АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

К антибактериальным химиотерапевтическим средствам относятся антибио­тики и синтетические антибактериальные средства.

АНТИБИОТИКИ

Антибиотики — это химиотерапевтические вещества биологического проис­хождения, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов.

При классификации антибиотиков используют различные принципы.

В зависимости от источников получения, антибиотики разделяются на две группы: природные (биосинтетические), продуцируемые микроорганизмами и низшими грибами, и полусинтетические, получаемые в результате модификации структуры природных антибиотиков.

По химическому строению выделяют следующие группы антибиотиков:

1. (3-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы).

2. Макролиды и близкие к ним антибиотики.

3. Аминогликозиды.

4. Тетрациклины.

5. Полимиксины.

6. Полиены (противогрибковые антибиотики).

7. Препараты хлорамфеникола (левомицетина).

8. Гликопептидные антибиотики.

9. Антибиотики разных химических групп.

Характер (тип) действия антибиотиков может быть бактерицидным (фунги-или протозоацидным, в зависимости от возбудителя), под которым понимается полное разрушение клетки инфекционного агента, и бактериостатическим (фун-ги-, протозоастатическим), которое проявляется прекращением роста и деления его клеток.

Бактерицидный или бактериостатический характер влияния антибиотиков на микрофлору во многом определяется особенностями механизма их действия. Ус­тановлено, что противомикробное действие антибиотиков развивается, в основ­ном, как следствие нарушения:

1) синтеза клеточной стенки микроорганизмов;

2) проницаемости цитоплазматической мембраны микробной клетки;

3) внутриклеточного синтеза белка в микробной клетке;

4) синтеза РНК в микроорганизмах.

При сопоставлении характера и механизма действия антибиотиков (табл. 37.1), видно, что бактерицидный эффект оказывают преимущественно те антибио­тики, которые нарушают синтез клеточной стенки, изменяют проницаемость цитоплазматической мембраны или нарушают синтез РНК в микроорганизмах. Бактериостатическое действие характерно для антибиотиков, нарушающих внут­риклеточный синтез белка.

По спектру антимикробного действия антибиотики можно условно разделить на препараты широкого спектра действия (действующие на грамположительную и грамотрицательную микрофлору: тетрациклины, левомицетин, аминогликози­ды, цефалоспорины, полусинтетические пенициллины) и препараты сравнительно

Таблица 37.1. Механизм и характер антимикробного действия антибиотиков

 

Механизм действия	Антибиотики	Преимущественный характер антимикробного действия
Нарушение синтеза клеточной стенки	β -лактамиды Гликопептидные антибиотики Циклосерин Бацитрацин	Бактерицидный « «
Нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны	Полимиксины Полиеновые антибиотики	Бактерицидный «
Нарушение внутриклеточ­ного синтеза белка	Макролиды Тетрациклины Линкозамиды Левомицетин Аминогликозиды	Бактериостатический « « « Бактерицидный
Нарушение синтеза РНК	Рифампицин	Бактерицидный

узкого спектра действия. Вторую группу в свою очередь можно разделить на ан­тибиотики, действующие преимущественно на грамположительную микрофлору (биосинтетические пенициллины, макролиды) и антибиотики, действующие пре­имущественно на грамотрицательную микрофлору (полимиксины). Кроме того, различают противогрибковые и противоопухолевые антибиотики.

По клиническому применению выделяют основные антибиотики, с кото­рых начинают лечение до определения чувствительности к ним микроорганиз­мов, вызвавших заболевание, и резервные, которые применяют при устойчи­вости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости последних.

В процессе применения антибиотиков к ним может развиться устойчивость (резистентность) микроорганизмов, т.е. способность микроорганизмов размно­жаться в присутствии терапевтической дозы антибиотика. Резистентность мик­роорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной.

Природная устойчивость связана с отсутствием у микроорганизмов «мишени» для действия антибиотика или недоступности «мишени» вследствие низкой про­ницаемости клеточной стенки, а также ферментативной инактивации антибио­тика. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клиничес­ки неэффективны.

Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Приобретенная ус­тойчивость является либо результатом спонтанных мутаций в генотипе бактери­альной клетки, либо связана с передачей плазмид от естественно-устойчивых бак­терий к чувствительным видам.

Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

1) ферментативная инактивация препаратов;

2) модификация «мишени» действия антибиотиков;

3) активное выведение антибактериальных препаратов из микробной клетки;

4) снижение проницаемости клеточной стенки бактерий;

5) формирование метаболического «шунта».

Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам может иметь групповую спе­цифичность, т.е. не только к применяемому препарату, но и к другим препаратам из той же химической группы. Такая устойчивость называется «перекрестной».

Соблюдение принципов применения химиотерапевтических средств позволя­ет уменьшить вероятность возникновения устойчивости.

Несмотря на то, что антибиотики характеризуются высокой избирательнос­тью действия, тем не менее они оказывают целый ряд побочных эффектов аллер­гической и неаллергической природы.

БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ

Бета-лактамные антибиотики - это лекарственные средства, име­ющие в составе молекулы р-лактамный цикл: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.

(β -лактамный цикл необходим для проявления противомикробной актив­ности этих соединений. При расщеплении (β -лактамного цикла бактериаль­ными ферментами (р-лактамазами) антибиотики утрачивают антибактериаль­ное действие.

Все бета-лактамные антибиотики обладают бактерицидным эффектом, в основе которого лежит угнетение ими синтеза клеточной стенки бактерий. Анти­биотики этой группы нарушают синтез пептидогликана-биополимера, являюще­гося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Пептидогликан состо­ит из полисахаридов и полипептидов.

В состав полисахаридов входят аминосахара^-ацетилглюкозамин и N-аце-тилмурамовая кислота. С аминосахарами связаны короткие пептидные цепи. Окончательную жесткость клеточной стенке придают поперечные пептидные цепочки, состоящие из 5 остатков глицина (пентаглициновые мостики). Синтез пептидогликана протекает в 3 стадии: 1) в цитоплазме синтезируются предше­ственники пептидогликана (ацетилмурамилпентапептид и ацетилглюкозамин), которые переносятся через цитоплазматическую мембрану с участием липидно-го транспортера, ингибируемого бацитрацином; 2) включение этих предшествен­ников в растущую полимерную цепь; 3) образование поперечных связей между двумя соседними цепями в результате реакции транспептидирования, катализи­руемой ферментом-транспептидазой пептидогликана.

Процесс расщепления пептидогликана катализирует фермент-муреингидро-лаза, активность которого в нормальных условиях сдерживается эндогенным ин­гибитором.

Бета-лактамные антибиотики ингибируют:

а) транспептидазу пептидогликана, что приводит к нарушению образования
пептидогликана;

б) эндогенный ингибитор, что приводит к активации муреингидролазы, рас­
щепляющей пептидогликан.

Бета-лактамные антибиотики малотоксичны для макроорганизма, так как мембраны клеток человека не содержат пептидогликана. Антибиотики этой группы эффективны преимущественно в отношении делящихся, а не «покоя-

щихся» клеток, поскольку в клетках, находящихся в стадии активного роста, синтез пептидогликана происходит наиболее интенсивно.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

В основе строения пенициллинов лежит 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК), которая представляет собой гетероциклическую систему, состоящую из 2 конденсированных колец: четырехчленного-(β -лактамного (А) и пятичленного-тиазолидинового (В).

Пенициллины отличаются друг от друга строением ацильного остатка у ами­ногруппы 6-АПК.

Все пенициллины по способу получения можно разделить на природные (био­синтетические) и полусинтетические.

Природные пенициллины

-Природные пенициллины продуцируются различными видами плесневого гриба Penicillium.

Спектр действия природных пенициллинов включает преимущественно грам-положительные микроорганизмы: грамположительные кокки (стрептококки, пневмококки; стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу), грамотрица-тельные кокки (менингококки и гонококки), грамположительные палочки (воз­будители дифтерии, сибирской язвы; листерии), спирохеты (бледная трепонема, лептоспиры, боррелии), анаэробы (клостридии), актиномицеты.

Природные пенициллины применяют при тонзиллофарингите (ангине), скар­латине, роже, бактериальном эндокардите, пневмонии, дифтерии, менингите, гнойных инфекциях, газовой гангрене и актиномикозе. Препараты этой группы являются средствами выбора при лечении сифилиса и для профилактики обо­стрений ревматических заболеваний.

Все природные пенициллины разрушаются (β -лактамазами, поэтому их нельзя использовать для лечения стафилококковых инфекций, так как в большинстве случаев стафилококки вырабатывают такие ферменты.

Препараты природных пенициллинов классифицируют на:

⇐ Предыдущая84858687888990919293Следующая ⇒

Поделиться:

Популярное:

1. СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
2. Синтетические химиотерапевтические средства разного химического строения