Сульфаниламиды для местного применения

Сульфацетамид (Сульфацил-натрий, Альбуцид), сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра (Аргосульфан).

4. Комбинированные препараты сульфаниламидов и салициловой кислоты Салазосульфапиридин (Сульфасалазин), салазопиридазин (Салазодин), Са-лазодиметоксин.

5. Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом Ко-тримоксазол (Бактрим, Бисептол), лидаприм, сульфатон, потесептил.

Препараты для резорбтивного действия хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Наибольшую концентрацию в крови создают препараты короткой и средней продолжительности действия. С белками плазмы крови в большей степени связываются препараты длительного и сверхдлительного действия. Распределяются по всем тканям, проходят через ГЭБ, плаценту, накапливаются в серозных полостях тела. Основной путь превращения сульфаниламидов в организме - ацетилирование, происходящее в печени. Степень ацетил ирования для разных препаратов неодинакова. Ацетилированные метаболиты фармакологически неактивны. Растворимость ацетилированных метаболитов значительно хуже, чем исходных сульфаниламидов, особенно при кислых значениях рН мочи, что может приводить к образованию в моче кристаллов (кристаллурии). Выделяются сульфаниламиды и их метаболиты преимущественно почками.

Сульфаниламид — один из первых антимикробных препаратов сульфаниламидной структуры. В настоящее время препарат практически не используется ввиду низкой эффективности и высокой токсичности.

Сульфатиазол, сульфаэтидол, сульфадимидин и сульфакарбамид применяют 4-6 раз в сутки. Уросульфан применяется для лечения

инфекций мочевыводящих путей, поскольку препарат выводится почками в неизмененном виде и создает в моче высокие концентрации. Сульфаметокса-з о л входит в состав комбинированного препарата «Ко-тримоксазол». С у л ь ф а -монометоксин и Сульфадиметоксин назначают 1—2 раза в сутки.

Сульфаметоксипиразин применяют ежедневно при острых или быстро протекающих инфекционных процессах, 1 раз в 7-10 дней - при хронических, длительно текущих инфекциях.

Сульфаниламиды для резорбтивного действия вызывают много побочных эффектов. При их применении возможны нарушения системы крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), гепатотоксичность, аллергические реакции (кожные сыпи, лихорадка, агранулоцитоз), диспептические расстройства. При кислых значениях рН мочи — кристаллурия. Для профилактики возникновения кристал-лурии сульфаниламиды необходимо запивать щелочной минеральной водой или раствором соды.

Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника, практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте и создают высокие концентрации в просвете кишечника, поэтому они применяются при лечении кишечных инфекций (бациллярной дизентерии, энтероколитов), а также для профилактики кишечной инфекции в послеоперационном периоде. Однако в настоящее время многие штаммы возбудителей кишечных инфекций приобрели устойчивость к сульфаниламидам. Для повышения эффективности лечения одновременно с сульфаниламидами, действующими в просвете кишечника, целесообразно назначать хорошо всасывающиеся препараты (Этазол, Сульфадимезин и др.), поскольку возбудители кишечных инфекций локализуются не только в просвете, но и в стенке кишечника. При приеме препаратов этой группы следует назначать витамины группы В, так как сульфаниламиды подавляют рост кишечной палочки, участвующей в синтезе витаминов группы В.

Фталилсульфатиазол оказывает антимикробное действие после отщепления фталевой кислоты и освобождения аминогруппы. Действующим началом фталилсульфатиазол а является норсульфазол.

Фталилсульфатиазол назначают 4-6 раз в сутки. Препарат малотоксичен. Побочных эффектов практически не вызывает.

Сульфагуанидин по действию сходен с фталилсульфатиазол ом.

Сульфацетамид— сульфаниламид для местного применения, который применяют в глазной практике в виде растворов (10-20-30%) и мази (10-20-30%) при конъюнктивитах, блефаритах, гнойных язвах роговицы и гонорейных заболеваниях глаз. Препарат обычно хорошо переносится. Иногда, особенно при использовании более концентрированных растворов, наблюдается раздражающее действие; в этих случаях назначают растворы меньшей концентрации.

Сульфадиазин серебра и сульфатиазол серебра отличаются наличием в молекуле атома серебра, что усиливает их антибактериальное действие. Препараты применяются местно в виде мазей при ожоговых и раневых инфек-

циях, трофических язвах, пролежнях. При использовании препаратов могут развиться кожные аллергические реакции.

К комбинированным препаратам, сочетающим в своей структуре фрагменты сульфаниламида и салициловой кислоты, относятся салазосульфапири-дин, салазопиридазин, салазодиметоксин.В толстом кишечнике под влиянием микрофлоры происходит гидролиз этих соединений до 5-аминоса-лициловой кислоты и сульфаниламидного компонента. Все эти препараты обладают антибактериальным и противовоспалительным действием. Применяются при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, а также в качестве базисных средств при лечении ревматоидного артрита.

Салазосульфапиридин (сульфасалазин) — азосоединение сульфапири-дина с салициловой кислотой. Препарат назначают внутрь. При приеме препарата могут возникнуть аллергические реакции, диспептические явления, жжение в прямой кишке, лейкопения.

Аналогичными свойствами обладают салазопиридазин и салазодиметоксин.

Триметоприм — производное пиримидина, оказывающее бактерио-статическое действие. Препарат блокирует восстановление дигидрофолие-вой кислоты в тетрагидрофолиевую вследствие ингибирования дигидрофо-латредуктазы.

Сродство триметоприма к бактериальной дигидрофолатредуктазе в 50 000 раз выше, чем к дигидрофолатредуктазе клеток млекопитающих.

Комбинация триметоприма с сульфаниламидами характеризуется бактерицидным эффектом и широким спектром антибактериального действия, включая микрофлору, устойчивую ко многим антибиотикам и обычным сульфаниламидам.

Наиболее известным препаратом из данной группы является Ко-тримок-с а з о л, представляющий собой сочетание 5 частей сульфаметоксазола (сульфаниламид средней продолжительности действия) и 1 части триметоприма. Выбор сульфаметоксазола в качестве компонента Ко-тримоксазола вызван тем, что он имеет одинаковую скорость элиминации с триметопримом.

Ко-тримоксазол хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникает во многие органы и ткани, создает высокие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, моче, предстательной железе. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении мозговых оболочек. Выводится преимущественно с мочой.

Препарат применяется при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, хирургических и раневых инфекциях, бруцеллезе.

508 «► ФАРМАКОЛОГИЯ ♦ Частная фармакология

При применении препарата возникают побочные эффекты, характерные для сульфаниламидов резорбтивного действия. Ко-тримоксазол противопоказан при выраженных нарушениях функции печени, почек и кроветворения. Препарат не следует назначать при беременности.

Аналогичными препаратами являются: лидаприм (сульфаметрол+триме-топрим), сульфатон (сульфамонометоксин+триметоприм), потесептил (сульфадимезин+триметоприм).

ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА

Производные хинолона представлены нефторированными и фторированными соединениями. Наибольшей антибактериальной активностью обладают соединения, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 — атом фтора. Эти соединения названы фторхинолонами.

Классификация производных хинолона

Нефторированные хинолоны

Кислота налидиксовая (Невиграмон, Неграм), кислота оксолиниевая (Гра-мурин), кислота пипемидиевая (Палин).

2. Фторхинолоны (препараты I поколения)

Ципрофлоксацин (Цифран, Ципробай), ломефлоксацин (Максаквин), нор-флоксацин (Номицин), флероксацин (Хинодис), офлоксацин (Таривид), эноксацин (Эноксор), пефлоксацин (Абактал).

3. Фторхинолоны (новые препараты II поколения)
Левофлоксацин (Таваник), спарфлоксацин, моксифлоксацин.

Родоначальником группы нефторированных хинолонов является кислота налидиксовая. Препарат активен только в отношении некоторых грамотри-цательных микроорганизмов — кишечной палочки, шигелл, клебсиелл, сальмонелл. Синегнойная палочка устойчива к кислоте налидиксовой. Резистентность микроорганизмов к препарату возникает быстро.

Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, особенно натощак. Высокие концентрации препарата создаются только в моче (около 80% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде). t_]/2 1—1, 5 ч.

Применяют кислоту налидиксовую при инфекциях мочевыводящих путей (цистит, пиелит, пиелонефрит). Назначают препарат также для профилактики инфекций при операциях на почках и мочевом пузыре.

При применении препарата возможны диспептические расстройства, возбуждение ЦНС, нарушения функций печени, аллергические реакции.

Кислота налидиксовая противопоказана при почечной недостаточности.

Кислота оксолиниевая и кислота пипемидиевая аналогичны по фармакологическому действию кислоте налидиксовой.

Для фторхинолонов характерны следующие общие свойства:

1. Препараты этой группы ингибируют жизненно важный фермент микробной клетки - ДНК-гиразу (топоизомеразу II типа), обеспечивающую суперспи-

рализацию и ковалентное замыкание молекул ДНК. Блокада ДНК-гиразы приводит к разобщению нитей ДНК и, соответственно, к гибели клетки (бактерицидное действие). Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана с тем, что в клетках макроорганизма отсутствует топоизомераза II типа.

2. Для фторхинолонов характерен широкий спектр антибактериального действия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобакте-рий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза. К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

3. Фторхинолоны действуют на вне и внутриклеточно локализованные микроорганизмы.

4. Для препаратов этой группы характерен выраженный постантибиотический эффект.

5. Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно.

6. Фторхинолоны создают высокие концентрации в крови и тканях при приеме внутрь, причем биодоступность не зависит от приема пищи.

7. Фторхинолоны хорошо проникают в различные органы и ткани: легкие, почки, кости, простату и др.

Применяются фторхинолоны при инфекциях мочевыводящих, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. Назначают фторхинолоны внутрь и внутривенно.

При применении фторхинолонов возможны аллергические реакции, диспеп-тические явления, бессонница. Препараты этой группы тормозят развитие хрящевой ткани, поэтому они противопоказаны беременным и кормящим матерям; у детей могут применяться только по жизненным показаниям. В редких случаях фторхинолоны могут вызывать развитие тендинитов (воспаление сухожилий), что при физической нагрузке может привести к их разрывам.

Новые фторхинолоны (II поколение) проявляют более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего — пневмококков: активность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлокса-цина и офлоксацина в 2—4 раза, а активность моксифлоксацина в 4 и более раз. Важно, что активность новых фторхинолонов не различается в отношении пени-циллинчувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка.

Новые фторхинолоны обладают более выраженной активностью в отношении стафилококков, причем некоторые препараты сохраняют умеренную активность в отношении метициллинрезистентных стафилококков.

Если препараты I поколения обладают умеренной активностью в отношении хламидий и микоплазм, то препараты II поколения - высокой, сравнимой с активностью макролидов и доксициклина.

Некоторые новые фторхинолоны (моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp., что позволяет применять их при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Основное применение новых фторхинолонов — внебольничные инфекции дыхательных путей. Показана также эффективность этих препаратов при инфекции кожи и мягких тканей, урогенитальных инфекциях.

Наиболее хорошо изучен из новых фторхинолонов левофлоксацин, являющийся левовращающим изомером офлоксацина. Поскольку левофлоксацин существует в двух лекарственных формах — парентеральной и пероральной, то возможно

его применение при тяжелых инфекциях в стационаре. Биодоступность препарата близка к 100%. Клиническая эффективность левофлоксацина при однократном назначении 250-500 мг/сут - существенное достоинство препарата, однако при генерализованных инфекционных процессах, протекающих в тяжелой форме, левофлоксацин назначают дважды в сутки.

Формирование резистентности к левофлоксацину возможно, однако устойчивость к нему развивается медленно и не является перекрестной с другими антибиотиками.

Левофлоксацин проявил себя как наиболее безопасный фторхинолон с низким уровнем гепатотоксичности. Он наиболее безопасен, наряду с офлоксацином и моксифлоксацином, в отношении влияния на ЦНС. Побочные эффекты на сердечно-сосудистую систему бывают значительно реже, чем при применении других фторхинолонов. Увеличение дозы левофлоксацина до 1000 мг/сут не приводит к увеличению побочных эффектов, а их вероятность не зависит от возраста больного.

В целом, уровень побочных эффектов, связанных с применением левофлоксацина, наиболее низкий среди фторхинолонов, а переносимость его расценивается как очень хорошая.

ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА

Производные нитрофурана, обладающие антимикробной активностью, характеризуются наличием нитрогруппы в положении С₅ и различных заместителей в положении С₂ фуранового ядра:

Нитрофураны

Нитрофуразон (Фурацилин), нитрофурантоин (Фурадонин), фуразолидон, фуразидин (Фурагин).

К общим свойствам производных нитрофурана относятся следующие:

1)способность нарушать структуру ДНК. В зависимости от концентрации нитрофураны оказывают бактерицидное или бактериостатическое действие;

2)широкий спектр антимикробного действия, который включает бактерии (грамположительные кокки и грамотрицательные палочки), вирусы, простейшие (лямблии, трихомонады). Производные нитрофурана способны действовать на штаммы микроорганизмов, устойчивые к некоторым антибиотикам. На анаэробы и синегнойную палочку нитрофураны не действуют. Устойчивость к нитрофу-ранам возникает редко;

3) высокая частота побочных реакций, возникающих при приеме препаратов.
Нитрофуразон используется преимущественно в качестве антисептика

(для наружного применения) для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов.

Нитрофурантоин создает высокие концентрации в моче, поэтому применяется при инфекциях мочевыводящих путей.

Фуразолидон плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте и создает высокие концентрации в просвете кишечника. Применяется фуразолидон при кишечных инфекциях бактериальной и протозойной этиологии.

Фуразидин применяют внутрь при инфекциях мочевыводящих путей и мест-но для промывания и спринцевания в хирургической практике.

Производные нитрофурана могут вызвать диспептические расстройства, поэтому нитрофураны следует принимать во время или после еды. Для препаратов этой группы характерно гепатотоксическое, гематотоксическое и нейротоксичес-кое действие. При длительном применении производные нитрофурана могут вызвать легочные реакции (отек легких, бронхоспазм, пневмониты).

Производные нитрофурана противопоказаны при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, беременности.

ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА

К противомикробным средствам данной группы относится 5-нитро-8-окси-хинолин-нитроксолин (5-НОК). Нитроксолин оказывает бактериостатическое действие за счет селективного ингибирования синтеза бактериальной ДНК. Препарат обладает широким спектром антибактериального действия. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизмененном виде почками, в связи с чем отмечается высокая концентрация препарата в моче.

Применяют нитроксолин для лечения инфекций мочевыводящих путей и для профилактики инфекций после операции на почках и мочевыводящих путях. Препарат обычно хорошо переносится. Иногда отмечаются диспептические явления. Моча при лечении препаратом окрашивается в шафраново-желтый цвет.

ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА

Выраженной антибактериальной активностью обладают некоторые производные хиноксалина. К препаратам этой группы относятся хиноксидин и диокси-дин. Производные хиноксалина оказывают бактерицидное действие, которое связано со способностью активировать процессы перекисного окисления, приводящие к нарушению биосинтеза ДНК и глубоким структурным изменениям в цитоплазме микробной клетки. В связи с высокой токсичностью производные хиноксалина используются только по жизненным показаниям для лечения тяжелых форм анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекции, вызванной полирезистентными штаммами при неэффективности других антимикробных средств. Назначают хиноксидин и диоксидин только взрослым в условиях стационара. Препараты высокотоксичны; вызывают головокружение, озноб, судорожные сокращения мышц и т.п.

ОКСАЗОЛИДИНОНЫ

Оксазолидиноны - новый класс синтетических антибактериальных средств, высокоактивных против грамположительных микроорганизмов.

Линезолид — первый препарат этого класса, зарегистрированный в РФ под патентованным (торговым) названием Зивокс. Для него характерны следующие свойства:

1) способность ингибировать синтез белка в бактериальной клетке. В отличие от других антибиотиков, действующих на белковый синтез, линезолид воз-

действует на ранних этапах трансляции путем необратимого связывания с 30S- и SOS-субъединицей рибосом, в результате чего нарушается образование 70S-kom-плекса и формирование пептидной цепи. Этот уникальных механизм действия препятствует развитию перекрестной резистентности с такими антибиотиками, как макролиды, аминогликозиды, линкосамиды, тетрациклины, хлорамфеникол;

2) тип действия — бактериостатический. Бактерицидная активность отмечена для Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens и некоторых штаммов стрептококков, включая Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes',

3) спектр действия включает основные грамположительные микроорганизмы, включая метициллинрезистентные стафилококки, пенициллин- и макролидрезис-тентные пневмококки и гликопептидрезистентные энтерококки. Линезолид менее активен в отношении грамотрицательных бактерий;

4) в высокой степени накапливается в бронхолегочном эпителии. Хорошо проникает в кожу, мягкие ткани, легкие, сердце, кишечник, печень, почки, ЦНС, синовиальную жидкость, кости, желчный пузырь. Имеет 100% биодоступность;

5) резистентность развивается очень медленно. Развитие резистентности к линезолиду связывают с длительным парентеральным применением (4—6 нед).

Активность in vitro и in vivo, а также клинические исследования доказали эффективность линезолида при госпитальной и внебольничной пневмонии (в комбинации с антибиотиками, активными в отношении грамотрицательных микроорганизмов); инфекциях, вызванных ванкомицинрезистентными энтерококками; при инфекциях кожи и мягких тканей.

Рекомендован следующий режим дозирования: 600 мг (перорально или внутривенно) каждые 12 ч. Линезолид можно применять в режиме ступенчатой терапии с начальным назначением парентерально, затем перорально (на 3-5-й день), что обусловливает его фармакоэкономические преимущества как альтернативы ванкомицину. При лечении инфекций кожи и мягких тканей доза составляет 400 мг каждые 12 ч.

Линезолид показал хорошую переносимость как при пероральном, так и при внутривенном применении. Наиболее часто отмечали побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, окрашивание языка), головную боль и кожную сыпь. Обычно эти явления нетяжелые по интенсивности и недлительные. При применении линезолида более 2 нед возможна обратимая тромбоцитопения.

Линезолид является ингибитором монооаминоксидазы, поэтому может усиливать действие дофамина, адреналина и серотонина. При совместном приеме возможно повышение прессорного ответа на допаминергические, вазопрессор-ные или симпатомиметические препараты, что требует снижения дозы. Перораль-ная суспензия линезолида содержит фенилалин, поэтому следует избегать ее назначения больным с фенилкетонурией.

Взаимодействие синтетических антибактериальных препаратов с другими лекарственными средствами

Синтетические антибактериальные препараты (группа препаратов)	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Сульфаниламиды для резорбтивного действия	Антикоагулянты непрямого действия, пероральные гипо-гликемические средства	Усиление действия антикоагулянтов и гипогликемических средств

Окончание таблицы


	нпвс	Повышение концентрации сульфаниламидов в плазме крови
Левомицетин	Усиление гематотоксического действия левомицетина и сульфаниламидов
Фторхинолоны	Антациды, препараты железа	Снижение биодоступности фтор-хинолонов
НПВС	Усиление нейротоксического действия фторхинолонов
Антикоагулянты непрямого действия	Возрастает риск кровотечений
Нитрофураны (фуразолидон)	Левомицетин	Усиление гематотоксического действия взаимодействующих препаратов
Алкоголь	Дисульфирамоподобная реакция
Ингибиторы МАО	Гипертензивный криз

Основные препараты

Международное непатентованное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
Сульфатиазол (Sulfathiazolum)	Норсульфазол	Порошок, таблетки по 0, 25 и 0, 5 г	Препараты принимают натощак за 30-40 мин до еды. Необходимо запивать препараты обильным щелочным питьем. Во время лечения необходимо проводить анализ крови и мочи
Сульфаэтидол (Sulfaethidolum)	Этазол	Порошок, таблетки по 0, 25 и 0, 5 г
Сульфакарба-мид (Sulfacar-bamidum)	Уросульфан	Порошок, таблетки по 0, 5 г
Сульфадиме-токсин (Sulfa-dimethoxinum)	Мадрибон	Порошок, таблетки по 0, 2 и 0, 5 г
Сульфаметок-сипиразин (Sulfametho-xypyrazine)	Сульфален	Порошок, таблетки по 0, 25 и 0, 5 г
Триметоприм + сульфаметок-сазол (Trimetho-primum+Sulfa-methoxazolum)	Ко-тримокса- 30 Л, Бактрим, Бисептол	Таблетки (в 1 таблетке 400 мг сульфаметок-сазола и 80 мг триме-топрима)

Окончание таблицы

⇐ Предыдущая 88 89 90 91 929394 95 96 97 Следующая ⇒