Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология
Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии 


Сульфаниламиды для местного применения




Сульфацетамид (Сульфацил-натрий, Альбуцид), сульфадиазин серебра, суль­фатиазол серебра (Аргосульфан).

4. Комбинированные препараты сульфаниламидов и салициловой кислотыСалазосульфапиридин (Сульфасалазин), салазопиридазин (Салазодин), Са-лазодиметоксин.

5. Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримомКо-тримоксазол (Бактрим, Бисептол), лидаприм, сульфатон, потесептил.

Препараты для резорбтивного действия хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Наибольшую концентрацию в крови создают препараты ко­роткой и средней продолжительности действия. С белками плазмы крови в боль­шей степени связываются препараты длительного и сверхдлительного действия. Распределяются по всем тканям, проходят через ГЭБ, плаценту, накапливаются в серозных полостях тела. Основной путь превращения сульфаниламидов в орга­низме - ацетилирование, происходящее в печени. Степень ацетил ирования для разных препаратов неодинакова. Ацетилированные метаболиты фармакологичес­ки неактивны. Растворимость ацетилированных метаболитов значительно хуже, чем исходных сульфаниламидов, особенно при кислых значениях рН мочи, что может приводить к образованию в моче кристаллов (кристаллурии). Выделяются сульфаниламиды и их метаболиты преимущественно почками.

Сульфаниламид — один из первых антимикробных препаратов сульфа­ниламидной структуры. В настоящее время препарат практически не использует­ся ввиду низкой эффективности и высокой токсичности.

Сульфатиазол, сульфаэтидол, сульфадимидин и сульфа­карбамид применяют 4-6 раз в сутки. Уросульфан применяется для лечения


инфекций мочевыводящих путей, поскольку препарат выводится почками в не­измененном виде и создает в моче высокие концентрации. Сульфаметокса-з о л входит в состав комбинированного препарата «Ко-тримоксазол». С у л ь ф а -монометоксин и Сульфадиметоксин назначают 1—2 раза в сутки.

Сульфаметоксипиразин применяют ежедневно при острых или быст­ро протекающих инфекционных процессах, 1 раз в 7-10 дней - при хроничес­ких, длительно текущих инфекциях.

Сульфаниламиды для резорбтивного действия вызывают много побочных эф­фектов. При их применении возможны нарушения системы крови (анемия, лей­копения, тромбоцитопения), гепатотоксичность, аллергические реакции (кож­ные сыпи, лихорадка, агранулоцитоз), диспептические расстройства. При кислых значениях рН мочи — кристаллурия. Для профилактики возникновения кристал-лурии сульфаниламиды необходимо запивать щелочной минеральной водой или раствором соды.

Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника, практически не вса­сываются в желудочно-кишечном тракте и создают высокие концентрации в про­свете кишечника, поэтому они применяются при лечении кишечных инфекций (бациллярной дизентерии, энтероколитов), а также для профилактики кишечной инфекции в послеоперационном периоде. Однако в настоящее время многие штаммы возбудителей кишечных инфекций приобрели устойчивость к сульфа­ниламидам. Для повышения эффективности лечения одновременно с сульфани­ламидами, действующими в просвете кишечника, целесообразно назначать хо­рошо всасывающиеся препараты (Этазол, Сульфадимезин и др.), поскольку возбудители кишечных инфекций локализуются не только в просвете, но и в стен­ке кишечника. При приеме препаратов этой группы следует назначать витамины группы В, так как сульфаниламиды подавляют рост кишечной палочки, участву­ющей в синтезе витаминов группы В.

Фталилсульфатиазол оказывает антимикробное действие после отщеп­ления фталевой кислоты и освобождения аминогруппы. Действующим началом фталилсульфатиазол а является норсульфазол.

Фталилсульфатиазол назначают 4-6 раз в сутки. Препарат малотоксичен. По­бочных эффектов практически не вызывает.

Сульфагуанидин по действию сходен с фталилсульфатиазол ом.

Сульфацетамид— сульфаниламид для местного применения, который применяют в глазной практике в виде растворов (10-20-30%) и мази (10-20-30%) при конъюнктивитах, блефаритах, гнойных язвах роговицы и гоно­рейных заболеваниях глаз. Препарат обычно хорошо переносится. Иногда, осо­бенно при использовании более концентрированных растворов, наблюдается раздражающее действие; в этих случаях назначают растворы меньшей кон­центрации.

Сульфадиазин серебра и сульфатиазол серебра отличаются наличием в молекуле атома серебра, что усиливает их антибактериальное действие. Препараты применяются местно в виде мазей при ожоговых и раневых инфек-


циях, трофических язвах, пролежнях. При использовании препаратов мо­гут развиться кожные аллергические реакции.

К комбинированным препаратам, сочетающим в своей структуре фрагменты сульфаниламида и салициловой кислоты, относятся салазосульфапири-дин, салазопиридазин, салазодиметоксин.В толстом кишечнике под влиянием микрофлоры происходит гидролиз этих соединений до 5-аминоса-лициловой кислоты и сульфаниламидного компонента. Все эти препараты обла­дают антибактериальным и противовоспалительным действием. Применяются при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, а также в качестве ба­зисных средств при лечении ревматоидного артрита.

Салазосульфапиридин (сульфасалазин) — азосоединение сульфапири-дина с салициловой кислотой. Препарат назначают внутрь. При приеме препара­та могут возникнуть аллергические реакции, диспептические явления, жжение в прямой кишке, лейкопения.

Аналогичными свойствами обладают салазопиридазин и салазодиметоксин.

Триметоприм — производное пиримидина, оказывающее бактерио-статическое действие. Препарат блокирует восстановление дигидрофолие-вой кислоты в тетрагидрофолиевую вследствие ингибирования дигидрофо-латредуктазы.

Сродство триметоприма к бактериальной дигидрофолатредуктазе в 50 000 раз выше, чем к дигидрофолатредуктазе клеток млекопитающих.

Комбинация триметоприма с сульфаниламидами характеризуется бактерицид­ным эффектом и широким спектром антибактериального действия, включая мик­рофлору, устойчивую ко многим антибиотикам и обычным сульфаниламидам.

Наиболее известным препаратом из данной группы является Ко-тримок-с а з о л , представляющий собой сочетание 5 частей сульфаметоксазола (сульфа­ниламид средней продолжительности действия) и 1 части триметоприма. Выбор сульфаметоксазола в качестве компонента Ко-тримоксазола вызван тем, что он имеет одинаковую скорость элиминации с триметопримом.

Ко-тримоксазол хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, прони­кает во многие органы и ткани, создает высокие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, моче, предстательной железе. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении мозговых оболочек. Выводится преимущественно с мочой.

Препарат применяется при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, хирургических и раневых инфекциях, бруцеллезе.


508«► ФАРМАКОЛОГИЯ ♦ Частная фармакология

При применении препарата возникают побочные эффекты, характерные для сульфаниламидов резорбтивного действия. Ко-тримоксазол противопоказан при выраженных нарушениях функции печени, почек и кроветворения. Препарат не следует назначать при беременности.

Аналогичными препаратами являются: лидаприм (сульфаметрол+триме-топрим), сульфатон (сульфамонометоксин+триметоприм), потесептил (сульфадимезин+триметоприм).

ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА

Производные хинолона представлены нефторированными и фторированны­ми соединениями. Наибольшей антибактериальной активностью обладают соеди­нения, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или заме­щенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 — атом фтора. Эти соединения названы фторхинолонами.

Классификация производных хинолона

Нефторированные хинолоны

Кислота налидиксовая (Невиграмон, Неграм), кислота оксолиниевая (Гра-мурин), кислота пипемидиевая (Палин).

2. Фторхинолоны(препараты I поколения)

Ципрофлоксацин (Цифран, Ципробай), ломефлоксацин (Максаквин), нор-флоксацин (Номицин), флероксацин (Хинодис), офлоксацин (Таривид), эноксацин (Эноксор), пефлоксацин (Абактал).

3. Фторхинолоны(новые препараты II поколения)
Левофлоксацин (Таваник), спарфлоксацин, моксифлоксацин.

Родоначальником группы нефторированных хинолонов является кислота налидиксовая. Препарат активен только в отношении некоторых грамотри-цательных микроорганизмов — кишечной палочки, шигелл, клебсиелл, сальмо­нелл. Синегнойная палочка устойчива к кислоте налидиксовой. Резистентность микроорганизмов к препарату возникает быстро.

Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, особенно нато­щак. Высокие концентрации препарата создаются только в моче (около 80% пре­парата выделяется с мочой в неизмененном виде). t]/2 1—1,5 ч.

Применяют кислоту налидиксовую при инфекциях мочевыводящих путей (ци­стит, пиелит, пиелонефрит). Назначают препарат также для профилактики ин­фекций при операциях на почках и мочевом пузыре.

При применении препарата возможны диспептические расстройства, возбуж­дение ЦНС, нарушения функций печени, аллергические реакции.

Кислота налидиксовая противопоказана при почечной недостаточности.

Кислота оксолиниевая и кислота пипемидиевая аналогич­ны по фармакологическому действию кислоте налидиксовой.

Для фторхинолонов характерны следующие общие свойства:

1. Препараты этой группы ингибируют жизненно важный фермент микроб­ной клетки - ДНК-гиразу (топоизомеразу II типа), обеспечивающую суперспи-


рализацию и ковалентное замыкание молекул ДНК. Блокада ДНК-гиразы при­водит к разобщению нитей ДНК и, соответственно, к гибели клетки (бактери­цидное действие). Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана с тем, что в клетках макроорганизма отсутствует топоизомераза II типа.

2. Для фторхинолонов характерен широкий спектр антибактериального дей­ствия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кок­ков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобакте-рий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза. К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

3. Фторхинолоны действуют на вне и внутриклеточно локализованные микро­организмы.

4. Для препаратов этой группы характерен выраженный постантибиотичес­кий эффект.

5. Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно.

6. Фторхинолоны создают высокие концентрации в крови и тканях при при­еме внутрь, причем биодоступность не зависит от приема пищи.

7. Фторхинолоны хорошо проникают в различные органы и ткани: легкие, почки, кости, простату и др.

Применяются фторхинолоны при инфекциях мочевыводящих, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, вызванных чувствительными к ним микро­организмами. Назначают фторхинолоны внутрь и внутривенно.

При применении фторхинолонов возможны аллергические реакции, диспеп-тические явления, бессонница. Препараты этой группы тормозят развитие хря­щевой ткани, поэтому они противопоказаны беременным и кормящим матерям; у детей могут применяться только по жизненным показаниям. В редких случаях фторхинолоны могут вызывать развитие тендинитов (воспаление сухожилий), что при физической нагрузке может привести к их разрывам.

Новые фторхинолоны (II поколение) проявляют более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего — пневмококков: актив­ность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлокса-цина и офлоксацина в 2—4 раза, а активность моксифлоксацина в 4 и более раз. Важно, что активность новых фторхинолонов не различается в отношении пени-циллинчувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка.

Новые фторхинолоны обладают более выраженной активностью в отношении стафилококков, причем некоторые препараты сохраняют умеренную активность в отношении метициллинрезистентных стафилококков.

Если препараты I поколения обладают умеренной активностью в отношении хламидий и микоплазм, то препараты II поколения - высокой, сравнимой с ак­тивностью макролидов и доксициклина.

Некоторые новые фторхинолоны (моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp., что позволяет применять их при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Основное применение новых фторхинолонов — внебольничные инфекции дыхательных путей. Показана также эффективность этих препаратов при инфек­ции кожи и мягких тканей, урогенитальных инфекциях.

Наиболее хорошо изучен из новых фторхинолонов левофлоксацин, являющий­ся левовращающим изомером офлоксацина. Поскольку левофлоксацин существу­ет в двух лекарственных формах — парентеральной и пероральной, то возможно


его применение при тяжелых инфекциях в стационаре. Биодоступность препара­та близка к 100%. Клиническая эффективность левофлоксацина при однократ­ном назначении 250-500 мг/сут - существенное достоинство препарата, однако при генерализованных инфекционных процессах, протекающих в тяжелой фор­ме, левофлоксацин назначают дважды в сутки.

Формирование резистентности к левофлоксацину возможно, однако устойчи­вость к нему развивается медленно и не является перекрестной с другими анти­биотиками.

Левофлоксацин проявил себя как наиболее безопасный фторхинолон с низким уровнем гепатотоксичности. Он наиболее безопасен, наряду с офлоксацином и моксифлоксацином, в отношении влияния на ЦНС. Побочные эффекты на сер­дечно-сосудистую систему бывают значительно реже, чем при применении других фторхинолонов. Увеличение дозы левофлоксацина до 1000 мг/сут не приводит к увеличению побочных эффектов, а их вероятность не зависит от возраста больного.

В целом, уровень побочных эффектов, связанных с применением левофлок­сацина, наиболее низкий среди фторхинолонов, а переносимость его расценива­ется как очень хорошая.

ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА

Производные нитрофурана, обладающие антимикробной активностью, харак­теризуются наличием нитрогруппы в положении С5 и различных заместителей в положении С2 фуранового ядра:


Нитрофураны

Нитрофуразон (Фурацилин), нитрофурантоин (Фурадонин), фуразолидон, фуразидин (Фурагин).

К общим свойствам производных нитрофурана относятся следующие:

1)способность нарушать структуру ДНК. В зависимости от концентрации нит­рофураны оказывают бактерицидное или бактериостатическое действие;

2)широкий спектр антимикробного действия, который включает бактерии (грамположительные кокки и грамотрицательные палочки), вирусы, простейшие (лямблии, трихомонады). Производные нитрофурана способны действовать на штаммы микроорганизмов, устойчивые к некоторым антибиотикам. На анаэро­бы и синегнойную палочку нитрофураны не действуют. Устойчивость к нитрофу-ранам возникает редко;

3) высокая частота побочных реакций, возникающих при приеме препаратов.
Нитрофуразон используется преимущественно в качестве антисептика

(для наружного применения) для лечения и предупреждения гнойно-воспалитель­ных процессов.

Нитрофурантоин создает высокие концентрации в моче, поэтому при­меняется при инфекциях мочевыводящих путей.

Фуразолидон плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте и создает высокие концентрации в просвете кишечника. Применяется фуразолидон при ки­шечных инфекциях бактериальной и протозойной этиологии.

Фуразидин применяют внутрь при инфекциях мочевыводящих путей и мест-но для промывания и спринцевания в хирургической практике.


Производные нитрофурана могут вызвать диспептические расстройства, по­этому нитрофураны следует принимать во время или после еды. Для препаратов этой группы характерно гепатотоксическое, гематотоксическое и нейротоксичес-кое действие. При длительном применении производные нитрофурана могут выз­вать легочные реакции (отек легких, бронхоспазм, пневмониты).

Производные нитрофурана противопоказаны при тяжелой почечной и пече­ночной недостаточности, беременности.

ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА

К противомикробным средствам данной группы относится 5-нитро-8-окси-хинолин-нитроксолин (5-НОК). Нитроксолин оказывает бактериостатическое действие за счет селективного ингибирования синтеза бактериальной ДНК. Пре­парат обладает широким спектром антибактериального действия. Хорошо вса­сывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизмененном виде почками, в связи с чем отмечается высокая концентрация препарата в моче.

Применяют нитроксолин для лечения инфекций мочевыводящих путей и для профилактики инфекций после операции на почках и мочевыводящих путях. Препарат обычно хорошо переносится. Иногда отмечаются диспептические яв­ления. Моча при лечении препаратом окрашивается в шафраново-желтый цвет.

ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА

Выраженной антибактериальной активностью обладают некоторые производ­ные хиноксалина. К препаратам этой группы относятся хиноксидин и диокси-дин. Производные хиноксалина оказывают бактерицидное действие, которое свя­зано со способностью активировать процессы перекисного окисления, приводящие к нарушению биосинтеза ДНК и глубоким структурным изменени­ям в цитоплазме микробной клетки. В связи с высокой токсичностью производ­ные хиноксалина используются только по жизненным показаниям для лечения тяжелых форм анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекции, выз­ванной полирезистентными штаммами при неэффективности других антимик­робных средств. Назначают хиноксидин и диоксидин только взрослым в услови­ях стационара. Препараты высокотоксичны; вызывают головокружение, озноб, судорожные сокращения мышц и т.п.

ОКСАЗОЛИДИНОНЫ

Оксазолидиноны - новый класс синтетических антибактериальных средств, высокоактивных против грамположительных микроорганизмов.

Линезолид — первый препарат этого класса, зарегистрированный в РФ под патентованным (торговым) названием Зивокс. Для него характерны следующие свойства:

1) способность ингибировать синтез белка в бактериальной клетке. В отли­чие от других антибиотиков, действующих на белковый синтез, линезолид воз-


действует на ранних этапах трансляции путем необратимого связывания с 30S- и SOS-субъединицей рибосом, в результате чего нарушается образование 70S-kom-плекса и формирование пептидной цепи. Этот уникальных механизм действия препятствует развитию перекрестной резистентности с такими антибиотиками, как макролиды, аминогликозиды, линкосамиды, тетрациклины, хлорамфеникол;

2) тип действия — бактериостатический. Бактерицидная активность отмечена для Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens и некоторых штаммов стрептокок­ков, включая Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes',

3) спектр действия включает основные грамположительные микроорганизмы, включая метициллинрезистентные стафилококки, пенициллин- и макролидрезис-тентные пневмококки и гликопептидрезистентные энтерококки. Линезолид менее активен в отношении грамотрицательных бактерий;

4) в высокой степени накапливается в бронхолегочном эпителии. Хоро­шо проникает в кожу, мягкие ткани, легкие, сердце, кишечник, печень, поч­ки, ЦНС, синовиальную жидкость, кости, желчный пузырь. Имеет 100% био­доступность;

5) резистентность развивается очень медленно. Развитие резистентности к линезолиду связывают с длительным парентеральным применением (4—6 нед).

Активность in vitro и in vivo, а также клинические исследования доказали эф­фективность линезолида при госпитальной и внебольничной пневмонии (в ком­бинации с антибиотиками, активными в отношении грамотрицательных микро­организмов); инфекциях, вызванных ванкомицинрезистентными энтерококками; при инфекциях кожи и мягких тканей.

Рекомендован следующий режим дозирования: 600 мг (перорально или внут­ривенно) каждые 12 ч. Линезолид можно применять в режиме ступенчатой тера­пии с начальным назначением парентерально, затем перорально (на 3-5-й день), что обусловливает его фармакоэкономические преимущества как альтернативы ванкомицину. При лечении инфекций кожи и мягких тканей доза составляет 400 мг каждые 12 ч.

Линезолид показал хорошую переносимость как при пероральном, так и при внутривенном применении. Наиболее часто отмечали побочные эффекты со сто­роны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, окрашивание языка), го­ловную боль и кожную сыпь. Обычно эти явления нетяжелые по интенсивности и недлительные. При применении линезолида более 2 нед возможна обратимая тромбоцитопения.

Линезолид является ингибитором монооаминоксидазы, поэтому может уси­ливать действие дофамина, адреналина и серотонина. При совместном приеме возможно повышение прессорного ответа на допаминергические, вазопрессор-ные или симпатомиметические препараты, что требует снижения дозы. Перораль-ная суспензия линезолида содержит фенилалин, поэтому следует избегать ее на­значения больным с фенилкетонурией.

Взаимодействие синтетических антибактериальных препаратов с другими лекар­ственными средствами

 

Синтетические антибак­териальные препараты (группа препаратов) Взаимодействующий препарат (группа препаратов) Результат взаимодействия
Сульфаниламиды для резорбтивного дейст­вия Антикоагулянты непрямого действия, пероральные гипо-гликемические средства Усиление действия антикоагулян­тов и гипогликемических средств

Окончание таблицы

  нпвс Повышение концентрации суль­фаниламидов в плазме крови
Левомицетин Усиление гематотоксического дей­ствия левомицетина и сульфанила­мидов
Фторхинолоны Антациды, препараты железа Снижение биодоступности фтор-хинолонов
НПВС Усиление нейротоксического дей­ствия фторхинолонов
Антикоагулянты непрямого действия Возрастает риск кровотечений
Нитрофураны (фуразолидон) Левомицетин Усиление гематотоксического дей­ствия взаимодействующих препа­ратов
Алкоголь Дисульфирамоподобная реакция
Ингибиторы МАО Гипертензивный криз

Основные препараты

 

Международное непатентован­ное название Патентованные (торговые) названия Формы выпуска Информация для пациента
Сульфатиазол (Sulfathiazolum) Норсульфазол Порошок, таблетки по 0,25 и 0,5 г Препараты принимают натощак за 30-40 мин до еды. Необходимо запивать препараты обильным щелочным питьем. Во время лечения необходимо проводить анализ крови и мочи
Сульфаэтидол (Sulfaethidolum) Этазол Порошок, таблетки по 0,25 и 0,5 г    
Сульфакарба-мид (Sulfacar-bamidum) Уросульфан Порошок, таблетки по 0,5 г    
Сульфадиме-токсин (Sulfa-dimethoxinum) Мадрибон Порошок, таблетки по 0,2 и 0,5 г  
Сульфаметок-сипиразин (Sulfametho-xypyrazine) Сульфален Порошок, таблетки по 0,25 и 0,5 г  
Триметоприм + сульфаметок-сазол (Trimetho-primum+Sulfa-methoxazolum) Ко-тримокса- 30 Л, Бактрим, Бисептол Таблетки (в 1 таблетке 400 мг сульфаметок-сазола и 80 мг триме-топрима)  

Окончание таблицы





Рекомендуемые страницы:


Читайте также:

  1. B. Основной кодекс практики для всех обучающих тренеров
  2. Cyanocobalamin, крайне важного вещества для здоровья тела. Для многих
  3. D. НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ДЛЯ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ХРАНЕНИЯ И ДОСТУПА К ИНФОРМЦИИ О ПРОМЫШЛЕННОЙ СОБСТВЕННОСТИ
  4. E. Лица, участвующие в договоре, для регулирования своих взаимоотношений могут установить правила, отличающиеся от правил предусмотренных диспозитивными нормами права.
  5. I. АНАЛИЗ И ПОДГОТОВКА ПРОДОЛЬНОГО ПРОФИЛЯ ПУТИ ДЛЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ТЯГОВЫХ РАСЧЕТОВ
  6. I. Местное самоуправление в системе институтов конституционного строя. История местного самоуправления
  7. I.2. Превентивная психология: предмет, специфика, область применения.
  8. III. Приёмы приготовления начинок и фаршей для тестяных блюд: пирогов, пельменей, вареников, пирожков
  9. III. Узлы для связывания двух тросов
  10. IV. Территориальные основы местного самоуправления
  11. IV.5. Техника применения карманного ингалятора, спинхайлера и спейсера.
  12. IX. Полномочия органов местного самоуправления


Последнее изменение этой страницы: 2016-03-15; Просмотров: 695; Нарушение авторского права страницы


lektsia.com 2007 - 2020 год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! (0.02 с.) Главная | Обратная связь