Раздел 1. СЕМИОТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА

учебно-методическое пособие для студентов,

врачей-интернов, ординаторов, педиатров.

Благовещенск, 2002

УДК 616-092.18(075.8)

Составители: зав. кафедрой детских болезней, д.м.н., профессор Бабцева А.Ф., ассистент кафедры детских болезней, к.м.н. Климова Н.В., ассистент кафедры детских болезней, к.м.н. Юткина О.С., доцент кафедры нормальной анатомии, к.м.н. Лабзин В.И., студент V курса АГМА Ермаков Г.А.

Рецензент: директор Центра планирования семьи и репродукции АОКП, к.м.н. Самохвалов В.А.

Пособие составлено в соответствии с программой по медицинской генетике. Представлена достаточная информация по основным разделам предмета, включающим вопросы общей генетики, особенности клинико-морфологического осмотра и анализа, методы исследования, применяемые в общей практике и специфические, показания к их проведению, классификации и характеристику наследственных заболеваний, врожденных пороков развития, первичного синдрома мальабсорбции. для всех описанных нозологических единиц даны коды МКБ-10.

В приложениях представлены наиболее часто встречающиеся заболевания и синдромы (для всех описанных нозологических единиц даны коды МКБ-10), словарь генетических терминов. При составлении пособия использованы современные источники, издания последних лет, материалы периодической печати.

Пособие может быть использовано студентами и интернами при изучении предмета, педиатрами, неонатологами, акушерами-гинекологами и врачами других специальностей в практической деятельности.

ВВЕДЕНИЕ.

МЕДИЦИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА - раздел общей генетики, изучающий наследственные заболевания человека. Она играет важную интегрирующую роль в клинической медицине, противостоит разделению интересов педиатров, терапевтов, акушеров, ставя превыше всего интересы семьи и здоровье популяции в целом.

Наследственными называют заболевания, обусловленные изменениями генетической информации, возникшими на различных этапах фило- и онтогенеза вследствие мутацийпри воздействии различных эндо- и экзогенных причин.

Причиной формирования наследственных нарушений служат м утации - нарушения структуры, количества наследственного материала и/или его функционирования на различных уровнях организации (ген, хромосома, геном). Процесс формирования мутаций (мутагенез) происходит под действием мутагенов (физических, химических, биологических).

Мутации, вызванные факторами физической, химической или биологической природы, заведомо превышающие по интенсивности воздействия допустимые пределы, - это индуцированные мутации. Мутации, которые могут проявиться спонтанно, без видимых внешних причин, но под влиянием внутренних условий в клетке и организме в целом - спонтанные мутации.

Вновь возникшие мутации называются мутациями de novo. Мутации от нормального гена к патологическому называются прямыми, от патологического к нормальному - обратными.

Мутации в соматических клетках называются соматическими. Они приводят к формированию патологических клеточных клонов, и, в случае одновременного присутствия в организме нормальных и патологических клеточных клонов говорят о клеточном мозаицизме. Некоторые соматические мутации лежат в основе злокачественных образований.

Мутации, возникшие в половых клетках, называются герминативными. Они возникают в процессе гаметогенеза, встречаются реже соматических, передаются из поколения в поколение и лежат в основе наследственных болезней.

Современная классификация мутаций включает:

· генные или точковые мутации - изменение в одном гене (в любой его точке), приводящее к появлению новых аллелей. Такое изменение может затрагивать одну пару оснований - нуклеотидная замена, но может быть делецией (утрата), инсерцией (вставка), дупликацией (удвоение), инверсией (поворот на 180⁰) внутри одного генного локуса.

Точковые мутации - причина моногенных заболеваний, наследуются как простые менделевские признаки. Встречаются с различной частотой. Часто формируются как результат ошибки в ходе репликации ДНК, при этом на 99% исправляются с помощью репарационных систем;

· хромосомные мутации. Они нарушают структуру хромосомы (группу сцепления генов) и приводят к формированию новых групп сцепления. Это структурные перестройки хромосом в результате делеции, дупликации, транслокации (перемещение), инверсии или инсерции в объеме участка хромосом. Частота хромосомных мутации составляет 1: 1700 клеточных делений;

· геномные мутации - ведут к появлению новых геномов или их частей путем добавления или утраты целых хромосом. Другое их название - аномалии числа хромосом в результате нарушения количества генетического материала. Геномные мутации являются наиболее частыми из всех классов мутаций.

В детском возрасте, начиная с периода новорожденности, проявляется более 80 % наследственных заболеваний, многие из которых возможно диагностировать еще в пренатальном периоде и на ранних этапах эмриогенеза. Кроме того, более 50% хронических заболеваний детей и взрослых имеют генетическую детерминацию. Этим объясняется важная роль знаний вопросов общей и клинической генетики в практике акушеров, педиатров и врачей различной специальности.

ЗАДАЧИ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

· Изучение наследственных болезней, закономерностей их наследования, особенностей патогенеза, лечения и профилактики;

· Изучение наследственного предрасположения и резистентности к наследственным болезням;

· Изучение патологической наследственности;

· Исследование теоретических медико-биологических проблем (биосинтез видоспеци-фических белков, синтез иммунных антител, генетические механизмы канцерогенеза);

· Изучение вопросов генной инженерии, разрабатывающей методы лечения наследс-твенных болезней путем переноса генов нормального метаболизма в ДНК больного.

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ классифицируется по различным критериям, но по основному этиологическому принципу имеет место разделение на следующие формы:

* хромосомные болезни (ХБ) или синдромы. К 2000 году описано более 100 нозологических единиц, при этом известно около 1000 типов хромосомных нарушений, выявляемых у человека;

* генные болезни, в свою очередь делятся на:

- моногенные болезни (МБ), причиной которых служит наличие мутации одного гена. Общее число известной моногенной патологии превышает 4 500 нозологических единиц;

- полигенные болезни (многофакторные, мультифакториальные, болезни с наследственной предрасположенностью) - болезни, обусловленные аддитивным (суммарным) действием генетических и средовых факторов.

Подобное разделение по уровню поражения наследственного аппарата несколько условно, так как непосредственной первопричиной формирования хромосомного дефекта может служить мутация одного или нескольких генов, как возникшая вновь, так и передаваемая по наследству.

КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ наследственных заболеваний построена по принципу ведущей системной патологии (см. Приложение 1).

ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Элиминация эмбрионов является одним из методов вторичной профилактики наследственных болезней. Естественно, что прерывание беременности с целью предупреждения этих болезней у потомства возможно только при условии пренатальной диагностики в положенные сроки (до 22 недель беременности).

Пренатальная диагностика наследственных заболеваний - это изучение состояния плода теми или иными средствами с целью исключения наследственных или врожденных аномалий.

Методы пренатальной диагностики можно разделить на три группы:

* Просеивающие (медико-генетическое консультирование, определение уровня a-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови беременной, хорионического гонадотропина (ХГЧ), неконъюгированного эстриола, ацетилхолинэстеразы и др.) - необходимые к применению у максимального количества беременных в определенные сроки беременности.

* Неинвазивные (просеивающее и уточняющее УЗИ, магнитно-резонансная томография).

Просеивающие УЗИ, согласно приказу Минздрава России, должны проводиться всем беременным женщинам 3-х кратно: в 10-13, 20-22, 30-32 недели беременности. Возможно использование УЗИ начиная с 6-8 недели.

* Инвазивные (хорионбиопсия, плацентобиопсия, амниоцентез, кордоцентез, биопсия кожи или мышц плода, фетоскопия, фетоамниография и др.) - проводятся по строгим показаниям, после проведения просеивающего УЗИ.

СКРИНИРУЮЩИЕ ПРОГРАММЫ

Основной целью скринирующих (просеивающих) программ является выявление того или иного заболевания в доклинической стадии. Прежде всего это касается наследственных болезней обмена. Они включаются в программы массового просеивания, отбираются по ряду критериев (К.Д.Краснопольская, 1986):

1. Заболевания, приводящие к выраженному снижению жизне- и трудоспособности без своевременного выявления и лечения.

2. Заболевания, достаточно распространенные в популяции (частота не менее 1: 50 000 - 200 000 новорожденных).

3. Заболевания, которые поддаются лечению с достижением принципиального эффекта для пациента, для которых разработаны эффективные методы профилактики.

4. заболевания, для которых разработан адекватный просеивающий тест.

Сегодня в числе скринируемых заболеваний: муковисцидоз (частота - 1: 1, 5-2 000), врожденный гипотиреоз (1: 4, 7-5 000), недостаточность альфа-1-антитрипсина (1: 5 000), фенилкетонурия (1: 10 000), гистидинемия (1: 23 000), галактоземия (1: 35-50 000), лейциноз (1: 90-120 000), аргинин-янтарнаая ацидурия (1: 300 000), тирозинемия (1: 900 000), недостаточность аденозиндезаминазы (1: 1 500 000), болезнь Тея-Сакса (частота в популяции евреев-ашкенази - 1: 3 700) и т.д.

Следует подчеркнуть, что процедура скрининга не обеспечивает окончательного диагноза, а выявляет предположительных “больных”, которым на втором этапе требуется специализированное углубленное обследование с использованием биохимических, молекулярно-генетических и клинических методов диагностики.

Альбинизм.

Распространенный наследственный дефект пигментации, часто обусловленный дефектом синтеза фермента тирозиназы, необходимой для нормального меланинобразования. В сочетании с поражением различных органов и систем формирует несколько наследственных синдромов (Ципрковского-Марголиса, Варденбурга-Клейна, Чедиака-Хигаси.

* Альбинизм тотальный (глазо-кожный) (E70.3) Частота 1: 39 000

Тотальная депигментация кожи, волос, глаз, причем окраска одинакова для всех расовых групп и не меняется с возрастом. Кожа не загорает, совершенно отсутствуют невусы, какие-либо пигментные пятна. Сильно выражены нистагм, светобоязнь, красный зрачковый рефлекс. Острота зрения значительно снижена и с возрастом не улучшается. Снижена резистентность к инфекциям. Возможны эпилепсия, бесплодие. Предрасположенность к раку кожи.

Традиционные методы лечение альбинизма неэффективны. Рекомендуется использовать различные средства защиты от ультрафиолетовых лучей.

* Тирозинемия (E70.2)

(15q22.5 - тип I, 16q23.2 - тип II) Частота 1: 900 000

Основным дефектом, возможно, является дефицит оксидазы р-гидроксифенил-пировиноградной кислоты, приводящей к тирозинемии и тирозинурии.

Одна из двух клинических форм, составляющая большинство случаев заболевания - острая форма с началом в возрасте 2-7 мес и смертью до 1 года. Основные симптомы:

- рецидивирующая лихорадка;

- неврологические нарушения от гипервозбудимости до летаргии;

- гепатоспленомегалия с увеличением объема живота, развитием цирроза;

- отставание в физическом развитии.

В терминальной стадии наблюдаются анемия, желтуха, мелена, гематурия, диарея, экхимозы.При хронической форме наблюдаются проявления рахитоподобных заболеваний (остеопороз, остеомаляция), далее развивается печеночная недостаточность. Умственная отсталость и неврологические изменения - непостоянные признаки. Аминоацидурия. Продолжительность жизни около 10 лет.

Синдрома мальабсорбции

Признаки	Кишечная форма муковисцидоз	Целиакия	Дисахаридазная недостаточность	Экссудативная энтеропатия

Возраст начала заболевания	В периоде новорож-денности, реже в 1, 5-2 года	Первичная - в середине первого года жизни. Вторичный синдром целиакии чаще в 2-3 года	Первичная - в период новорожденности, в первые месяцы жизни. Вторичная - в любом возрасте	Первичная - чаще после первого года жизни. Вторичная - в любом возрасте при различной патологиии ЖКТ
Причина заболевания	Недостаточность фер-ментов поджелудочной железы (нарушение структуры мукопроте-инов экзокринных желез вследствие дефекта вну-триклеточных энзимов	Недостаточность специфической дипептидазы, расщепляющей белок клейковины злаков - глиадин (глютен)	Недостаточность или отсутствие дисахаридаз кишечника. Нарушение транспорта моносахаридов через кишечную стенку	Повышенная потеря плазматических белков через желудочно-кишечный тракт
Факторы, провоцирующие проявление заболевания	Употребление продуктов, богатых жиром	Употребление продуктов, содержащих глиадин (глютен): мучные изделия, манная крупа и др.	Употребление молока (женского и коровьего) - при непереносимости лактозы. Употребление сахара, фруктовых соков, киселя, мучных блюд - при непереносимости сахарозы, изомальтозы, моносахаридов.	-

Масса при рождении	Часто низкая	Средняя	Ниже средней	Средняя
Семейная предрасположен-ность	Часто подобное заболевание у двоюродных сестер и братьев	Иногда наблюдается у родителей	У ближайших родственников может быть непере- носимость молока	Отсутствует
Склонность к заболеваниям органов дыхания	Тяжелые поражения бронхолегочной системы с раннего возраста, трудно поддающиеся лечению	Может быть вялотекущая пневмония, поддающаяся комплексной терапии	Не характерна
Гипотрофия	Отмечается с первых месяцев жизни, посте-пенно нарастает до II-III степени	Развивается во 2-м полугодии, но быстро прогрессирует до I-III степени	У отдельных детей - с первых месяцев жизни I-II степени	Из-за наличия отеков масса тела может быть нормальной или выше нормы
Аппетит	Обычно хороший или повышенный	Снижен	Анорексия	Снижение аппетита
Рвота	-	-	Характерна	Характерна
Поражение печени	Наблюдается часто	Не характерно
Боли в животе	Довольно часто	Не характерны	Характерны	Не характерны
Метеоризм	Возможен	Выражен резко	Не характерен
Выпадение прямой кишки	Встречается	Не характерно

Неврологичес-кие нарушения	Не характерны	Раздражительность, мышечная гипотония, иногда судороги	Не характерны	Судорожный синдром
Отеки	Отсутствуют	Не характерны	Отсутствуют	Типичны, от умеренных до анасарки
П а р а к л и н и ч е с к и е
Биохимическое исследование крови: общий белок	Понижен	Выраженное снижение	Без особенностей	Снижен
Белковые фракции	гипоальбуминемия	В норме	Выраженная гипоальбуминемия
Холестерин	Снижен	Снижен	В норме	В норме или снижен
Иммуноглобулины	Иногда повышены IqG, А	Часто повышены IqG, А	В норме	Снижены все классы, особенно IqG
Пробы с нагрузкой: глюкозой	Иногда диабетический тип сахарной кривой	Обычно плоская сахарная кривая	Нормальная сахарная кривая
дисахаридами и крахмалом	Плоская сахарная кривая при нагрузке крахмалом	Сахарные кривые плоские	Плоская сахарная кривая при нагрузке непереносимыми дисахаридами	Нормальная сахарная кривая
d-ксилозой (кровь)	В пределах нормы	Снижена	В пределах нормы	В пределах нормы
d-ксилозой (моча)	На нижней границе нормы	Резко снижена	Не нарушена
Липоидолом	Резко нарушена	Слабо нарушена	Нормальная
Исследование кала:	Жидкий, светло-желтый, глинистый, жирный, зловонный, рН=5, 0	Обильный, пышный, разжиженный, светло-желтый, с неприятным, гнилостным запахом рН> 5, 0	Частый, водянистый, иногла со слизью, кислый, рН< 5, 0	Частый, жидкий, стеаторея
Нейтральный жир	В большом количестве	Не характерен	Умеренно повышен
Жирные кислоты	Умеренно повышены	В большом количестве	В норме	Умеренно повышены
Трипсин	Резко снижен до полного отсутствия	Умеренно снижен	Нормальный
Молочная кислота	Умеренно повышена	Высокая	Нормальная
Хлориды пота	Повышены	Нормальные
Рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта	Дискинезия тонкой кишки, рельеф слизистой оболочки грубый, “спикулы” или псевдо-дивертикулы, большое количество слизи в просвете кишечника	Расширение петель кишечника, явления гипо-тонии, дискинезия кишеч-ника, горизонтальные уровни жидкости, рельеф слизистой размыт	Избыточное количество газа и жидкости в просвете кишки, диски-нетические расстройства	Отек кишечной стенки, утолщение круговых складок, псевдополипоз


Биопсия слизистой оболочки тонкой кишки	Значительное увеличение количества бокаловидных клеток в слизистой оболочке тонкой и толстой кишок	Дистрофические изменения энтероцитов, тотальная и субтоталь-ная атрофия ворсинок и гиперплазия крипт	Неизмененная слизистая оболочка	Изменение калибра лимфатических сосудов, лимфангиома
Основной лабораторный диагностический тест	Повышение уровня хлоридов в поте, стеаторея с преобладанием нейтрального жира	Универсальное нарушение всасывания углеводов, жиров, белков, повышение содержания IqА в сыворотке крови в период обострения	Плоская сахарная кривая с непереносимым дисахаридом	Повышение количества в кале плазменных белков, стеаторея, гипопротеинемия

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

ПРИЛОЖЕНИЕ 3

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение......................................................................................................................................... Раздел 1. Семиотика наследственных заболеваний............................................................. 1.1. Клинико-морфологический осмотр (паспортная диагностика)................................... Раздел 2. Методы медицинской генетики............................................................................... 2.1. Медико-генетическое консультирование........................................................................ 2.2. Пренатальная диагностика................................................................................................ 2.3. Скринирующие программы................................................................................................. Раздел 3. Хромосомные заболевания...................................................................................... 3.1. Числовые аномалии половых хромосом.......................................................................... 3.2. Числовые аномалии аутосом.............................................................................................. 3.3.Нарушения кратности гаплоидного набора.................................................................... 3.4. Хромосомные аберрации.................................................................................................... Раздел 4. Моногенные заболевания........................................................................................ 4.1. Нарушения обмена аминокислот....................................................................................... 4.2. Нарушения обмена липидов............................................................................................... 4.3. Нарушения обмена углеводов............................................................................................ Раздел 5. Синдром мальдигестии и мальабсорбции............................................................ 5.1. Целиакия.................................................................................................................................. 5.2. Муковисцидоз........................................................................................................................ 5.3. Дифференциальная диагностика синдрома мальабсорбции...................................... Раздел 6. Врожденные пороки развития................................................................................. Раздел 7. Мультифакториальные заболевания.................................................................... 7.1. Преконцепционная профилактика.................................................................................... Список использованной литературы....................................................................................... Приложение 1. Клиническая классификация наследственных заболеваний................... Приложение 2 Часто встречающиеся наследственные моногенные синдромы............ Приложение 3. Словарь признаков дисморфогенеза........................................................... Оглавление.....................................................................................................................................

стр.

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА

учебно-методическое пособие для студентов,

врачей-интернов, ординаторов, педиатров.

Благовещенск, 2002

УДК 616-092.18(075.8)

Рецензент: директор Центра планирования семьи и репродукции АОКП, к.м.н. Самохвалов В.А.

ВВЕДЕНИЕ.

Современная классификация мутаций включает:

ЗАДАЧИ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

· Изучение наследственного предрасположения и резистентности к наследственным болезням;

· Изучение патологической наследственности;

* генные болезни, в свою очередь делятся на:

Раздел 1. СЕМИОТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Семиотика - учение о знаках. Семиотика наследственных болезней - учение о симптомах болезней, правильном обозначении их круга, морфологических и функциональных изменениях органов и частей тела, динамике клинических проявлений, т.е. это необходимое условие для успешной диагностики заболевания.

Огромное разнообразие наследственных заболеваний, синдромов, пороков развития характеризуется различными сочетаниями отдельных признаков (симптомов), общее число которых, по некоторым оценкам, превышает три тысячи. По четкости регистрации они подразделяются на три группы:

* альтернативные: либо есть, либо нет (примеры - преаурикулярные папилломы, шейные фистулы, четырехпальцевая складка ладони и т.д.);

* измерительные: признаки, определяемые абсолютным или относительным количественным значением (удлиннение, укорочение, увеличение, уменьшение и др., примеры - арахнодактилия, брахидактилия, макро- и микроцефалия и т. д.);

* описательные: признаки, характеризующиеся изменениями кожи, волос, мягких тканей и др., к которым трудноприменимы количественные оценки. В отличие от признаков первой группы они требуют в своем обозначении сравнительных характеристик (примеры - пятна на коже цвета “кофе с молоком”, паклеобразные волосы, клювовидный нос, воронкообразная грудная клетка и т. д.).

Патологический фенотип определенного наследственного синдрома складывается из более или менее устойчивого сочетания отдельных симптомов (минимальные диагностические признаки), создающих в совокупности специфическое “фенотипическое ядро” заболевания, являющееся основой для установления диагноза.

Синдром - совокупность внешних и внутренних, морфологических и функциональных аномалий и врожденных пороков, вызванных единым морфологическим фактором.

Обычно тот или иной синдром имеет от 1-2 до 5 (редко более) соответствующих признаков. Задача врача состоит в том, что бы увидеть данные аномалии и правильно их интерпретировать. Сложность заключается в том, что нередко отсутствует параллелизм между значимостью (в смысле тяжести) симптома для пациента и его диагностической ценности (информативности) - в смысле возможности установления диагноза. Так, например, в случае синдрома Аарскога (лице-пальце-генитальный синдром) основным поводом для обращения является задержка роста, нередко сочетающаяся с крипторхизмом, - достаточно широко распространенные состояния, а диагностически значимым (высокоинформативным) симптомом данного синдрома является необычная форма мошонки, окружающая в виде валика основание полового члена ребенка (шалевидная мошонка) - вполне безобидный признак. При синдроме Ваарденбурга основной жалобой является снижение слуха (вариант врожденной нейро-сенсорной тугоухости за счет гипоплазии Кортиева органа), а основой установления диагноза являются обнаруживаемые на волосистой части головы и лице малые аномалии: седая прядь волос, аномально короткие глазные щели за счет латерального смещения внутренних углов глаз (телекант), медиально расширяющиеся брови с тенденцией к сращению на переносьи (синофриз), гетерохромия радужных оболочек, широкий корень носа. И подобных примеров можно привести множество.

Наряду с высоко информативными симптомами в структуре наследственных синдромов обычно присутствуют и фоновые признаки: симптомы, часто встречающиеся при многих наследственных синдромах (а также и в общей популяции), создающие в своей совокупности фон диспластичного развития ребенка (стигмы дизэмбриогенеза - это небольшие отклонения, которые не сказываются существенно на функции органа и не уродуют внешность больного): эпикант, деформация ушных раковин, высокое небо, измененная дерматоглифика, клинодактилия, различные варианты синдактилий и т.д. Диагностическая значимость отдельно взятого признака этой группы относительно невелика, однако недооценивать их также не следует, особенно, когда к ребенку есть более серьезный повод для “претензий” в виде задержки физического, интеллектуального и полового развития и т. д. При обнаружении двух и более (в отечественной педиатрии - при обнаружении 7-10) малых аномалий (стигм дизэмбриогенеза) больной должен пройти тщательное клиническое обследование.

Клинико-морфологическое обследование пациента (внешний осмотр или паспортная диагностика) предполагает определенную последовательность, примерная схема которого представлена ниже (т.н. «Карта фенотипа»).

12 3 4 5 6 7 8 9 10 Следующая ⇒