Механизм нейро-мышечной передачи.

История миорелаксантов

По праву одним из первых миорелаксантов можно считать экстракт «кураре», из растений родов Strychnos Toxifera, Chondrodendron и др. (Южная Америка).

История открытия и применения кураре долгая и увлекательная. Первые сведения о кураре проникли в Европу более 400 лет назад, после возвращения экспедиции Колумба из Америки. В течение многих веков индейцы, обитающие по берегам Амазонки и Ориноко, применяли его для охоты — раненые животные погибали от паралича. Изготовление кураре было покрыто тайной, которой владели лишь колдуны.

В 1617 году английский путешественник и писатель Уолтер Райли отправился путешествовать в оринокские джунгли, находящиеся в северной части Амазонки, сопровождаемый переводчиком и местными индейцами. Райли был крайне заинтересован тем фактом, что подстреленные ими животные умирали от малейших ранений, наносимых стрелами туземцев. Когда он попросил объяснить, в чем же загадка, те ответили, что наконечники пропитаны жидкостью, называемой туземцами " кураре", что в дословном переводе означало " жидкость, которая быстро убивает птиц". Уолтер решил проверить действие яда на себе, сделав небольшой надрез и капнув всего две капли. Их хватило, чтобы он потерял сознание и после долго приходил в себя.

После работ путешественника и естествоиспытателя фон Гумбольдта, проведенных в 1805 г., начались поиски растений — источников кураре. Оказалось, что кураре из восточных областей Амазонки содержится в растениях рода стрихнос (Strychnos).

Именно с помощью кураре Клод Бернар впервые показал, что точкой приложения фармакологических веществ может быть область соединения нерва с мышцей (Bernard, 1856). В клинике же кураре, видимо, впервые применил Уэст в 1932 г.: он использовал высокоочищенные препараты этого вещества у больных со столбняком и спастическими состояниями.

В 1935 г. Кинг (King) выделил из кураре его основной естественный алкалоид - тубокурарин. Впервые мышечный релаксант тубокурарин (интокострин) был использован в клинике 23 января 1942 г. в Монреальском Гомеопатическом госпитале доктором Гарольдом Гриффитом (Гарольд Гриффит (1894-1985).Президент канадской ассоциации анестезиологов (с 1943) )и его помощником Энидом Джонсоном при операции аппендэктомия под циклопропановым наркозом 20-летнему водопроводчику. Это стало вехой в развитии анестезиологии. До этого при общей анестезии применялись только ингаляционные анестетики (закись азота, эфир, циклопропан и хлороформ), что затрудняло выполнение некоторых оперативных вмешательств из-за недостаточной миорелаксации. Для достижения значительного расслабления мышц приходилось углублять анестезию, что способствовало частому развитию сердечно-сосудистых и респираторных осложнений. Единственной альтернативой в данном случае была местная анестезия. Использование мышечных релаксантов значительно облегчало интубацию трахеи и позволяло проводить наркоз на поверхностном и более безопасном уровне.

В 1949 г. Бове и его сотрудники опубликовали данные о нескольких синтетических курареподобных веществах, в том числе — галламине (Bovet, 1972). Ранние исследования зависимости активности таких веществ от их структуры привели к разработке полиметилен-ди-триметиламмониевых соединений — так называемых метониевых производных(Barlow and Ing, 1948; Patonand Zaimis, 1952). Самым мощным из них как миорелаксант оказался декаметоний, содержащий в полиметиленовой цепи 10 атомов углерода (рис. 9.2). Гексаметоний, содержащий 6 таких атомов, на нервно-мышечное проведение не действовал, но зато оказался мощным ганглиоблокатором.

В 1949 г. было описано курареподобное действие суксаметония хлорида, и вскоре его стали применять для кратковременной миорелаксации. Так, в 1952 г. Theselff и Folders с сотрудниками внедрили в клиническую практику сукцинилхолин, который явился революционным препаратом в анестезиологии, обеспечивая более выраженный нейромышечный блок, очень быстрое начало действия и его короткую длительность, и, соответственно, значительно облегчая интубацию трахеи. В следующее десятилетие в практической анестезиологии появились синтетические и полусинтетические препараты, являвшиеся альтернативой d-тубокурарину: галламин, диметилтубокурарин, алкуроний. В 1967 г. Baird и Reid первыми сообщили о клиническом применении синтетического аминостероида панкурония. В начале 80-х годов появились два новых миорелаксанта средней длительности действия – атракурий и векуроний. В начале 1990 г. в США начали применяться два миорелаксанта длительного действия, практически не обладающие побочными эффектами: пипекуроний и доксакурий. Кроме того, в арсенале анестезиолога появился недеполяризующий миорелаксант короткого действия, который гидролизируются холинэстеразой плазмы (мивакурий) и препарат средней длительности действия – рокуроний.

Показания к применению

Основными показаниями для применения миорелаксантов являются:

1. Облегчение условий для обеспечения проходимости дыхательных путей (ларингоскопии, интубации трахеи);

2. Облегчение условий для искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) во время общей анестезии (удержания дыхательной трубки в горле);

3. Обеспечение миорелаксации для выполнения оперативного вмешательства (создание оптимальных условий для работы хирурга: неподвижность пациента на операционном столе, создание достаточного внутрибрюшного объёма для выполнения лапароскопических операций и т.п.).

Расслабление мускулатуры позволяет хирургу выполнять операции любой продолжительности и локализации с максимальным удобством и минимальной травматичностью. Глубокая миорелаксация также необходима для выполнения ряда диагностических процедур: трахеобронхоскопии, лапароскопии и т.п., некоторых манипуляций на костях и связках.

С позиции анестезиолога, релаксация во время индукции анестезии необходима, прежде всего, для облегчения ларингоскопии и интубации трахеи. Правильное применение миорелаксантов существенно облегчает визуализацию гортани и интубацию трахеи и снижает риск повреждений структур гортани (голосовых связок). Мышечная релаксация также позволяет сокращать дозы анальгетиков, гипнотиков, внутривенных и ингаляционных анестетиков за счёт блокады автономных рефлексов. Вне процесса общей анестезии, к миорелаксантам приходится прибегать в отделениях интенсивной терапии при проведении ИВЛ (в норме - на фоне медикаментозной седации), купировании судорожных синдромов и т.д.

Ограничения применения

Миорелаксанты не должны применяться или применяться с осторожностью в следующих случаях:

1. При отсутствии условий обеспечения проходимости дыхательных путей и ИВЛ.

Применение миорелаксантов возможно при наличии подготовленного рабочего места анестезиолога. Анестезиолог должен иметь возможность обеспечить вентиляцию и оксигенацию после введения миорелаксанта (прогнозирование риска трудной вентиляции и интубации, планирование последовательности действий, специальное оборудование и устройства для обеспечения проходимости дыхательных путей).

2. У пациентов, находящихся в сознании.

Миорелаксанты не обладают анальгетическим и гипнотическим эффектом, поэтому во время миорелаксации необходимо контролировать адекватность обезболивания и подачу анестетика. Исключением является применение небольших доз недеполяризующих миорелаксантов для выполнения прекураризации.

3. При риске развития аллергической реакции (аллергическая реакция в анамнезе)

Факторы, влияющие на длительность недеполяризующего нейромы-

Шечного блока

На длительность действия недеполяризующих миорелаксантов влияет множество факторов, причем в большей степени это влияние наблюдается при использовании недеполяризующих миорелаксантов длительного действия.

1. Предшествующее введение сукцигилхолина приводит к увеличению продолжительности действия и глубины нейромышечного блока недеполяризующих миорелаксантов.

2. Одновременное введение мощного ингаляционного анестетика увеличивает длительность нейромышечного блока. Особенно выражено это увеличение при использовании эфирных анестетиков изофлюрана и энфлюрана; в меньшей степени этот эффект выражен при ингаляции галотана.

3. Изменения рН. Длительность нейромышечного блока возрастает при метаболическом и (в меньшей степени дыхательном) ацидозе. У моночетвертичных аминов (тубокурарина и векурония) этот эффект, по-видимому, связан с ионизацией в кислой среде второго атома азота в молекуле препарата, что повышает его мощность.

4. Температура тела. Снижение температуры тела потенцирует блок в связи замедлением метаболизма и экскреции миорелаксантов недеполяризующего действия вследствие ухудшения функции органов, ответственных за их элиминацию.

5. Возраст пациента. Действие миорелаксантов недеполяризующего действия более продолжительно у пожилых людей в связи с ослаблением органного функционирования. У здоровых новорожденных вследствие большего объема экстрацеллюлярной жидкости может наблюдаться резистентность к недеполяризующим миорелаксантам, а у больных детей и у недоношенных ввиду незрелости нейромышечных синапсов или органных функций наблюдается повышенная чувствительность к препаратам этой группы. У детей школьного возраста при расчете доз недеполяризующих миорелаксантов на массу тела может отмечаться снижение ожидаемого эффекта.

6. Электролитные нарушения. Потенцирование нейромышечного блока наблюдается при снижении сывороточной концентрации калия в связи с изменением значения потенциала покоя постсинаптической мембраны, а также при низком содержании кальция в сыворотке, что приводит к ухудшению высвобождения ацетилхолина пресинаптической мембраной.

7. Миастения. Эта патология характеризуется сокращением количества и времени жизни постсинаптических АХ-рецепторов под влиянием аутоантител, продуцируемых тимусом. Следовательно, такие пациенты более чувствительны к недеполяризующим миорелаксантам, тогда как может наблюдаться резистентность к сукцинилхолину

8. Другие патологические состояния. Увеличение длительности недеполяризующих миорелаксантов может наблюдаться при патологии печени и почек, что связано с изменением фармакокинетики этих препаратов, особенно если экскреция их в значительной степени зависит от этих органов.

Нейромышечный мониторинг

Нейромышечный мониторинг следует проводить во время анестезии и операции и, наиболее важно, во время окончания анестезии и восстановления нейромышечной передачи. Главной задачей нейромышечного мониторинг является исключение остаточного (резидуального) блока и оценка восстановления нейромышечной передачи. О полном восстановлении нейромышечной функции и отсутствии остаточного НМБ можно судить только с помощью объективного (аппаратного) мониторинга. Клинические признаки, используемые для субъективной оценки нейромышечной передачи, по отдельности или в сочетании друг с другом не могут гарантировано отражать полноту восстановления мышечного тонуса и отсутствия остаточного действия миорелаксантов. Степень расхождения данных субъективной оценки резидуального блока может существенно разниться с данными объективного контроля.

Нейромышечный мониторинг позволяет судить только о степени восстановления НМП. Решение о прекращении ИВЛ и экстубации пациента анестезиолог должен принимать на основании совокупности данных: восстановление сознания, отсутствие нарушений дыхания и кровообращения, температурный баланс и пр.

Субъективный

Клиническими признаками состояния мышечного тонуса и восстановления НМП являются:

1. Появление спонтанных движений пациента (движения конечностей, мимика);

2.Появление сокращений диафрагмы (икота, характерные изменения на капнограмме);

3.Повышение тонуса мышц передней брюшной стенки, затрудняющее выполнение оперативного вмешательства;

4.Повышение давления в дыхательных путях во время ИВЛ;

5.Подъём и удержание в течение 5 секунд головы;

6.Подъём и удержание в течение 5 секунд прямой ноги;

7.Сила пожатия руки.

По ходу оперативного вмешательства появление признаков восстановления НМП может являться сигналом для введения поддерживающей дозы миорелаксанта. При определении степени восстановления НМП и готовности пациента к эффективному самостоятельному дыханию и экстубации по окончании операции и анестезии наиболее надёжными являются тесты самостоятельного подъёма и удержания на весу в течение 5 секунд головы и прямой ноги. Однако выполнение пациентом этих тестов обычно соответствует лишь TOF 60-70%, что с современных позиций о безопасности пациента не может гарантировать эффективное дыхание и контроль проходимости дыхательных путей в ближайшем послеоперационном периоде.

Объективный (аппаратный)

В основе объективного нейромышечного мониторинга лежит электрическая стимуляция нерва и оценка ответа мышцы на стимуляцию: механомиография электромиография, акселеромиография, фономиография и пр. Паттерн стимуляции и интерпретация ответа не зависят

Самым распространённым способом, реализованном в большинстве портативных и встроенных мониторов, является акселеромиография. В основе метода лежит оценка ответа мышцы по силе ускорения (акселерации) сокращения. Стимуляция нерва осуществляется постоянным током силой не более 60 мА и длительностью импульса 200-300 мсек. Такой ток является супрамаксимальным, то есть позволяет стимулировать весь нервный ствол, но не вызывает повреждения нерва.

Для оценки нейромышечной функции в большинстве случаев используют стимуляцию локтевого нерва (n. ulnaris) в дистальной трети предплечья и оценку сокращения мышцы, приводящей большой палец кисти (m. adductor policis).* Также возможна стимуляция большеберцового нерва (n. tibialis) и оценка подошвенного сгибания большого пальца стопы, стимуляция лицевого нерва (n. facialis) и оценка круговой мышцы глаза (m. orbicularis oculi) или мышцы, сморщивающей бровь (m. corrugator supercilii). Восстановление НМП в мускулатуре конечностей происходит позже, чем в центрально расположенных мышцах, обеспечивающих дыхание и проходимость дыхательных путей. Поэтому оценка мышцы, приводящей большой палец кисти и сгибателя большого пальца стопы в большей степени гарантирует восстановление дыхательных мышц и мышц гортани и глотки и обеспечивает безопасность пациента.

Основными видами стимуляции являются: одиночная стимуляция (single twitch, ST), четырёхразрядная стимуляция (train of four, TOF) и посттетанический счёт (posttetanic count, PTC). При этом самым распространённым, универсальным

и применимым во все фазы анестезии и в послеоперационном периоде является TOF.

ST – одиночная стимуляция осуществляется током с частотой обычно 1Гц или 0, 1 Гц. В основе метода лежит оценка амплитуды ответа в процентах в данный момент времени по отношению к исходному (контрольному), до введения миорелаксанта, принятому за 100%. В клинической практике не распространён. В большей степени предназначен для оценки деполяризующей блокады.

TOF – четырёхразрядная стимуляция, представляет собой пакеты из четырёх последовательных электрических стимулов с частотой 2 Гц. Основной (универсальный) метод контроля НМП. Может применяться в любой фазе миорелаксации, а также в послеоперационном периоде для определения остаточного НМБ. Рассчитывается как соотношение амплитуды четвёртого ответа к первому. Соотношение отражается в процентах или долях (например, TOF 90% или 0, 9). Также важное информационное значение имеет количество ответов на стимуляцию – от 0 до 4 (Т0, Т1, Т2, Т3 и Т4), что позволяет характеризовать степень блокады. В основе метода лежит эффект угасания (затухания), связанный с воздействием недеполяризующих миорелаксантов на рецепторы пресинаптической мембраны концевой пластинки и снижением высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель. Степень угасания связана с количеством молекул миорелаксанта в синаптической щели. При отсутствии миорелаксанта -- 100%, при глубоком блоке – отсутствие ответов (T0).

PTC – посттетанический счёт – режим, предназначенный для оценки глубокого НМБ. Применяется только на фоне глубокого блока, T0 при стимуляции TOF. В основе лежит подсчёт числа ответов на 15 одиночных стимулов с частотой 1 Гц, подаваемых через 3 секунды после 5-секундной тетанической (50 Гц) стимуляции. Отмечается физиологический эффект затухания – амплитуда каждого последующего ответа ниже предыдущего. Чем больше число ответов, тем меньше глубина миорелаксации. PTC< 5 соответствует интенсивному НМБ.

DBS – двухразрядная стимуляция (double burst stimulation) – относится к субъективным методам оценки НМП, поскольку оценка ответа мышцы на стимуляцию осуществляется тактильно или визуально. В настоящее время не

рекомендуется для клинического применения.

Режим электростимуляции	Деполяризующий блок	Недеполяризующий блок
Режим электростимуляции I фаза	II фаза Недеполяризующий блок
TOF-режим	Затухания нет, но амплитуда мышечного ответа равномерно снижена	Затухание	Затухание
Тетаническая стимуляция	Затухания нет, но амплитуда мышечного ответа равномерно снижена	Затухание	Затухание
Стимуляция в режиме двойной вспышки	Затухания нет, но амплитуда мышечного ответа равномерно снижена	Затухание	Затухание
Посттетаническая потенциация	Отсутствует	Присутствует	Присутствует

Состояние	Объективный мониторинг (TOF, PTC)
Исходное состояние, отсутствие миорелаксации	TOF 100%
Ларингоскопия, интубация трахеи	T0
Восстановление НМП, декураризация	> T2
Поддержание миорелаксации по ходу операции	T0-T2
Глубокий НМБ	T0, PTC> 5
Интенсивный НМБ	T0, PTC< 5
Экстубация трахеи	TOF 90%

Интубация трахеи

Индукция миорелаксации

Индукция миорелаксации осуществляется внутривенным введением миорелаксанта. Один из практически важных ориентиров – величина, определяющая мощность миорелаксанта («эффективная доза» – ED95), т.е. доза препарата, необходимая для подавления на 95% сократительной активности реакции m. Adductor pollicis в ответ на стимуляцию n. ulnaris. Для комфортного выполнения интубации трахеи обычно используют две или три, а в некоторых клинических ситуациях четыре ED95 миорелаксанта (см. табл. 2). Доза миорелаксанта, необходимая для выполнения ларингоскопии и интубации трахеи, обычно соответствует двум или трём ED95. Расчёт производится обычно на мышечную (идеальную) массу тела. Превышение дозы может в некоторых случаях ускорить наступление эффекта, но продлевает длительность действия. При использовании для индукции суксаметония для предупреждения многих его побочных эффектов применяют прекураризацию – предварительное введение небольшой дозы недеполяризующего миорелаксанта. Обычно это составляет 10% дозы, рекомендованной для интубации, за 3-5 минут до введения суксаметония. Такая доза в большинстве случаев не вызывает клинической миоплегии и нарушений дыхания. В случае применения прекураризации дозу суксаметония увеличивают до 1, 5-2 мг/кг.

История миорелаксантов

Механизм нейро-мышечной передачи.

Ацетилхолин (АХ), являющийся передатчиком (нейротрансмиттером) в нервно-мышечном сочленении, синтезируется из холина и ацетил-кофермента А с участием холинацетилтрансферазы и хранится в везикулах нервного окончания. Нервный импульс (потенциал действия) вызывает деполяризацию нервного окончания, что сопровождается высвобождением АХ. Деполяризация и высвобождение АХ происходят после вхождения в клетку нервного окончания ионов кальция. Поступления потенциала действия вызывает перемещение везикул в активные зоны, расположенные в аксональной мембране. В этих зонах везикулы сливаются с мембраной, высвобождая АХ в синаптическую щель.

В каждом нервном окончании имеется около тысячи активных точек, и поступление каждого потенциала действия приводит к опорожнению 200-300 везикул. Кроме того, небольшие кванты АХ, предположительно эквивалентные содержимому одной везикулы, вскрываются в синаптическую щель спонтанно, вызывая мини-потенциалы концевой пластинки (МПКП) на постсинаптической мембране, однако этого недостаточно для генерации мышечного ответа на данный стимул. Точки активного выброса АХ располагаются точно напротив АХ-рецепторов на складках постсинаптической мембраны, лежащей на поверхности мышцы.

Синаптическая щель (пространство между нервным окончанием и мышечной мембраной) имеет ширину всего 60 нм. В ней содержится ферментацетилхолинэстераза, разрушающая АХ после выполнения им своей роли – передачи нервного импульса на мышцу. Этот фермент (и в более высоких концентрациях) присутствует и в складках постсинаптической мембраны. Холин, высвобождающийся при разрушении АХ, проходит через пресинаптическую мембрану назад для повторного использования в синтезе АХ. На постсинаптической мембране в области синаптических складок находятся никотиновые АХ-рецепторы, которые организованы в отдельные группы (кластеры).

Каждый кластер (около 0, 1 мкм в диаметре) содержит несколько сотен рецепторов. Каждый рецептор состоит из пяти субъединиц, две из которых идентичны ( α -субъединицы с мол. массой 40 000 дальтон). Остальные три имеют несколько больший размер и обозначены как β -, δ - и ε - субъединицы. В мышцах плода вместо ε – субъединицы находится γ -субъединица. Каждая субъединица представляет собой гликолизированный протеин (цепочку аминокислот), закодированную тем или иным геном. Рецепторы представлены в виде своеобразных цилиндров, пронизывающих мембрану и имеющих в центре канал – ионофор, который обычно закрыт. Каждая α -субъединица имеет на своей поверхности одну зону связывания АХ, которая также способна связываться и с нейромышечными блокаторами.

Для активации рецептора обе α -субъединицы должны быть заняты; это приводит к структурному изменению рецепторного комплекса, что вызывает открытие центрального канала (ионофора) между рецепторами на очень короткое время – около 1 мс. При открытии ионофора начинается перемещение катионов Na+, K+, Ca2+ и Mg2+ в соответствии с их концентрационными градиентами, т.е. калий и магний будут выходить из клетки, а кальций и натрий – входить в нее. Основное изменение заключается в притоке Na+ (ток в зоне концевой пластинки) с последующим оттоком K+. Такое перемещение ионов через большое количество рецепторных каналов в итоге понижает трансмембранный потенциал в области концевой пластинки, вызывая ее деполяризацию и генерируя мышечный потенциал действия, что приводит к мышечному сокращению.

В состоянии покоя трансмембранный потенциал составляет примерно -90 мВ (заряд с внутренней стороны мембраны отрицательный). В нормальных физиологических условиях деполяризация происходит при снижении трансмембранного потенциала до -50 мВ. Как только потенциал концевой пластинки достигает этого критического порога, запускается потенциал действия «все или ничего», который проходит по всей сарколемме, активируя процесс мышечного сокращения посредством выброса Ca2+ из саркоплазматического ретикулума. Зона концевой пластинки деполяризуется всего лишь на несколько миллисекунд, после чего происходит ее реполяризация и она вновь готова к передаче следующего импульса.

Каждая молекула АХ участвует в открытии одного ионного канала только до момента ее быстрого разрушения ацетилхолинэстеразой; молекулы АХ не взаимодействуют с какими-либо другими рецепторами. Факторами определенной гарантии нейро-мышечной передачи являются большое количество высвобождающегося АХ и число свободных постсинаптических АХ-рецепторов. Надо сказать, что АХ выбрасывается значительно больше, нежели этого требуется для запуска потенциала действия в нейро-мышечном соединении.

АХ-рецепторы присутствуют и в пресинаптической мембране. Как предполагается, существует механизм положительной обратной связи для стимуляции высвобождения АХ. Некоторые из высвободившихся молекул АХ возвращаются к пресинаптической мембране, стимулируя указанные пресинаптические рецепторы и обусловливая перемещение везикул с АХ к активным зонам аксональной мембраны. У здоровых людей постсинаптические АХ-рецепторы находятся только в нейромышечном синапсе; при многих патологических состояниях, поражающих нейромышечные соединения, АХ-рецепторы развиваются и на прилегающей поверхности мышцы. Избыточный выброс калия из больных или отечных мышц при введении сукцинилхолина, по-видимому, явля-

ется результатом стимуляции этих внесинаптических рецепторов. Они появляются при многих состояниях, таких как полинейропатии, тяжелые ожоги, мышечная патология.

Классификация миорелаксантов

С практической точки зрения наиболее популярна классификация, предложенная Дж. Саваресом более 30 лет назад, основанная на механизме и продолжительности действия.

Деполяризующего действия	Недеполяризующего действия
Ультракороткого действия (< 7мин)	Короткого действия (< 20 мин)	Средней продолжительности действия (< 40 мин)	Длительного действия(> 40 мин)
Суксаметоний(сукцинил холин, дитилин, листенон)	Мивакурия хлорид(мивакрон)*	Атракурия безилат(тракриум) Цисатракурия безилат(нимбекс) Векурония бромид(норкурон)* Рокурония бромид(эсмерон)	Панкурония бромид *(павулон) Пипекурония бромид(ардуан, аперомид, веро-пипекуроний)

В Российской Федерации зарегистрированы и доступны (по состоянию на 2013 г.) следующие миорелаксанты:

 Суксаметоний (Дитилин, Листенон)

 Атракурия безилат (Тракриум, Атракурия безилат, Атракуриум-Медарго, Риделат-С, Нотриксум)

 Цисатракурия безилат (Нимбекс)

 Рокурония бромид (Эсмерон, Рокуроний Каби)

 Пипекурония бромид (Ардуан, Веро-пипекуроний, Аперомид, Пипекурония бромид)