Активные мышцы вырабатывают системный ИФР-1

Как отмечалось выше, IGF-IEa также экспрессируется в скелетной мышце и в ряде других тканей. По своей последовательности он похож на основную изоформу, вырабатываемую в печени, что позволяет предполагать наличие у него системного действия. Вместе с тем в мышцах происходит экспрессия, по крайней мере, двух главных связывающих белков системной формы ИФР-1, которая подобно экспрессии IGF-IEa имеет тенденцию к усилению под действием физической нагрузки. Если IGF-IEa, вырабатываемый мышцами, образует комплексы с этими связывающими белками в межклеточном матриксе и в сыворотке, тогда можно ожидать, что он будет оказывать больший эффект на те мышцы, которые его продуцировали, по сравнению со всеми остальными, а его действие может рассматриваться как аутокринное и паракринное, а также эндокринное.

Кроме различий в структуре С-концевого участка молекулы, МФР отличается от IGF-IEa и по кинетике экспрессии. Было показано, что у крыс в ответ на упражнения силовой направленности экспрессия мРНК МФР происходит раньше, чем мРНК IGF-IEa (Haddad, Adams, 2002). Эти результаты подтверждаются также тем, что у крыс после повреждения мышечной ткани волнообразная секреция МФР происходит па протяжении нескольких дней, в то время как повышенный уровень экспрессии IGF-IEa, увеличение которого наблюдается после снижения уровня МФР, сохраняется в течение более длительного срока (Hill, Goldspink, 2002).

ИФР-1 и его варианты в мышечной ткани человека

При исследовании молодых мужчин, призванных в армию, после 7 дней интенсивной физической нагрузки, включавшей участие в марш-броске и учениях, у них было обнаружено увеличение иммунореактивного ИФР-1 в мышцах (Hellsten et al., 1996). В другом исследовании у лиц старшего возраста после выполнения программы силовой тренировки продолжительностью 12 недель методом иммуногистохимии в четырехглавой мышце бедра было установлено увеличение уровня ИФР-1 па 500 % (Singh et al., 1999). Программа силовой тренировки включала 3 этапа по 8 повторений упражнений для мышц — разгибателей бедра и колена с нагрузкой 80 % от определявшегося в недавнее время 1 повторного максимума (1ПМ) 3 раза в неделю. Очевидно, тип физической тренировки, когда активным мышцам приходится преодолевать значительную нагрузку, приводит к их гипертрофии. Однако исследования изменений отдельных вариантов ИФР-1 не проводились. Недавно с применением количественной оценки методом ПЦР в реальном времени (real-time PCR) был определен уровень МФР и IGF-IEa вскоре (через 2, 5 ч) после однократного выполнения упражнения для мышц — разгибателей колена с высокой интенсивностью. В этом исследовании участники выполняли 10 по 6 повторений упражнения с нагрузкой 80 % 1ПМ (Hameed et al., 2003а). У молодых лиц после выполнения упражнения с отягощением наблюдалось достоверное повышение уровня мРНК МФР, однако у лиц старшего возраста никаких изменений обнаружено не было. Кроме того, в этой же временной точке ни в одной из групп изменений уровня мРНК IGF-IEa не выявлено. Эти результаты интересны тем, что они в целом согласуются с результатами экспериментов на животных, в которых было показано возрастание уровня МФР перед изменениями IGF-IEa, что свидетельствует о различной регуляции этих изоформ. Не было обнаружено никакой связи с содержанием различных изоформ тяжелых цепей миозина в составе мышечного волокна, однако заслуживает внимания тот факт, что у участника исследований с наибольшим повышением уровня МФР в мышцах экспрессировалась преимущественно изоформа тяжелой цепи миозина MHC-IIX. Упражнения с отягощениями включают концентрический и эксцентрический компоненты, и недавно появилось сообщение о повышении содержания мРНК ИФР-1 в мышцах через 48 ч после одноразового выполнения эксцентрических (но не концентрических) сокращений (Bamman et al., 2001). Нами были проведены аналогичные исследования и мы снова обнаружили через 2, 5 ч после выполнения упражнений на велотренажере эксцентрического типа достоверное увеличение уровня МФР (но не IGF-Iea). Эксцентрические упражнения общей продолжительностью 60 мин заключались в педалировании па велотренажере в обратную сторону со ступенчатым изменением нагрузки: 0-6 мин - 50 %; 6-12 мин - 75 %; 12-20 мин -100%; 20-25 мин - 130%; 25-40 мин - 100%; 40—60 мин — 75 % — нагрузки, соответствующей предварительно определенной V02max при концентрическом сокращении (Hameed et al., 2003b). Таким образом, возможно, что в упоминавшейся выше работе (Bamman et al., 2001) авторы в этой более поздней временной точке обнаружили увеличение IGF-IEa, но не МФР.

Тогда как ключевая роль механической активности в регуляции локального уровня экспрессии ИФР-1 является очевидной, остается неясным вопрос о существовании какой-либо еще регуляции со стороны других гормонов, особенно СТГ. О существовании такой возможности говорят результаты проведенного недавно лонгитудинального исследования взаимосвязи между эффектами применения экзогенного СТГ и занятий силовыми упражнениями у пожилых людей. Участники исследования, возраст которых составлял 74 ± 1 год, выполняли программу занятий силовой тренировки с применением плацебо либо рекомбинантного СТГ (рСТГ), либо применяли рСТГ без занятий физическими упражнениями. Программа силовой тренировки включала три различных упражнения для мышц нижних конечностей: жим ногами, разгибание ног в коленях в положении сидя и сгибание ног в коленях в положении сидя. Занятия проходили три раза в неделю и состояли из 3—5 подходов по 8—12 ПМ для каждого упражнения. В группе лиц, применявших только рСТГ, через 5 недель приема препарата изменений уровня мРНК МФР не выявлено, при этом уровень мРНК IGF-IEa повышался на 237 %. В группе, занимавшейся выполнением силовых упражнений в течение 5 недель, наоборот, установлено значительное повышение экспрессии МФР на 163 % и в меньшей степени IGF—IEa (на 68 %). Однако в случае применения рСТГ в сочетании с занятиями физическими упражнениями повышение уровня МФР было наибольшим — 456 %. Эти данные позволяют сделать вывод, что применение экзогенного СТГ приводит к стимуляции транскрипции гена IGF-I в общем, независимо от синтеза, который приводит к появлению вариантов первичных форм ИФР-1. В отсутствие силовой тренировки в результате синтеза образуется преимущественно изоформа IGF-IEa, однако при воздействии па мышцу физической нагрузки синтез происходит таким образом, что образуется МФР.

Более того, в этом исследовании был обнаружен и клонирован еще один вариант мРНК ИФР-1 — IGF-IEb. Функции этой третьей изоформы, выделенной из мышц, пока не установлены.

Строение ИФР-1

Белки семейства ИФР-1 представлены одной полипептидной цепью примерно из 70 аминокислотных остатков. Их стртуктура является не только результатом альтернативного синтеза мРНК гена IGF-I, как и в случае инсулина исходная структура ИФР-1 подвергается посттрансляционным изменениям. Первичная структура ИФР-1 обладает достаточным сходством с таковой проинсулина (43 % гомологии последовательности), в ее состав также входит N-концевой В-компонент, отделенный от А-компонента коротким соединительным С-компонентом. Однако в отличие от проинсулина последовательность ИФР-1 длиннее за счет размещенных на ее С-конце дополнительных компонентов D и Е (Lowe et al., 1988).

Третичная структура ИФР-1 первоначально была предсказана с помощью компьютерного моделирования. При этом в качестве основы была использовала трехмерная структура кристаллического инсулина, построенная на основании данных рентгеноструктурного анализа. Как уже отмечалось, ИФР-1 несколько длиннее инсулина, тем не менее их рецепторные компоненты обладают большим сходством и используются в качестве основы для моделирования структуры конформации белковых молекул ИФР-1 и ИФР-11. При предсказании третичной структуры ИФР-1 особенно важным фактом была консервативность цистсинового и глицинового остатков у ИФР-1 и проинсулина. В молекуле ИФР-1 также сохранен характерный гидрофобный кор инсулина: А2 Не, А16 Leu, В12 Val, В15 Leu и В24 Phe. Наиболее явные отличия между ИФР-1 и инсулином заключаются в последовательности С-компонента. Дополнительный С-концсвой участок, обеспечивающий разнообразие вариантов ИФР-1, образующихся в результате альтернативного синтеза, придает им специфические свойства, которые определяют их биологическую активность. Наряду с инсулиновым гидрофобным кором молекула ИФР-1 содержит три дисульфидных мостика, определяющих ее трехмерную структуру. Вместе с тем присутствие дисульфидных связей в молекуле ИФР-1 затрудняет искусственный химический синтез ИФР-1, поскольку для обеспечения нативной функциональной структуры и стабильности необходимо наличие всех трех S—S связей (Narhi et al., 1993).

⇐ Предыдущая24252627282930313233Следующая ⇒

Поделиться: