Лекция: Медицинская генетика. Медико-генетическое консультирование.

Лекция: Медицинская генетика. Медико-генетическое консультирование.

Патологическая наследственность человека

Фенотип человека, формирующийся на различных стадиях его онтогенеза, является продуктом реализации наследственной программы в определенных условиях среды. Определяя формирование фенотипа организма в процессе его онтогенеза, наследственность и среда могут быть причиной развития порока или заболевания.

Выделяют 3 основных группы отклонений от нормального развития.

1. Наследственные болезни - развитие этих заболеваний целиком обусловлено дефектами наследственной программы. Роль среды заключается лишь в модифицировании фенотипических проявлений болезни. Наследственные болезни всегда связаны с мутацией.

2. Мультифакториальные заболевания, или болезни с наследственной предрасположенностью. К ним относится большая группа распространенных заболеваний. Причиной их развития выступают неблагоприятные воздействия среды. Однако реализация этих воздействий зависит от генетической наследственности, определяющей предрасположенность организма. Сюда относят такие болезни, как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и т. д.

3. Патологии, обусловленные исключительно воздействием факторов среды. Таких форм немного, и они обусловлены исключительными воздействиями —травмой, ожогом, обморожением, особо опасной инфекцией. Но и при этих формах патологии течение и исход заболевания в значительной степени определяются генетическими факторами.

Наследственные болезни человека

Мутации могут возникать в соматических и генеративных клетках человека на трех уровнях: 1 - геномном, 2 - хромосомном и 3 - генном. В медицинской генетике нарушения, возникающие на геномном и хромосомном уровнях, относят к хромосомным заболеваниям. Поэтому, по уровню повреждения наследственного материала, вызывающего развитие заболеваний, различают хромосомные и генные болезни. Генно наследуемые заболевания обусловлены генными мутациями. (Генные заболевания еще называют заболеваниями обмена веществ).

Кроме того, следует различать понятия наследственные и врожденные болезни. Термин врожденные заболевания говорит лишь о времени проявления заболевания, но не о его причинах. Термин наследственное заболевание означает, что причина заболевания – нарушение в наследственном аппарате клеток.

Генные болезни

Генные болезни — это заболевания, подчиняющиеся менделевскому наследованию.

В их основе лежат единичные генные мутации.

В настоящее время известно более 4500 генных болезней. Индивидуальный и популяционный риск возникновения генных болезней существенно различаются из-за неравномерного распространения обусловливающих их генов. Принято считать, что генные болезни, встречающиеся с частотой 1: 10 тысяч и выше, — это часто встречающиеся, а с частотой менее 1: 100 тысяч — редкие заболевания.

Принципы классификации генных болезней

Существуют многочисленные классификации МБ. Однако, ни одна из них не является исчерпывающей и полной. Генные болезни подразделяются:

1. По типу наследования

Выделяют: — аутосомно-доминантные болезни: ахондроплазия, нейрофиброматоз, хорея Гентингтона и др.;

— аутосомно-рецессивные болезни: алкаптонурия, альбинизм, болезнь Тея-Сакса, галактоземия, муковисцидоз, пигментная ксеродерма, фенилкетонурия и др.;

— Х-сцепленные доминантные болезни: гипофосфатемия или витамин D-резистентный рахит, синдром недержания пигмента и др.;

— Х-сцепленные рецессивные болезни: гемофилия А и В, миодистрофия Дюшенна; синдром Леша — Нихана, недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и др.

2. По патологии органов и систем

В этом случае выделяют болезни: нервной системы, сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, соединительной ткани и скелета, кожи и т.д.

3. В зависимости от нарушения вида обмена веществ

По этому принципу многие МБ называются наследственными болезнями обмена. Например выделяют: болезни аминокислот: алкаптонурия, альбинизм, фенилкетонурия и др.; болезни углеводов: галактоземия, мукополисахаридозы, непереносимость фруктозы и др.; болезни липидов: муколипидозы, сфинголипидозы и др.; болезни пуринов и пиримидинов: подагра, синдром Леша – Нихана и др.; болезни металлов: болезни Вильсона — Коновалова и др.; и др.

Характеристика отдельных форм моногенных болезней

Нарушения аминокислотного обмена

Наиболее часто встречаются: фенилкетонурия и альбинизм.

В норме аминокислота фенилаланин (ФА) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в аминокислоту — тирозин, который в свою очередь под действием фермента тирозиназы может превращаться в меланин (пигмент). При нарушении активности этих ферментов развиваются два наследственных заболевания человека: фенилкетонурия и альбинизм.

Фенилкетонурия (ФКУ) встречается в человеческих популяциях с относительно высокой частотой — 1: 6000 - 1: 11000. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу — больные являются рецессивными гомозиготами (аа).

Заболевание характеризуется повышенной возбудимостью, повышенным тонусом мышц, тремором, судорожными припадками. Позже присоединяются нарушения высшей нервной деятельности, и умственная отсталость. У больных наблюдается слабая пигментация вследствие нарушения синтеза меланина.

Альбинизм встречается в разных популяциях с разной частотой — от 1: 5000 до 1: 25000. Он наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Основными клиническими проявлениями альбинизма являются отсутствие меланина в клетках кожи (молочно-белый ее цвет), волосах (очень светлые волосы), радужной оболочке глаза и повышенная чувствительность к УФ-облучению, которое вызывает воспалительные заболевания кожи. У больных на коже отсутствуют какие-либо пигментные пятна, снижена острота зрения.

Нарушения обмена углеводов

Наиболее частыми наследственными дефектами нарушения обмена углеводов являются галактоземия и мукополисахаридозы.

Галактоземия встречается с частотой примерно 1: 100000 новорожденных. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Основными симптомами заболевания являются: желтуха новорожденных, рвота и понос, привозящие к обезвоживанию организма, постепенное развитие умственной отсталости, увеличение печени и селезенки, общая дистрофия, катаракта.

Мукополисахаридозы — это группа наследственных дефектов передающихся преимущественно аутосомно-рецессивным типом наследования.

Дети с такими заболеваниями рождаются без внешних изменений. В первые месяцы жизни черты лица становятся грубыми, западает переносица, развиваются помутнение роговицы, тугоподвижность суставов, искривление позвоночника, увеличиваются печень и селезенка. Рот открыт. На втором году жизни выявляются короткая шея, воронкообразная грудная клетка, паховые и пупочные грыжи, увеличение головы, языка и губ, мелкие, редко посаженные зубы, ограничение подвижности большинства суставов, прогрессирующая умственная отсталость. Позже поражается сердце, развиваются глухота и слепота. Больные погибают обычно в возрасте до 10 лет. Диагностика основана на изучении содержания кислых мукополисахаридов в сыворотке крови.

Нарушения обмена липидов

Наследственные дефекты обмена липидов подразделяют на две большие группы: сфинголипидозы и нарушения обмена липидов плазмы крови.

Сфинголипидозы. Эти болезни встречаются редко (1: 300000 – 1: 360000), имеют рецессивный тип наследования, аутосомный или сцепленный с Х-хромосомой.

Сфинголипиды являются важнейшими структурными компонентами мембран. Эти болезни проявляются прогрессирующими умственными и двигательными расстройствами вследствие изменений головного мозга. Наблюдаются поражение костей, паренхиматозных органов (печень, селезенка, почки), кожи и сетчатой оболочки глаза.

Наследственные заболевания,

Гемоглобинопатии

Наиболее известной формой аномальных гемоглобинов является серповидно-клеточная анемия. У гомозигот эритроциты приобретают серповидную форму. Гетерозиготы в обычных условиях клинически здоровы.

Трисомии

Наиболее часто у человека встречаются трисомии по 13-й, 18-й и 21-й паре хромосом.

Синдром Патау (синдром трисомий 13) встречается с частотой 1: 6000.

Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела значительно ниже нормы(2500 г). У них наблюдается умеренная микроцефалия, недоразвитие различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб; суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено; микрофтальмия, помутнение роговицы, запавшее переносье, широкое основание носа, широко расположенные и деформированные ушные раковины. Одним из наиболее типичных признаков этого синдрома является двухсторонняя расщелина верхней губы и неба. Отмечаются аномалии опорно-двигательного аппарата (полидактилия) и короткая шея. У новорожденных встречаются пороки развития сердца, поджелудочной железы, почки увеличены. Дети с синдромом Патау живут недолго. Все выжившие дети с синдромом Патау—глубокие идиоты.

Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18) встречается с частотой примерно 1: 1000. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей. Для женщин старше 45-ти лет риск родить больного ребенка составляет 0, 7%.

Синдром Эдвардса у девочек встречается значительно чаще, чем у мальчиков, что связано, возможно, с большей жизнестойкостью женского организма. Наиболее часто отмечаются аномалии мозгового черепа и лица. Изменяется форма черепа, нижняя челюсть и рот маленькие, глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы, расположены низко; наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудная клетка широкая и короткая. В 80% случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка). Отмечаются пороки сердца, головного мозга. Продолжительность жизни детей с синдромом Эдвардса невелика: 60% детей умирают до 3 месяцев; до года доживает лишь 1 ребенок из 10. Оставшиеся в живых – глубокие олигофрены.

Синдром Дауна (синдром трисомии 21) — самая частая форма хромосомной патологии у человека: 1: 900. Достоверно установлено, что дети с синдромом Дауна чаще рождаются у пожилых родителей. Если возраст отца свыше 48 лет, а матери 41—46 лет, то вероятность рождения больного ребенка с синдромом Дауна возрастает до 4, 1%.

Дети с синдромом Дауна рождаются с несколько сниженным весом (3167 г). Для больных характерна округлой формы голова с уплощенным затылком, лоб скошен, узкий, лицо плоское. Типичен эпикаит, плоская спинка носа, косой разрез глазных щелей, светлые пятна на радужке, толстые губы, утолщенный язык с глубокими бороздами, выступающий изо рта, маленькие недоразвитые низко расположенные ушные раковины, недоразвитая верхняя челюсть, высокое небо, неправильный рост зубов, короткая шея. Из пороков внутренних органов наиболее типичны пороки сердечно-сосудистой системы и органов. Для детей с синдромом Дауна характерна умственная отсталость

Частичные моносомии

Синдром «кошачьего крика» обусловлен: делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Дети с этим синдромом рождаются у родителей обычного возраста. Популяционная частота синдрома примерно 1: 45000.

Наиболее характерными для синдрома 5р- являются специфический плач («кошачий крик»), умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия, низко расположенные, иногда деформированные ушные раковины, лунообразной формы лицо, эпикант, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие и гипотония мышц. Иногда наблюдаются аномалий глаз (атрофия зрительного нерва, очаги депигментации сетчатки). Наиболее постоянный признак синдрома — «кошачий крик» - обусловлен изменениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника. Изменения других органов и систем неспецифичны.

Синдром Орбели обусловлен делецией длинного плеча 13-й хромосомы. Популяционная частота синдрома не установлена.

Дети с синдромом Орбели рождаются с низким весом (2200 г). Клинически этот синдром сопровождается аномалиями развития всех систем органов. Характерна микроцефалия, лоб переходит в нос, не образуя носовой вырезки, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, широкая спинка носа, высокое небо, низко расположенные деформированные ушные раковины. Весьма характерны признаки поражения глаз (микрофтальмия, иногда анофтальмия, косоглазие, катаракта), опорно-двигательного аппарата, прямой кишки. Часты пороки развития сердца, почек, головного мозга. Для всех детей с синдромом Орбели характерна глубокая олигофрения, возможны потеря сознания, судороги.

Лекция: Медицинская генетика. Медико-генетическое консультирование.

12 Следующая ⇒