.2 и в табл. 10.2.

Кровеносные сосуды. Адреналин действует главным образом на артериолы и прекапиллярные сфинктеры, хотя на него реагируют также вены и крупные артерии. Сосуды разных органов отвечают на адреналин по-разному, что приводит к существенному перераспределению кровотока.

Экзогенный адреналин вызывает резкое снижение кожного кровотока за счет сужения прекапиллярных сосудов и венул. Именно поэтому падает кровоток в кистях и ступнях. В слизистых при местном нанесении адреналина после первоначальной вазоконстрикции развивается гиперемия. Она обусловлена, видимо, не активацией β -адренорецепторов, а реакцией сосудов на гипоксию.

У человека терапевтические дозы адреналина вызывают повышение мышечного кровотока. Оно частично связано с резкой активацией β 2-адренорецепторов, лишь в небольшой степени компенсируемой активацией α -адренорецепторов. На фоне α -адреноблокаторов расширение мышечных сосудов становится еще более выраженным, ОПСС и среднее АД снижаются (парадоксальная реакция на адреналин). На фоне же неизбирательных β -адреноблокаторов, напротив, сосуды сужаются и АД резко повышается.

Влияние адреналина на мозговой кровоток опосредовано изменениями АД. В терапевтических дозах адреналин вызывает лишь слабое сужение мозговых сосудов. При повышении симпатического тонуса в условиях стресса мозговые сосуды также не сужаются, что физиологически вполне оправдано — возможное увеличение мозгового кровотока в ответ на повышение АД ограничивается механизмами ауторегуляции.

В дозах, мало влияющих на среднее АД, адреналин повышает сопротивление почечных сосудов, снижая почечный кровоток примерно на 40%. В этой реакции участвуют все почечные сосуды. Поскольку СКФ меняется лишь незначительно, фильтрационная фракция резко возрастает. Экскреция Na+, К+ и СГ снижается; диурез же может увеличиваться, уменьшаться или не изменяться. Максимальные скорости канальцевой реабсорбции и секреции не изменяются. В результате прямого действия адреналина на бета-адренорецепторы юкстагломерулярных клеток повышается секреция ренина.

Под действием адреналина повышается давление в легочных артериях и венах. Причиной служит не только прямое сосудосуживающее действие адреналина на легкие, но и, безусловно, перераспределение крови в пользу малого круга из-за сокращения мощных гладких мышц системных вен. В очень высоких концентрациях адреналин вызывает отек легких вследствие повышения фильтрационного давления в легочных капиллярах и, возможно, увеличения их проницаемости.

В физиологических условиях адреналин и возбуждение симпатических сердечных нервов вызывают повышение коронарного кровотока. Это наблюдается даже при введении таких доз адреналина, которые не повышают давление в аорте (то есть перфузионное давление коронарных сосудов). В основе данного эффекта лежат два механизма. Во-первых, при повышении ЧСС растет относительная продолжительность диастолы (см. ниже); впрочем, этому частично противодействует снижение коронарного кровотока во время систолы из-за более мощного сокращения сердца и сдавления коронарных сосудов. Если же вдобавок повышается давление в аорте, то коронарный кровоток в диастолу еще больше возрастает. Во-вторых, повышение силы сокращений и потребления сердцем кислорода приводят к выбросу сосудорасширяющих метаболитов (прежде всего аденозина); действие этих метаболитов преодолевает прямое сужающее влияние адреналина на коронарные сосуды.

Сердце. Адреналин оказывает мощный стимулирующий эффект на сердце. Он действует преимущественно на β 1-адренорецепторы клеток рабочего миокарда и проводящей системы, так как эти рецепторы в сердце преобладают (имеются также α - и β 2-адренорецепторы, хотя их содержание в сердце сильно зависит от вида животного).

В последнее время большой интерес вызывает роль β 1- и β 2-адренорецепторов в регуляции сердца у человека, и особенно — в развитии сердечной недостаточности. Под влиянием адреналина ЧСС повышается, и часто возникают аритмии. Систола укорачивается, сила сокращений и сердечный выброс повышаются, работа сердца и потребление им кислорода резко возрастают. Коэффициент полезного действия сердца, показателем которого служит отношение работы к потреблению кислорода, снижается. К первичным эффектам адреналина относятся повышение силы сокращений, скорости нарастания давления в фазу изоволюмического напряжения и спада давления в фазу изоволюмического расслабления, уменьшение времени достижения максимального внутрижелудочкового давления, повышение возбудимости, рост ЧСС и автоматизма клеток проводящей системы.

Повышая ЧСС, адреналин одновременно укорачивает систолу, так что длительность диастолы обычно не уменьшается. Это достигается, в частности, за счет того, что активация β -адренорецепторов сопровождается увеличением скорости диастолического расслабления. Повышение ЧСС обусловлено ускорением спонтанной диастолической деполяризации (фазы 4) клеток синусового узла; при этом мембранный потенциал быстрее достигает критического уровня, при котором возникает потенциал действия (гл. 35). Увеличиваются также амплитуда и крутизна потенциала действия. Часто наблюдается миграция водителя ритма в пределах синусового узла (из-за активации латентных водителей ритма). Адреналин повышает скорость спонтанной диастолической деполяризации и в волокнах Пуркинье, что также может привести к активации латентных водителей ритма. В рабочих кардиомиоцитах эти изменения не наблюдаются, так как в фазу 4 у них регистрируется не спонтанная диастолическая деполяризация, а стабильный потенциал покоя. В высоких дозах адреналин может вызвать желудочковые экстрасистолы — предвестники более грозных нарушений ритма. При использовании терапевтических доз у человека это наблюдается редко, однако в условиях повышенной чувствительности сердца к адреналину (например, под действием некоторых средств для обшей анестезии) или при инфаркте миокарда выброс эндогенного адреналина может вызвать желудочковые экстрасистолы, желудочковую тахикардию и даже фибрилляцию желудочков. Механизмы этого явления изучены плохо.

Некоторые эффекты адреналина на сердце обусловлены повышением ЧСС и в условиях навязанного ритма не наблюдаются либо непостоянны. К ним относятся, например, изменения реполяризации рабочих кардиомиоцитов предсердий и желудочков и волокон Пуркинье. Повышение ЧСС само по себе вызывает укорочение потенциала действия, а следовательно, и рефрактерного периода.

Проведение в системе волокон Пуркинье зависит от их мембранного потенциала в момент прихода волны возбуждения. Выраженная деполяризация приводит к нарушениям проведения — от замедления до блокады. В этих условиях адреналин часто восстанавливает нормальный мембранный потенциал, а тем самым — и проводимость.

Адреналин укорачивает рефрактерный период АВ-узла (хотя в тех дозах, при которых ЧСС из-за рефлекторного повышения парасимпатического тонуса снижается, адреналин может вызвать и непрямое удлинение этого периода). Кроме того, адреналин уменьшает степень АВ-блокады, обусловленной заболеваниями сердца, приемом некоторых препаратов или повышенным парасимпатическим тонусом. На фоне повышенного парасимпатического тонуса адреналин может вызвать наджелудочковые аритмии. В вызванных адреналином желудочковых аритмиях определенную роль также, видимо, играют парасимпатические влияния, приводящие к замедлению частоты разрядов синусового узла и скорости АВ-проведения. Эго подтверждается тем, что риск подобных аритмий снижается на фоне препаратов, уменьшающих парасимпатические влияния на сердце. Повышение автоматизма сердца под влиянием aдреналина и его аритмогенное действие эффективно подавляются β -адреноблокаторами, например пропранололом. В большинстве структур сердца имеются и α 1-адренорецепторы; их активация приводит к удлинению рефрактерного периода и повышению силы сокращений.

Описаны нарушения ритма сердца у человека после случайного в/в введения адреналина в дозах, предназначенных для в/в введения. Возникали желудочковые экстрасистолы, за которыми следовала политопная желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков. Известен и адреналиновый отек легких. Под действием адреналина у здоровых лиц снижается амплитуда зубца Т. У животных при введении сравнительно высоких доз наблюдаются и другие изменения зубца Т и сегмента ST: зубецТ после снижения становится двухфазным, а сегмент ST отклоняется в ту или другую сторону от изолинии. Такие же изменения сегмента ST наблюдаются у больных ИБС со спонтанным или вызванным адреналином приступом стенокардии, а поэтому эти изменения приписывают ишемии миокарда. Кроме того, адреналин и другие катехоламины могут вызвать гибель кардиомиоцитов, особенно при в/в введении. Острые токсические эффекты адреналина проявляются контрактурным повреждением миофибрилл и другими патоморфологическими изменениями. В последнее время активно исследуется вопрос о том может ли длительная симпатическая стимуляция сердца (например, при сердечной недостаточности) вызвать апоптоз кардиомиоцитов.

ЖКТ, матка и мочевые пути. Влияние адреналина на разные гладкомышечные органы зависит от того, какие адренорецепторы в них преобладают (табл. 6.1). Действие его на сосуды имеет важнейшее физиологическое значение; влияния же на ЖКТ далеко не так существенна. Как правило, адреналин вызывает расслабление гладких мышц ЖКТ вследствие активации как α -, так и β -адренорецепторов. Тонус кишечника и частота его спонтанных сокращений снижаются. Желудок обычно расслабляется, а сфинктер привратника и ил и о цекальный сфинктер — сокращаются, однако эти эффекты зависят от исходного тонуса. Если этот тонус высокий, то адреналин вызывает расслабление, а если низкий — сокращение.

Действие адреналина на матку зависит от вида животного, фазы менструального (эстрального) цикла, беременности и ее стадии, а также дозы. In vitro адреналин вызывает сокращение полосок как беременной, так и небеременной матки человека вследствие активации α --адренорецепторов. In vivo же действие адреналина сложнее; на последнем месяце беременности и во время роли он вызывает, напротив, снижение тонуса и сократительной активности матки. В связи с этим избирательные β 2-адреностимуляторы (например, ритодрин и тербуталин) применяют при угрозе преждевременных родов, хотя их эффективность невелика. Действие этих и других токолитических средств рассматривается ниже.

Адреналин вызывает расслабление детрузора (вследствие активации бета-адренорецепторов) и сокращение пузырного треугольника и сфинктера мочевого пузыри (вследствие активации а-адренорецепторов). Это (а также усиление сокращений гладких мышц предстательной железы) может привести к затрудненному началу мочеиспускания и задержке мочи.

Дыхательная система. Влияние адреналина на дыхательную систему сводится главным образом к расслаблению гладких мышц бронхов. Мощное бронходилатируюшее действие адреналина еще больше усиливается в условиях бронхоспазма — возникающего, например, при приступе бронхиальной астмы или вследствие приема некоторых лекарственных средств. В таких случаях адреналин играет роль антагониста бронхоконстрикторных веществ, и его эффект может быть чрезвычайно сильным.

Эффективность адреналина при бронхиальной астме может быть связана также с подавлением вызванного антигенами высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и, в меньшей степени, со снижением секреции трахеобронхиальных желез и с уменьшением отека слизистой. Подавление дегрануляиии тучных клеток обусловлено активацией β 2-адренорепепторов, а влияния на слизистую бронхов — активацией а-адренореиепторов. Впрочем, при бронхиальной астме противовоспалительные эффекты таких веществ, как глюкокортикоиды и антагонисты лейкотриенов, гораздо сильнее (гл. 28).

ЦНС. Молекула адреналина достаточно полярная, поэтому он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и в терапевтических дозах психостимулирующего влияния не оказывает. Беспокойство, тревожность, головная боль и тремор, нередко возникающие при введении адреналина, объясняются скорее его влияниями на сердечно-сосудистую систему, скелетные мышцы и метаболизм; иными словами, они могут возникать вследствие психической реакции на характерные для стресса соматические и вегетативные проявления. Некоторые другие адренергические средства способны проникать через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм. Адреналин влияет на многие обменные процессы. Он повышает концентрации глюкозы и молочной кислоты в крови (гл. 6). Активация а2-адреноре-цепторов приводит к торможению выработки инсулина, а β 2-адренорецепторов — наоборот; при действии адреналина преобладает тормозный компонент. Действуя на P-адренорецепторы α -клеток островков поджелудочной железы, адреналин стимулирует секрецию глюкагона. Он подавляет также захват глюкозы тканями, по меньшей мере частично — за счет торможения выработки инсулина, но также, возможно, за счет прямого действия на скелетные мышцы. Глюкозурию адреналин вызывает редко. В большинстве тканей и у большинства видов животных адреналин стимулирует глюконеогенез путем активации β -адренорецепторов (гл. 6).

Действуя на бета-адренорецепторы липоцитов, адреналин активирует гормон-чувствительную липазу, что приводит к распаду триглицеридов до глицерина и свободных жирных кислот и повышению уровня последних в крови. Под действием адреналина повышается основной обмен (при использовании обычных терапевтических доз потребление кислорода возрастает на 20—30%). Это обусловлено главным образом усилением распада бурой жировой ткани.

Прочие эффекты. Под действием адреналина усиливается фильтрация безбелковой жидкости в ткани. В результате снижается ОЦК и повышается относительное содержание эритроцитов и белков в крови. В норме обычные дозы адреналина почти не оказывают такого действия, однако оно наблюдается при шоке, кровопотере, артериальной гипотонии и общей анестезии. Адреналин вызывает быстрое повышение числа нейтрофилов в крови — видимо, вследствие опосредованного β -адренорецепторами уменьшения их краевого стояния. Как у животных, так и у человека адреналин ускоряет свертывание крови и фибринолиз.

Влияние адреналина на экзокринные железы выражено слабо. В большинстве случаев их секреция несколько снижается, частично из-за сужения сосудов и уменьшения кровотока. Адреналин усиливает слезоотделение и вызывает образование небольшого количества вязкой слюны. При системном введении адреналина пилоэрекция и потоотделение почти не возникают, однако при внутрикожном введении адреналина или норадреналина в низкой концентрации они достаточно выражены. Этот эффект устраняется α -адреноблокаторами.

Раздражение симпатических нервов почти всегда вызывает расширение зрачков, однако адреналин при закапывании в глаза такого эффекта не оказывает. В то же время он обычно вызывает снижение внутриглазного давления — как в норме, так и при открытоугольной глаукоме. Механизм этого не ясен: очевидно, происходит как снижение образования водянистой влаги из-за сужения сосудов, так и улучшение ее оттока (гл. 66).

⇐ Предыдущая26272829303132333435Следующая ⇒

Поделиться: