Молекулярная генетика устанавливает

Контакт между развитием мозга и

Научением

Итак, молекулярно-генетические исследования последних лет показывают, что мозг млекопитающих является самым сложным по генетическому обеспечению органом тела. Более половины генов человеческого генома связаны с его построением или функционированием. Это обстоятельство рождает проблему «нейроэволюции» — вопрос о том, благодаря каким своим свойствам и каким образом мозг накапливал в эволюции такое число работающих в нем генов. Решение этого вопроса должно осуществляться с учетом того, что в мозге работают многие из генов, возникшие еще до появления нервной системы или первоначально не связанные с ее функциями. Многие из этих генов у млекопитающих обеспечивают процессы развития нервной системы и кодируют различные транскрипционные факторы. Приобретение ими мест экспрессии в нервной системе должно было происходить под контролем естественного отбора на их функции в мозге, дающие увеличение преимущества в выживании и/или размножении. Эти функции могли осуществляться на двух фазах эволюционного; цикла. Одна из них — формирования видоспецифических адаптивных функциональных систем, а вторая — их модификации и приспособление к меняющимся условиям среды за счет поведения и индивидуального обучения. Поэтому для решения проблемы нейроэволюции и построения биологического фундамента психологии первостепенное значение приобретает изучение генетических основ обучения, развития нервной системы и молекулярно-генетического взаимодействия этих двух доменов.

Установление этих связей сталкивается со сложностями, поскольку и биология развития, и физиология научения, каждая имеют свою независимую историю, свои традиции, свои методы и подходы. Нейрофизиология поведения, научения и памяти долгое время оперировала в основном электрическими процессами, активностью отдельных нейронов, изучала механизмы регуляции эффективности синаптической передачи (гл. 2, 14, 15). В биологии развития традиционно господствовало изучение морфогенетических полей, градиентов, организаторов, взаимодействий слоев клеток. Исследования в этих дисциплинах очень незначительно перекрывались и на шкале индивидуального развития организма. Однако новые данные молекулярной генетики дают основание считать, что граница между развитием нервной системы и научением в действительности гораздо менее отчетлива, чем это считалось ранее.

Наиболее конструктивным для установления контакта между физиологией научения и биологией развития, оказалось исследование молекулярных основ консолидации договременной памяти.

Формирование нового опыта требует экспрессии

Генов в мозге

Современные представления о молекулярно-биологических механизмах обучения и памяти строятся на положении о кратковременной и долговременной формах хранения информации в мозге (гл. 6). В основе этой теории лежит открытие Г. Мюллера и А. Пильзекера, обнаруживших в 1900 г., что переход из кратковременной и легко нарушаемой памяти в долговременную и устойчивую память происходит у человек в течение первого часа после получения им новой информации. Они назвали этот процесс консолидацией памяти (Muller, Pilzecker, 1900).

Основным шагом в понимании биологических механизмов консолидации памяти стало открытие 1960-х гг., показавшее, что переход памяти из кратковременной в долговременную форму требует синтеза новых молекул РНК и белка, т.е. экспрессии генов. Было установлено, что волна синтеза новых белков в клетках при запоминании информации совпадает с периодом консолидации памяти, обнаруженным Мюллером и Пильзекером, а химическая блокада экспрессии генов в этот период нарушает образование долговременной памяти (Davis, Squire, 1984). Оказалось также, что «критическое окно» амнестического действия блокаторов экспрессии генов универсально для самых разных видов обучения и различных организмов, от беспозвоночных до человека (Goelet et al., 1986). Данное предположение также хорошо согласовывалось с гипотезой об участии клеточного роста и изменения морфологии синапсов в долговременной памяти (Tanzi, 1893; Hebb, 1949).

Таким образом, понятие долговременной памяти постепенно трансформировалось из условного обозначения относительной продолжительности явления в компонент биологической концепции, связывающей научение и опыт с морфогенезом и развитием (Bailey, Kandel, 1994). Критическим звеном этой концепции стал молекулярный механизм консолидации памяти, отождествляемый с активацией транскрипции генов в нервных клетках при научении. Однако то, какие именно гены активируются в при научении и каковы их функции в нервных клетках, долгое время оставалось неизвестным.

При научении в мозге активируются гены

Транскрипционных факторов

Первыми генами, активация которых была обнаружена в мозге при обучении, оказались так называемые «непосредственные ранние гены», кодирующие транскрипционные факторы.

«Непосредственные ранние гены» были впервые обнаружены при изучении механизмов геномного ответа на действие факторов роста, запускающих процессы клеточного цикла (Greenberg, Ziff, 1984; Lau, Nathans, 1985). Индукция их транскрипции происходила несмотря на подведение ингибиторов синтеза белка, то есть строилась на механизмах, заранее готовых для восприятия экстраклеточных стимулов. Первые из идентифицированных продуктов генов данного семейства оказались ядерными белками, связывающимися с ДНК и регулирующими транскрипцию других генов. По этим свойствам данные гены значительно напоминали группу «непосредственных ранних генов» бактериофагов и эукариотических ДНК-вирусов, поэтому, по аналогии с вирусными генами, эта группа быстро активирующихся генов получила название «клеточных непосредственных ранних генов» (Lau, Nathans, 1985). Это же семейство часто обозначается как «гены первичного ответа», «гены раннего ответа» или просто «ранние» гены (Анохин, 1997).

Одним из первых в данной группе был клонирован ген c-fos. Его структура и свойства хорошо изучены, и он может служить прототипом генов данного семейства. Первоначально было установлено, что в ходе эмбрионального развития c-fos играет важную роль в регуляции процессов клеточного роста и пролиферации. Оказалось также, что один белок, кодируемый геном c-fos, сам по себе не может инициировать или подавить транскрипцию генов-мишеней, необходимых для инициации клеточного деления или дифференцировки. Он должен образовать димеры с молекулами других транскрипционных факторов, объединяемых в семейство, получившее название АР-1 (Curran, Morgan, 1987). Помимо c-fos в это семейство входят fos-B, c-jun, jun-B, jun-D, fra- 1, fra-2 и ряд пока еще не идентифицированных генов. Кроме того, были клонированы и другие ранние гены, такие как ets-1, ets-2, Мус, Myb, Krox-20, zif/286, NGFI-B, mKr2, Arg3.1 (Sheng, Greenberg, 1990; Herdegen, Leath, 1998). Продукты многих из них, хотя и не всех, также являются регуляторными белками, контролирующими транскрипцию. Гены, экспрессия которых находится под контролем индуцируемых транскрипционных факторов, были названы, по аналогии с вирусными системами, «поздними» генами, «генами позднего ответа» или «эффекторными» генами (Curran, Morgan, 1987), а весь двухфазный механизм регуляции транскрипции с участием этих двух классов генов является одним из наиболее универсальных способов обеспечения процессов клеточного деления и роста в развитии (рис. 20.4).

Рис. 20.4. Двухфазная регуляция транскрипции генов в клетке с

помощью продуктов «ранних» генов

Внеклеточные стимулы (гормоны, факторы роста, нейромедиаторы) могут вызвать активацию транскрипции «ранних» генов, включая гены c-fos и c-jun. Воздействие экстраклеточных сигналов на промоторы этих генов осуществляется посредством вторичных мессенджеров. Fos, Jun и ряд других белков этого семейства синтезируются в цитоплазме и быстро траспортируются в ядро, где могут образовывать гетеро- и гомодимерные комплексы. Эти комплексы обладают специфической ДНК-связывающей активностью и способны изменять транскрипцию других генов-мишеней («поздних» генов)

В середине 1980-х гг. несколько исследовательских групп обнаружили экспрессию гена с-fos в мозге обучающихся взрослых животных. Это повлекло за собой широкий спектр исследований участия этого и других «непосредственных ранних генов» в самых разных задачах обучения. Некоторые из результатов этих исследований суммированы в таблице 20.2.

Таблица 20.2

Особенности экспрессии непосредственных ранних генов (НРГ)

В мозге при обучении

№ п/п	Свойства экспрессии непосредственных ранних генов в мозге
	В мозге взрослых животных, находящихся в «спокойных» условиях, транскрипция большинства НРГ находится на низком, часто недетектируемом уровне
	В условиях, ведущих к процессам научения, — при потере результативности ранее выработанных действий животного, при новых и неожиданных воздействиях среды или исчезновении привычных и ожидаемых событий — происходит быстрая активация транскрипции НРГ в нервной системе
	Активация транскрипции НРГ начинается сразу после попадания животных в ситуацию обучения
	Экспрессия НРГ при научении происходит в нервных, но не глиальных клетках
	Паттерны распределения клеток, экспрессирующих ранние гены, имеют генерализованный характер и охватывают обширные районы мозга. Конкретная топография экспрессии определяется характером воздействия и задачами обучения
	Экспрессия НРГ регулируется обучением в разные сроки постнаталыюго развития, от рождения до взрослого возраста
	Активация НРГ затухает по мере потери новизны воздействия или после завершения выработки и автоматизации нового навыка. Обыденная поведенческая активность животных, выполнение ими приобретенных автоматизированных навыков, действие знакомых им сигналов и событий или нахождение животных в привычной им среде, не требующей обучения, не сопровождаются экспрессией НРГ в нервной системе

Прямое подтверждение критической роли экспрессии гена c-fos в формировании памяти дали эксперименты с избирательной блокадой его активности в мозге (Mileusnic, Anokhin, Rose, 1996; Lamprecht, Dudai, 1996; Grimm et al, 1997). Эти опыты показали, что подавление трансляции мРНК c-fos в структурах мозга нарушает долговременную, но не кратковременную память в различных моделях обучения и у разных видов животных.

Сходные данные были получены и для других членов семейства непосредственных ранних генов (Anokhin, 1997; Herdegen, Leath, 1998). Общее же число кандидатных генов «пластичности», индуцируемых в нервной системе, по некоторым оценкам, может составлять до 1000 и кДНК, библиотека из около 500 из них была приготовлена (Nedivi et al., 1993).

20.4.3. Вслед за активацией «ранних»

⇐ Предыдущая 70 71 72 73 747576 77 78 79 Следующая ⇒