Раздел 4. МОНОГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

 

Моногенные синдромы и болезни (МБ) или генные (так из называют за рубежом) заболевания подчиняются менделевскому наследованию, в их основе лежат единичные генные или точковые мутации. МБ составляют значительную долю наследственной патологии и насчитывают сегодня более 4500 заболеваний. По данным литературы, в разных странах они выявляются у 30-65 детей в расчете на 1000 новорожденных, что составляет 3, 0-6, 5%, а в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится 10-14%.

Многие МБ, несмотря на достаточно высокий уровень медико-биологических знаний, представляют значительные трудности в своевременной диагностике и эффективном лечении и часто приводят к значительному нарушению качества жизни больных, инвалидизации и раннему летальному исходу.

Заболевания многочислены и отличаются выраженным клиническим полиморфизмом. В основу классификации моногенных болезней положено несколько принципов:

* По ведущей системной патологии - по органному и системному типу (см. Приложение 1);

* По этиологии. В этом случае выделяют 2 класса заболеваний:

- болезни с установленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. Число таких болезней продолжает неуклонно расти: если по каталогу Маккьюсика в 1990 г. этот класс составил около 100 болезней, то на конец 1993 г. их было уже 328, а к 2001 г. насчитывалось около 500 (10-11% всех МБ);

- болезни с неустановленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. На эти заболевания приходится около 90% всех МБ.

Первичный молекулярный дефект подразумевает определение дефектного гена и установления вида его конкретных изменений, появление и передача которых по наследству определяет развитие болезни, т.е. речь идет об изменениях в генетическом локусе.

Первичный биохимический дефект подразумевает уровень простой биохимической реакции (функции), в осуществлении которой участвует белковый продукт нормального гена и которая первично нарушается из-за соответствующнго дефекта в структуре белка.

* По типу наследования патологического признака (см. в разделе “Методы мед. генетики”):

- аутосомно-доминантные (Д),

- аутосомно-рецессивные (Р),

- сцепленные с половой хромосомой (Х-сц) доминантные и рецессивные

- митохондриальные.

Заболевания приведены в Приложении 2.

· По преимущественному поражению того или иного вида обмена. Благодаря этому принципу многие МБ называются наследственными болезнями обмена веществ (НБО). Среди них выделено более 700 форм, в том числе 200 с установленным биохимическим дефектом. Среди НБО выделяют:

* болезни аминокислотного обмена (ФКУ, тирозиноз, алкаптонурия, лейциноз и др.);

* болезни углеводного обмена (галактоземия, гликогенозы, мукополисахаридозы);

* болезни липидного обмена (эссенциальные семейные липидозы, ганглиозидозы, сфинголипидозы, цереброзидозы и др.);

* болезни биосинтеза кортикостероидов (адрено-генитальный синдром, гипоальдо-стеронизм и др.);

* болезни пуринового и пирамидинового обмена (оротовая ацидурия, подагра и др.);

* болезни порфиринового и билирубинового обмена (синдромы Жильбера, Криглер-Найяра, порфирии и др.);

* болезни эритрона (анемия Фанкони, гемолитические анемии, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.);

* болезни металлов (болезни Вильсона-Коновалова, Менкеса, семейный пери-одический паралич и др.);

* болезни транспорта систем почек (болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, витамин D-резистентный рахит, тубулопатии и др.);

* болезни лимфоцитов и лейкоцитов (недостаточность аденозиндезаминазы, септический грануломатоз и др.).

Кроме того, в рамках НБО отдельно выделяют болезни накопления или тезаурисмозы. Эта группа заболеваний, вызываемых недостатком лизосомальных ферментов и проявляющихся прогрессирующим отложениемвеществ определенного типа (обычно предшественники реакций) в клетках различных тканей - гликогенозы, цереброзидозы и др. (описаны ниже).

 

Болезни аминокислотного обмена

 

Характерным почти для всех заболеваний этой группы является тип наследования - аутосомно-рецессивный, т.е. 25% потомства двух клинически здоровых носителей (гетерозигот) оказывается пораженным.

Общий биохимический признак - ацидоз тканей и аминоацидурия (согласно этому симптому называется вся группа заболеваний).

Неспецифические клинические признаки: рвота, обезвоживание организма (интоксикационный синдром), неврологические нарушения - летаргическое состояние или возбуждение, судорожный синдром.

С возрастом появляется задержка психомоторного развития, регрессия приобретенных ранее навыков, умственная отсталость (вплоть до идиотии) и задержка физического развития.

 

* Фенилкетонурия (ФКУ) (E70.1)

(12q24.1 РАН, PKU1 или - в случае дефицита дигидроптеридинредуктазы - 4q15.1) Частота 1: 10 000.

Ребенок рождается здоровым. Фенотипические признаки - светлые волосы, светлая кожа, голубые глаза. Клинические симптомы ФКУ (умственная отсталость, судорожный синдром, гиперкинезы, походка, поза “портного”, склонность к дерматитам) проявляются через 3-6 месяцев после рождения.

Основной биохимический маркер ФКУ - увеличение плазменной концентрации фенилаланина (гиперфенилаланинемия) - определяется через 3-4 дня после начала кормления.

Биохимические диагностические критерии:

- проба Феллинга (скрининг-тест): моча зеленого цвета;

- индикаторные бумажные тесты с применением биофана Р;

- тест Гатри;

- иммунно-ферментный метод на аппарате “Флюроскоп”.

- уровень фенилаланина в плазме выше 200 мг/л;

- нормальный уровень в плазме тирозина;

- повышенный уровень в моче метаболитов фенилаланина (фенилпировиноградная и гидроксифенилуксусная кислоты), мышиный запах мочи;

- снижение толерантности к полученному внутрь фенилаланину;

- нормальная толерантность кофактора тетрагидробиоптерина.

Вовремя начатое лечение (диетотерапия) обеспечивает хороший клинический эффект, нормальную продолжительность жизни.

 

* Лейциноз (болезнь кленового сиропа) (E71.0)

(19q13.1, 1p31.2 - тип 2, 6p22.2 - тип 3) Частота 1: 90 000 - 120 000.

Клинически заболевание проявляется на первой неделе жизни рвотой, пронзительным криком и появлением характерного запаха мочи, напоминающего запах кленового сиропа или отвара овощей. При этом появляется неврологическая симптоматика: отсутствие сухожильных рефлексов, мышечная гипотония, генерализованные и очаговые судороги, нарушение ритма дыхания. Отмечается замедленное психо-моторное развитие, в дальнейшем - умственная отсталость. Возможно развитие коматозного состояния, ранний летальный исход.

В основе заболевания - ферментный блок декарбоксилирования аминокислот с разветвленной цепью - лейцина, изолейцина, валина. Уровень этих АМК в крови и моче повышен. Повышена экскреция с мочой кетокислот.

 

Альбинизм.

Распространенный наследственный дефект пигментации, часто обусловленный дефектом синтеза фермента тирозиназы, необходимой для нормального меланинобразования. В сочетании с поражением различных органов и систем формирует несколько наследственных синдромов (Ципрковского-Марголиса, Варденбурга-Клейна, Чедиака-Хигаси.

* Альбинизм тотальный (глазо-кожный) (E70.3) Частота 1: 39 000

Тотальная депигментация кожи, волос, глаз, причем окраска одинакова для всех расовых групп и не меняется с возрастом. Кожа не загорает, совершенно отсутствуют невусы, какие-либо пигментные пятна. Сильно выражены нистагм, светобоязнь, красный зрачковый рефлекс. Острота зрения значительно снижена и с возрастом не улучшается. Снижена резистентность к инфекциям. Возможны эпилепсия, бесплодие. Предрасположенность к раку кожи.

Традиционные методы лечение альбинизма неэффективны. Рекомендуется использовать различные средства защиты от ультрафиолетовых лучей.

 

* Тирозинемия (E70.2)

(15q22.5 - тип I, 16q23.2 - тип II) Частота 1: 900 000

Основным дефектом, возможно, является дефицит оксидазы р-гидроксифенил-пировиноградной кислоты, приводящей к тирозинемии и тирозинурии.

Одна из двух клинических форм, составляющая большинство случаев заболевания - острая форма с началом в возрасте 2-7 мес и смертью до 1 года. Основные симптомы:

- рецидивирующая лихорадка;

- неврологические нарушения от гипервозбудимости до летаргии;

- гепатоспленомегалия с увеличением объема живота, развитием цирроза;

- отставание в физическом развитии.

В терминальной стадии наблюдаются анемия, желтуха, мелена, гематурия, диарея, экхимозы.При хронической форме наблюдаются проявления рахитоподобных заболеваний (остеопороз, остеомаляция), далее развивается печеночная недостаточность. Умственная отсталость и неврологические изменения - непостоянные признаки. Аминоацидурия. Продолжительность жизни около 10 лет.

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться:

Популярное:

1. Болезни - миопатия, или расслоение мышечной ткани у осетровых
2. Болезни кожи, печени и мочеполовой системы
3. Болезни печени и желчевыводящих путей
4. Болезни пищеварительной системы
5. Болезни с нетрадиционным типом наследования
6. Влияние индивидуально-психологических факторов на концепцию болезни
7. Где же причина этой длительной болезни, повергающей одних в уныние, других в отчаяние?
8. Генные болезни человека, классификации, современные методы лабораторной диагностики.
9. Глава 11. Болезни воли, гипнотизм и одержимость
10. Глава 9. Ошибочный стиль жизни: история болезни.
11. Гормонозависимые женские болезни и состояния
12. Динамика развития (периоды) инфекционной болезни