ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИЯ ПРИ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И СОМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТРАНСФЕР ФАКТОРОВ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ и СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

«УТВЕРЖДАЮ»
Директор Департамента развития
медицинской помощи и курортного дела
_______________________ Р. А. Хальфин
30.07.04 2004 г. №14/231

Методическое письмо

Москва, 2004 г.

В методическом письме представлены результаты клинических испытаний, проведенных в различных клиниках России, по изучению эффективности применения комплексного продукта, полученного из молозива, Трансфер Фактора (Трансфер Фактора Плюс), при различных патологических состояниях, а также влияния клеточных медиаторов, содержащихся в Трансфер Факторе, на различные звенья иммунной системы, а также предложены способы их применения в медицинской практике.

Методическое письмо рассмотрено на заседании Центрального Координационно-методического Совета Алтайского государственного медицинского университета (протокол № 4 от 05.11.2003 г.) и одобрено для утверждения в Министерстве здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Авторский коллектив:

Академик РАМН, заслуженный деятель наук РФ А. А. Воробьев,
проф., д-р. мед. наук Ю. В. Тельных, Е. О. Халтурина - Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова МЗ РФ;

Проф., д-р. мед. наук М. В. Киселевский - Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН;

Д-р. мед. наук Н. В. Карбышева, проф., к.м.н. В. М. Гранитов, доц., к.м.н. А. С. Хабаров, Д.В. Киприянов, Н. Ю. Рау - Алтайский государственный медицинский университет, городская больница № 5 г. Барнаул;

К.м.н. Л. В. Султанов, Е. Ю. Кожевникова, С. И. Белых - Алтайский краевой центр профилактики и борьбы со СПИД;

Проф., д-р. хим. наук В. А. Дадали, проф., д-р. мед. наук А. В. Рак, Е. С. Столпник,
к.б.н. Г.А. Баслович, к.м.н. Л. Б. Гайковая - Санкт-Петербургская государственная
медицинская академия им. И. И. Мечникова;

Д-р. мед. наук Э. Оганова, д-р. хим. К. МакКосланд - " 4 Life Research", США

Д-р. мед. наук, доц. Г. М. Летифов - Ростовский государственный медицинский университет.

Рецензенты:

Директор ГУ НИИ питания РАМН, академик РАМН В. А. Тутельян
Проф., д-р. мед. наук А. В. Караулов, кафедра клинической иммунологии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова МЗ РФ

СОДЕРЖАНИЕ

1.	Предисловие	стр.6
2.	Современные представления о механизмах развития иммунного ответа и принципах восстановления нарушенных функций иммунокомпетентных клеток	стр.8
3.	Трансфер факторы из молозива - новое поколение иммуномодулирующих средств	стр.13
4.	Опыт применения Трансфер Факторов при различных заболеваниях	стр.17
5.	Рекомендуемые дозы и способ применения Трансфер Факторов	стр.28
6.	Заключение	стр. 31
7.	Список литературы.	стр. 33

ПРЕДИСЛОВИЕ

Успехи цивилизации, научно-технический прогресс, достижения медицины, к сожалению, не привели к снижению инфекционных и неинфекционных болезней среди населения планеты. Напротив, растет число онкологических, сердечно-сосудистых, респираторных, эндокринных заболеваний, нервно-психических расстройств. Появилась группа новых, так называемых эмерджентных инфекций, в том числе СПИД, парентеральные гепатиты и другие. Одной из причин такого положения является снижение коллективной резистентности населения планеты в результате глобального неблагоприятного воздействия на организм человека социальных (недостаточное и неполноценное питание), экологических (загрязнение атмосферы и окружающей среды техногенными факторами), медицинских (неоправданное применение некоторых лекарственных средств, наркотиков, алкоголя, стресс и др.) факторов. Все эти причины отрицательно влияют на иммунную систему, вызывают иммунодефициты.

Одним из основных способов поддержания нормального функционирования иммунной системы и восстановления иммунитета при иммунодефицитных состояниях является применение иммуномодуляторов. К иммуномодуляторам относятся природные и синтетические вещества, способные оказывать стимулирующее или угнетающее действие на иммунную систему.

В медицине используется множество иммуномодуляторов, однако, они неравноценны по своей эффективности и по ряду других свойств, определяющих их безвредность, удобство применения, экономичность и прочее (А. А. Воробьев, Вестник РАМН, 2002, №4).

Наиболее приемлемыми и адекватными для организма человека - природные, естественные, так называемые, эндогенные иммуномодуляторы, основу которых составляют вещества, принимающие участие в регуляции иммунных процессов в организме человека и животных.

К таким иммуномодуляторам относится препарат Трансфер Фактор^TM, представляющий собою концентрат природных пептидов - трансфер факторов, получаемых из молозива коров. Основной функцией этих пептидов в организме является обеспечение иммунной защиты от микробов (бактерий, вирусов, грибов, простейших), раковых клеток и других антигенных веществ, способных привести к нарушению жизненно-важных процессов в организме.

Трансфер Факторы уже многие годы успешно используются для лечения и профилактики бактериальных, вирусных, грибковых инфекций, паразитарных болезней, злокачественных опухолей, аутоиммунных, аллергических и эндокринных расстройств; первичных и вторичных иммунодефицитов; при болезнях, сопровождающихся нарушениями функций иммунной системы.

Препараты Трансфер Фактор^TM и Трансфер Фактор Плюс^TM широко изучены также в российских клиниках и научно-исследовательских учреждениях, что дало основание обобщить клинические результаты в виде методического письма.

Методическое письмо призвано познакомить широкий круг врачей, студентов медицинских вузов, клинических ординаторов, аспирантов с современными данными о механизмах реагирования иммунной системы на экзогенные факторы вирусной, бактериальной природы и т.д., характеристикой препаратов из линии Трансфер Факторов, с результатами исследований, проведенных по оценке их эффективности при различных патологических состояниях.

Академик РАМН,
засл. деятель наук РФ А. Н. Воробьев

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ТРАНСФЕР ФАКТОРОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

При существующем разнообразии средств, оказывающих стимулирующее или угнетающее действие на иммунную систему, нашей целью явилось научное обоснование использования препаратов из линии Трансфер Факторов у больных с различной патологией, требующей иммунокоррекции.

За период с 2000 по 2003 г.г. в различных клиниках России проведены исследования, показавшие высокую клинико-иммунологическую эффективность использования препаратов Трансфер Фактор и Трансфер Фактор Плюс фирмы " 4Life Research", США при лечении больных различными заболеваниями (ВИЧ-инфекция, гепатиты В и С, герпес, урогенитальный хламидиоз), при тяжелых бактериальных инфекциях (остеомиелит), при глистных инвазиях (описторхоз), а также при злокачественных опухолях (рак желудка), дерматозах (псориаз, атопический дерматит) и язвенной болезни 12-перстной кишки.

Результаты проведенных исследований, как составляющие настоящих рекомендаций, позволили оценить эффективность и безопасность препаратов из линии Трансфер Факторов ^TM, возможные сроки и дозы назначения, тенденции его применения не только при рассматриваемых заболеваниях, но и определить роль и место в комплексной терапии различных патологических состояний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Иммунореабилитация при инфекционных и многих соматических заболеваниях становится одним из важнейших звеньев патогенетической терапии. Необходимость такого подхода вызвана приспособляемостью и частым внутриклеточным персистированием инфекционного агента, а также отсутствием в этой ситуации достаточно напряженного иммунного ответа со стороны макроорганизма. Кроме того, большая прослойка населения страдает вторичными иммунодефицитами, обусловленными неблагоприятным воздействием на организм социальных, экологических и других факторов.

Особое место среди так называемых «новых» инфекций занимают микстинфекции, когда в результате одновременного или последовательного заражения разными возбудителями клинические проявления болезни претерпевают значительные изменения. Более частое их появление объясняется различными иммунопатологическими состояниями.

Неуклонный рост атопических реакций, осложняющих течение многих заболеваний и затрудняющих проведение эффективной их терапии, аутоиммунные процессы, лежащие в основе прогрессирующих патологических состояний, требуют от врачей не только знания основ иммунологии, но и поиска новых подходов к иммуномодулирующей терапии этих состояний.

Основным направлением активной неспецифической иммунотерапии на современном этапе является применение индукторов интерферона, стимуляторов активности макрофагов, В и Т лимфоцитов, естественных и рекомбинантных интерферонов, обладающих противовирусным и иммуномодулирующим действием, а также таких эндогенных регуляторов иммунных реакций, как интерлейкины и другие цитокины.

Возможность использования естественных эндогенных неспецифических иммуномодуляторов открывает новые перспективы в иммунореабилитации при различных инфекционных и соматических заболеваниях.

Вместе с тем, парентеральное введение цитокиновых препаратов часто сопровождается выраженными провоспалительными эффектами, способствующими усилению гиперэргических, воспалительных реакций. В этой связи, перспективным является, с нашей точки зрения, использование уникальных иммуномодуляторов нового поколения, полученных из молозива коров - Трансфер Факторов.

Экспериментальные данные и клинические испытания, проведенные в разных клиниках страны, позволили установить высокое иммуномодулирующее воздействие пероральных форм Трансфер Фактор при различных инфекционных, паразитарных и соматических заболеваниях. Причем, как свидетельствуют результаты этих исследований, их иммуномодулирующий эффект сравним с действием наиболее часто применяемых интерфероновых, цитокиновых препаратов и других современных иммуномодуляторов.

К тому же применение перорального варианта Трансфер Фактор позволяет довести до минимума побочные воздействия на организм, получить оптимальный фармакоэкономический эффект и значительно сократить длительность курсов иммунореабилитирующей терапии.

Выраженное иммунокорректирующее действие Трансфер Фактор и Трансфер Фактор+, его лечебная и профилактическая эффективность при различных формах инфекционной и соматической паталогии, сопровождающейся нарушением иммунного статуса, позволяет рекомендовать Трансфер Фактор^TM (Трансфер Фактор Плюс^TM) для широкого применения в медицинской практике.

ЛИТЕРАТУРА

Авдеева Т.И., Медуницын Н.В., Крылов О.Р. и др. Влияние интерферона на уровень экспрессии антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости. // Иммунология. - 1987. - N4. - С.82-85.
Авербах М. М., Салов В. Ф., Агальцова С. И. и др. Показатели продукции интерлейкинов 1, 2 и 4 и титры специфических антител у мышей с оппозитной чувствительностью к стафилококковой инфекции. //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1996. - №2. - С.79-81.
Акжигитов Г.Н., Галеев М.А., Сахаутдинов В.Г., Юдин Я.Б. Остеомиелит. - М., Медицина, 1986. - С.23-28.
Алексеева С.А., Крапивная О.В., Камалова О.К. и другие. Качество жизни, клиническая симптоматика и манометрические показатели у больных синдромом раздраженного кишечника и функциональной динамикой после эрадикации Helicobacter Pylori - инфекции. //Росс. нац. конгр. " Человек и лекарство". - 2003. - стр.93.
Арутюнян В.М., Григорян Э.Г. Эффективность применения иммуномодуляторов в комплексном лечении больных хроническим гастритом и язвенной болезнью. //Клин. мед. - 2003. - 15. - стр.33-35.
Аутеншлюс А.И., Иванова О.В., Коновалова Т.Н. Иммунный статус у беременных женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитальной локализации. - Новосибирск, 1998. - 162 с.
Бондаренко А.Л., Барамзина С.В. Роль HLA-фенотипа в формировании хронической HCV - инфекции. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2002. - № 3. - С. 40-42.
Головина Е.В. Опыт применения Трансфер Фактора в лечении кожных заболеваний. //В сб. науч. -практ. конф. с международным участием: Иммунореабилитация при инфекционно-воспалительных заболеваниях. - г. Барнаул, 29 ноября 2003г. - С. 46-49.
Гранитов В.М., Карбышева Н.В., Бобровский Е.А., Никулина М.А. Использование " Трансфер Фактора" в терапии хронических вирусных гепатитов В и С // Материалы VIII съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням. - 5-6 декабря 2002 г., г. Санкт-Петербург.- 2002. - С. 88-89.
Гранитов В. М., Карбышева Н. В., Кожевникова Е. Ю., Белых С. И., Султанов Л. В. Активированный фактор переноса в патогенетической терапии ВИЧ инфекции. //В сб. науч. -практ. конф. с международным участием: Иммунореабилитация при инфекционно-воспалительных заболеваниях. - г. Барнаул, 29 ноября 2003г. - С.50-54.
Гранитов В.М., Карбышева Н.В., Султанов Л.В., МакКосланд К., Оганова Э. А. Использование активированного Трансфер-Фактора в лечении больных ВИЧ - инфекцией // Журнал ВИЧ, СПИД и родственные проблемы. Санкт-Петербург. 2002. - Т.6, №1. - стр.79-80.
Дадали В. А., Рак А. В., Столпник Е. С., Кельвин В. МакКосланд, Оганова Э.А. Некоторые новые аспекты действия " Трансфер Фактора". - «Биологически активные добавки к пище и проблема оптимизации питания». //Материалы VI Международного симпозиума. - Сочи. - 2002. - стр. 62-63.
Дадали В.А., Рак А.В., Столпник Е.С., Келвин В. МакКосланд, Оганова Э.А. Применение Трансфер Фактора в лечении больных остеомиелитом. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова".- № 3 - 4, 2002.
Дубоссарская З.М., Кузнецов В.П. Интерферон в комплексном лечении больных хроническими воспалительными процессами внутренних гениталий. // Акушерство и гинекология. -1991. - N12. -С.38-40.
Дурманов К.Д. Иммунологические показатели при хроническом остеомиелите и их изменения в процессе лечения. //Здравоохранение Казахстана. - 1987. - №5. - С.39-41.
Е.В.Головина. Опыт применения Трансфер Фактора в лечении кожных заболеваний. //В сб. науч. - практ. конф. с международным участием: Иммунореабилитация при инфекционно-воспалительных заболеваниях. - г. Барнаул, 29 ноября 2003. - С. 46-49.
Ильина Н.И. Вторичные иммунодефицитные состояния (ВИДС). Протоколы диагностики и лечения. //Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 2000. - N1. - С. 31-33.
Карбышева Н.В., Султанов Л.В., Белых С.И. Лабораторная диагностика в оценке эффективности иммунореабилитации при описторхозе. //Тр. Всеросс. конф. " Проблемы медицинской энзимологии", " Современные технологии лабораторной диагностики нового столетия" и Межд. симп. " Пиридоксальфосфат-зависимые ферменты: структура, молекулярная патология и медицина". - Москва, 2002. - стр. 104-105.
Карбышева Н.В., Татаринцев П.Б., Гранитов В.М., Карбышев И.А., К. МакКосланд, Оганова Э.А. Трансфер-Факторы в лечении больных вирусными гепатитами. //В сб. науч. - практ. конф. с международным участием: Иммунореабилитация при инфекционно-воспалительных заболеваниях. - г. Барнаул, 29 ноября 2003. - С. 29-32.
Карбышева Н.В., К. МакКосланд, Оганова Э.А. Клинико-иммунологическая эффективность Transfer Factor Plus при лечении больных хроническим описторхозом. // В сб. науч.-практ. конф. с международным участием: Иммунореабилитация при инфекционно-воспалительных заболеваниях.- г. Барнаул, 29 ноября 2003. - С.42-45.
Карбышева Н.В., Карбышев И.А., Татаринцев П.Б., К. МакКосланд, Оганова Э.А. Трансфер-Факторы в лечении больных вирусными гепатитами. //Сибирский Журнал Гастроэнтерология и гепатология. - 2003.- №16. - С.147-149.
Карбышева Н.В., Киприянов Д.В. Отчет о результатах применения препарата Transfer Factor Plus в лечении больных урогенитальным хламидиозом.-Алтайский государственный медицинский университет, 2003 г.
Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность (лекция). //Клин. лаб. диагностика. -1998. -№11.- С. 21-32.
Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. // СПб. Гиппократ, 1992. - 250 с.
Киселевский М.В., Халтурина Е. О. Трансфер Фактор Плюс в лечении больных раком желудка.//В сб. науч. -практ конф. с международным участием: Иммунореабилитация при инфекционно-воспалительных заболеваниях.- г. Барнаул, 29 ноября 2003. - С. 33-38.
Киприянов Д.В. Результаты применения препарата Transfer Factor Plus в лечении урогенитального хламидиоза. //В сб. науч.-практ. конф. с международным участием: Иммунореабилитация при инфекционно-воспалительных заболеваниях. - г. Барнаул, 29 ноября 2003. - С. 39-41.
Котелкин А.Т. Поиски изучения иммунологических маркеров Opisthorchis felineus и исследование возможности их использования для иммунодиагностики описторхоза: Автореф. дис.канд. биологических наук. -Кольцово, 2000. - 20 с.
Летифов Г. М. Роль сенсибилизации к эндотоксинам грамотрицательных бактерий в патогенезе пиелонефрита у детей (клинико-экспериментальное исследование). - Дисс. д.м.н. - Ростов на Дону. - 2000. - 450 с.
Лыкова С.Г., Немчанинова О.Б., Черникова Е.В., Гичев Ю. П.
Опыт применения «Трансфер Фактора» в дерматовенерологии. //Сибирский журнал дерматологии и венерологии. - 2002. - №3. - С.34-35.
Лыкова С.Г., Немчанинова О.Б.. Черникова Е.В., Гичев Ю.П., Трунов А.Н
Опыт применения " Трансфер-Фактора" в дерматовенерологии.
// Материалы VI Международного симпозиума " Биологически активные добавки к пище и проблемы оптимизации питания".- г. Сочи. 5-7 Ноября 2002 г. - С. 146-147.
Мац А.Н. Вновь о препаратах «трансфер-фактора» как о средстве специфической иммунотерапии. //Медицинская иммунология. - 2001. - т.3. - №2. - С.328-329.
Оганова Э.А., К.В.МакКосланд, Уи.Дж.Хеннен ( 4-Life Research, США).
Трансфер Факторы - новое поколение Биологически Активных добавок к пище. //Матер. VI Межд. симп. " Биологически активные добавки к пище и проблемы оптимизации питания". - г. Сочи. 5-7 Ноября 2002 г. - С. 192-193.
Оганова Э.А., Келвин В. МакКосланд. Трансфер Факторы - природные иммунокорректоры. //В сб. науч.-практ конф. с международным участием: Иммунореабилитация при инфекционно-воспалительных заболеваниях. - г. Барнаул, 29 ноября 2003. -С. 22-26.
Озерецковская Н.Н., Шуйкина Э.Е., Парфенов С.Б. Толерантность к антигенам описторхисов: иммунитет или генетика? //Описторхоз. Современное состояние проблемы, перспективы развития: Сб. тез. Юбилейной конф. - Тюмень, 1991. - С. 171 - 174.
Петров Р.В., Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии. // Иммунология. - 1994. - N6. - C.6-9.
Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Юдина Т.И. Иммунодиагностика и иммунотерапия хирургических инфекций. //International J. on Immunorehabilitation. - 1998. - N10. - P.86-100.
Райт А. Основы иммунологии. // Пер. с англ.- М. - Мир, 1991. -328 с.
Рак А.В., Столпник Е.С., Дадали В.А., Баскович Г.А., К. МакКосланд, Оганова Э.А Изучение возможности применения трансфер-фактора в гнойной хирургии (на примере лечения остеомиелита). //В сб. тез. Межд. Конгресса Травматология и Ортопедия: Современность и будущее. - Москва. РУДН 7-9 Апреля 2003 г.
Рак А.В, Дадали В.А., Столпник Е.С., Келвин МакКосланд, Оганова Э.А., Гайковская Л.Б.Иммуноологические показатели у больных хроническим остеомиелитом при лечении с применением трансфер-фактора.//В сб. науч. -практ. конф. с международным участием: Иммунореабилитация при инфекционно-воспалительных заболеваниях. - г. Барнаул, 29 ноября 2003 г. - С.55-60.
Ремезов А.П., Неверов В.А. и др. Хроническая хламидийная урогенитальная инфекция: вопросы клиники, и лечения. //Terra Medica.- 1996.- № 4. - С. 36-38.
Серебрянский Ю. Е., Афанасьев С. С., Денисов Л. А., Рубальский О. В. Цитокины в иммунореабилитации инфекционных больных.//Воен.-мед. журнал. - 1999. - Т. 320, № 3 - с. 41-50.
Соколовский В.В. Тиолдисульфидные соотношения крови как показатель неспецифической резистентности организма. - СПб., 1996.
Соринсон С.Н.Вирусные гепатиты. - С.-Петербург: Теза.-2-е изд., 1998.- 308 с.
Степанова Т.Ф., Скареднов Н.И. Клиническая реабилитация в комплексе мер борьбы с описторхозом.//Описторхоз.Современное состояние проблемы, перспективы развития: Сб. тез. Юбилейной конф.- Тюмень, 1991.- С. 232 -234.
Суханов Б.П. Трансфер Факторы, как элемент питания человека. //В сб. науч. -практ. конф. с международным участием: Иммунореабилитация при инфекционно-воспалительных заболеваниях. - г. Барнаул, 29 ноября 2003. -С. 27-28.
У. Дж. Хеннен. Трансфер фактор Плюс: идеальная комбинация биологически активных веществ для оптимального иммунитета (под ред. Ю. П. Гичева и Э.А. Огановой). - Новосибирск. - 2001. - 73 стр.
Хабаров А. С., Дергачев В. С. Иммунореабилитация потомков облученных второго поколения на семипалатинском полигоне.// В сб. науч. - практ конф. с международным участием: Иммунореабилитация при инфекционно-воспалительных заболеваниях. - г. Барнаул, 29 ноября 2003. -С.18-19.
Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. -2000. - N1. - C.9 -16.
Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекций. // Иммунология. - 2000. - N1. - C.61-64.
Ярилин А. А. Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сб. тр. 1-й национальной конференции Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов. //28-31 января 1997 г. Москва. - М. ВНИИТИ, 1997. - с.161-167.
Danis V.A., Franic G.M, Rathjen D.A. Effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), IL-2, interferon-gamma (IFN-gamma), tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and IL-6 on the production of IL-1 and TNF-alpha by human monocytes. // Clin. Exp. Immunol. -1991. - Vol.85, N. 1. -P.143-150.
DePunzio C., Neri E., Metelli P. et al. Epidemiologi and therapy of chlamidia trachomatis genital infection in women. - I. Chemother. - 1992. - № 4 (3). - Р. 163-166.
Grisham M.B., Owens M.W. Cyto Kines increase proliferation of human intestinal smooth muscle cells: possible role in inflammation inolucel stricture formation. // Inflammation.-1993. -17(4). -p. 481-487.
Lawrence H. S., Borkowsky W. «Transfer Factor current, status and future prospects» - Biotherapy. - 1996. - 9 ( 1-3 ), i-s.
Matushansky C. Circulation entero-systemique des'limphocytes domiciliation a lamaquens'e intestinale et malasies inflamatories chromiques de lintestin.// Med.Sci. -1994. -10.p.8-9.

Paul W.E., Seder R.A. Lymphocyte responses and cytokines // Cell. - 1998. - V.76. - P.241.