ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

Эндокринную функцию поджелудочной железы выполняют клетки панкреатических островков (островков Лангерганса), которые вырабатывают гормоны инсулин и глюкагон, играющие важнейшую роль в регуляции углеводного обмена.

Глюкагон, образующийся в α -клетках, повышает уровень глюкозы в крови, а инсулин, образующийся в β -клетках, наоборот, снижает уровень глюкозы.

Отечественный ученый Л. В. Соболев (1901) предложил принцип получения инсулина из поджелудочной железы животных. Используя этот опыт, канадские ученые Ф. Бантинг и Ч. Бест (1921) получили инсулин. В 1926 г инсулин был получен в кристаллическом виде, а в 1964 г осуществлен его синтез.

Инсулин – гормон полипептидной природы, состоит из 51 полипептидного остатка. Инсулин человека отличается от инсулина животных одним или несколькими аминокислотными остатками.

В настоящее время инсулин человека получают методом генной инженерии и он полностью соответствует аминокислотному ряду инсулина человека.

Наиболее близким к структуре инсулина человека является инсулин свиньи.

Инсулин регулирует в первую очередь углеводный обмен:

¾ понижает содержание глюкозы в крови;

¾ усиливает усвоение глюкозы тканями, облегчая ее транспорт через клеточные мембраны;

¾ способствует превращению глюкозы в гликоген;

¾ повышает запасы гликогена в мышцах и печени;

¾ усиливает образование жира;

¾ уменьшает расход белка, способствует его более экономному расходу;

¾ подавляет образование глюкозы из белков и жиров.

Степень биосинтеза и секреции инсулина зависит от концентрации глюкозы в крови. При повышении ее содержания усиливается секреция инсулина поджелудочной железой, наоборот, снижение концентрации глюкозы в крови замедляет секрецию инсулина.

При пониженной функции β -клеток развивается сахарный диабет (сахарная болезнь, сахарное мочеизнурение) – заболевание, характеризующиеся нарушением обмена веществ, главным образом углеводного. Ткани организма (мышцы, печень) при недостатке инсулина не способны использовать глюкозу даже при высоком ее содержании в крови. Это явление получило название «голод среди изобилия».

Это заболевание проявляется, гипергликемией (содержание глюкозы в плазме крови (больше 7, 0 ммоль/л, или 120 мг/100 мл), достигает 200-300).

глюкозурией (наличие глюкозы в моче).

полиурией (увеличение мочеотделения). До 4-5 л в сутки.

полидипсией (жажда)

В более тяжелых случаях появляются недоокисленные продукты жирового обмена (ацетон, оксимасляная к-та), вызывающие диабетическую кому, при которой теряется сознание, угнетаются жизненно важные центры. Если не принимаются срочные лечебные меры (введение в вену инсулина), то может наступить летальный исход.

Имеются два основных типа сахарного диабета:

– инсулинзависимый (ИЗСД) I тип

– инсулиннезависимый (ИНСД) II тип

1. ИЗСД встречается у 15-20% больных диабетом, характеризуется острым началом, недостаточностью инсулина, склонностью к частому развитию диабетической комы. Чаще наблюдается у детей и подростков. Одной из главных причин развития ИЗСД является наследственная неполноценность β -клеток островков.

2. ИНСД встречается чаще у 85-90% больных диабетом, протекает с минимальными нарушениями обмена веществ. При этом типе диабета также имеется наследственная неполноценность β -клеток островков, он наблюдается у людей старше 40 лет с явлениями ожирения.

В связи с наличием двух основных типов диабета при решении вопроса о выборе метода лечения следует руководствоваться следующими принципиальными положениями:

1. Больным ИЗСД назначают препараты инсулина и соответствующую диету.

2. Больным ИНСД назначают диетотерапию и синтетические антидиабетические средства.

Препараты инсулина

Показания для применения инсулина:

1. всем больным, страдающим сахарным диабетом I типа;

2. диабет II типа, неконтролируемый диетой и (или) пероральными гипогликемическими средствами;

3. диабет после удаления поджелудочной железы по поводу рака и др. причин;

4. диабет беременных;

5. как добавка при парентеральном питании растворами глюкозы;

6. диабетическая кома.

В зависимости от источников получения различают инсулин, выделенный из поджелудочных желез животных, и синтезированный при помощи методов генной инженерии. В настоящее время для лечения СД применяется инсулин, полученный методом генной инженерии, который полностью соответствует аминокислотному составу инсулина человека. Широко применяется технология рекомбинантной (биосинтетической) ДНК с использованием кишечной палочки или пищевых дрожжей.

Инсулины вводятся только парентерально (п/к, в/м, в/в). Проходят клинические испытания инсулины для введения ингаляционным методом.

Препараты инсулина отличаются друг от друга по:

- источнику получения

- степени очистки

- длительности действия

- концентрации

- величине ph

- вспомогательным веществам

По длительности действия различают следующие группы инсулинов:

а) Препараты инсулинов короткого действия. Начало действия обычно через 30 минут, максимум действия через 1, 5-2 часа, общая продолжительность действия не более 4-6 часов.

б) Препараты инсулина пролонгированного действия включают в себя:

1) препараты средней продолжительности действия (начало через 1, 5-2 часа, пик спустя 3-12 часов, общая продолжительность 8-12 часов)

2) препараты длительного действия (начало через 4-8 часов, пик спустя 8-18 часов, общая продолжительность 20-30 часов).

Пролонгация достигается за счет использования белков, полученных из молоки осетровых рыб (протамин), добавления солей цинка. Обычно препараты пролонгированного действия вводят до завтрака, однако при необходимости инъекцию можно сделать и в другие часы.

в) Двухфазные инсулины – стабильные смеси инсулинов короткого и длительного действия. Время начала и пика действия зависит от количества короткого инсулина. В целом продолжительность действия этих препаратов 15-18 часов

Все препараты инсулина применяются при условии обязательного соблюдения диетического режима.

Препараты. Инсулины человеческие и их аналоги.

- Короткого действия:

Инсулин лиспро ( Хумалог )

аналог человеческого инсулина сверхкороткого действия. Действие через 15 мин, max через 0, 5-2, 5 часа, длительность 3-4 часа.

Вводят п/к (в/в при необходимости) за 5-15 мин до еды или сразу после приема пищи 4-6 раз в день.

Инсулин глюлизин ( Апидра )

Аналог человеческого инсулина, но действует быстрее и короче. При п/к введение действие через 10-20 мин. Можно вводить в/в.

Инсулин гуман ( син. Актрапид НМ )

Человеческий инсулин. Вводят п/к и в/в. При п/к введении действие через 0, 5 часа, max через 1, 5-3, 5 часа, длительность действия 78 часов.

Инсулин гуман ( син. Хумулин регуряр )

Человеческий инсулин.

- Средней продолжительности действия:

Инсулин изофан ( син. Генсулин Н )

Человеческий инсулин. Действие через 1, 5 часа, max через 8-10 часов, длительность до 24 часов. Вводят п/к, можно в/м. В/в нельзя!

- Длительного действия

Инсулин гларгин ( син. Лантус )

Аналог человеческого инсулина. Действие через 1 час, max через 8-9 часов, продолжительность действия до 29 часов. Вводят п/к.

Инсулин детермин ( син. Левемир )

Аналог человеческого инсулина. Действует до 24 часов. Вводят п/к 1 раз в сутки.

- Двухфазные

Инсулин аспарт двухфазный ( син. Новомикс 30 )

Двухфазная суспензия, состоящая из растворимого инсулина аспарт и кристаллов инсулина аспарт протамина. При п/к введении действует через 10-20 мин, max через 1-4 часа и длительность 24 часа. Это препарат средней продолжительности действия с быстрым началом действия.

Осложнения инсулинотерапии.

Гипогликемия. Она может развиваться при падении гликемии ниже 50 мг% (2, 78 ммоль/л) или при очень быстром ее снижении до нормального или даже субнормального уровня. Этому способствуют: нарушение диеты и режима питания, физические нагрузки, жировая инфильтрация печени, почечная недостаточность, абсолютная или относительная передозировка инсулина. Наиболее опасна гипогликемия у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), атеросклерозом церебральных сосудов (возможно развитие инфаркта миокарда или нарушения мозгового кровообращения). В свою очередь гипогликемия ведет к прогрессированию микроангиопатий, жировой инфильтрации печени, развитию органических поражений центральной нервной системы (ЦНС).

Появлению гликемической комы часто предшествуют вегетативные расстройства (бледность, потливость, тахикардия, тремор конечностей), чувство голода и неврологические нарушения (дезориентация, двигательное возбуждение). Необходимо помнить, что некоторые ЛС могут способствовать не только развитию гипогликемии (например, салицилаты, этанолсодержащие ЛС), но и маскировать ее ранние проявления (неселективные бета-адреноблокаторы). В начале комы у пациентов усиливается двигательное возбуждение, далее появляются клонические и тонические судороги, оглушенность, сопор. Характерны профузный пот, тахикардия, повышение мышечного тонуса и артериального давления (как правило). Уровень глюкозы в крови снижается до 3, 0-2, 5 ммоль/л.

Феномен Сомоджи – синдром хронической передозировки инсулина, или постгипогликемическая гипергликемия. Может наблюдаться у пациентов с СД 1-го типа при лечении большими дозами инсулина и проявляется ацетонурией и высоким уровнем сахара в крови натощак. Увеличение дозы инсулина не устраняет утреннюю гипергликемию. Несмотря на повышенное содержание глюкозы в крови (декомпенсацию СД0, масса тела пациентов увеличивается. При изучении глюкозурического профиля обнаруживается отсутствие сахара в ночных порциях мочи, что связано с передозировкой инсулина, вызывающей ночную гипогликемию. Последняя обуславливает компенсаторный выброс катехоламинов, глюкагона и, следовательно, гипергликемию – постгипогликемическая гипергликемия.

Аллергические реакции. Редко на введение инсулина может развиться анафилактический шок. Чаще общие реакции проявляются в виде генерализованной сыпи, зуда, отека, повышения температуры, желудочно-кишечных нарушений. Местные реакции – гиперемия, уплотнения на месте введения инсулина, которые могут сохраняться от нескольких часов до нескольких месяцев.

Постинъекционные инсулиновые липодистрофии. Чаще это атрофическая форма (атрофия жира в месте инъекции), реже – гипертрофическая. Липодистрофия развивается через несколько месяцев или даже лет инсулинотерапии (обычно встречается у женщин – почти в 50% случаев). Липодистрофия приводит к нарушению всасывания инсулина, вызывает боли. Для ее лечения назначают инъекции высокоочищенного инсулина в слабом (0, 25-0, 5%) растворе новокаина в переходную зону атрофий на глубину до ¾ жирового слоя.

Инсулинорезистентность. Это состояние при котором суточная доза инсулина составляет более 200 ЕД. Наиболее частой его причиной является образование антител к инсулину, например, при введении недостаточно очищенных препаратов бычьего инсулина. Инсулинорезистентность бывает временной и длительной. Временная чаще развивается у пациентов с СД при присоединении инфекционного процесса, что приводит к резкой декомпенсации диабета, нередко к кетоацидозу. Введение адекватных доз инсулина быстро ликвидирует это осложнение.

Инсулиновые отеки. Они наблюдаются в начале инсулинотерапии большими дозами при СД 1-го типа (уменьшение глюкозурии и диуреза, увеличение реабсорбции натрия). С уменьшением доз инсулина отечность обычно проходит.

Нарушение зрения. На фоне инсулинотерапии иногда изменяется кривизна хрусталика (из-за накопления в нем сорбита, отека) и изменяется рефракция, что приводит к миопии. При компенсации СД рефракция обычно восстанавливается.

Препараты II поколения.

Глибенкламид Glibenclamide (син.: манинил, даонил)

По сравнению с препаратами I поколения отличается большей активностью (эффект наступает при значительно меньших дозах), быстрой всасываемостью, относительно хорошей переносимостью. Мало токсичен. Наряду с гипогликемическим эффектом глибенкламид оказывает гипохолистеринемическое действие и снижает тромбогенные свойства крови. Форма выпуска: табл. по 0, 005 (5мг), принимают внутрь 1 раз в день перед завтраком.

Манинил – табл. по 0, 0035 (3, 5 мг), 1 раз в день перед завтраком.

Другие препараты: гликвидон (глюренорм), гликлазид (глидиаб, глидиаб МВ, диабетон, диабетон МВ).

Препараты III поколения.

Глимепирид (амарил) – табл. 2мг, 3мг, 4мг. Более избирательное и более быстрое действие.

Бигуаниды

Механизм действия отличается от препаратов группы сульфанилмочевины. Бигуаниды повышают использование глюкозы тканями и клетками организма. Назначают главным образом больным с ИНСД с явлениями ожирения.

Метформин ( син.: глюкофаж ) – табл. по 500 мг, 850 мг, применяют внутрь 2-3 раза в сутки после или во время еды.

Глюкофаж лонг – 500мг, 750мг, применяют внутрь 1 раз в сутки во время ужина.

Другие синонимы: глиформин, форметин.

Комбинированные препараты:

- глименкомб (гликлазид+метформин)

- глюкованс (глибенкламид+метформин) – лек. формы: глюкованс 2, 5мг+500мг; глюкованс 5мг+500мг

- метглиб (метформин400мг+глибенкламид 2, 5мг)

Дозируются гипогликемические средства по изменению содержания сахара в крови и моче. Для каждого больного дозу подбирают индивидуально, препарат при систематическом применении должен обеспечивать стойкое снижение содержания глюкозы в крови до необходимого уровня. Назначение гипогликемических средств следует сочетать с рациональной диетой с ограниченным содержанием углеводов. Основное осложнение, типичное для всех гипогликемических средств – гипогликемия. Она возникает при передозировке препаратов или при нарушении пищевого режима.

В тяжелых случаях может возникнуть гипогликемический шок.

Минералокортикоиды.

Главным минералокортикоидом у человека является альдостерон, который секретируется в количестве 100-200 мкг/сутки при нормальном потреблении соли и воды. Кроме него надпочечники выделяют небольшие количества дезоксикортикостерона, который в 10-20 раз менее активен и значительной физиологической роли не играет. Однако этот гормон легче получается синтетически, более стабилен и выпускается промышленностью в виде ацетата (ДОКСА). Второй синтетический минералокортикостероид – флудрокортизон – по активности примерно в 3-4 раза уступает альдостерону.

Глюкокортикоиды (гк).

Механизм действия глюкокортикоидов. Кора надпочечников взрослого человека выделяет в сутки 10-20 мг гидрокортизона (ГК) с пиком секреции в 6-9 утра и минимум около полуночи. В экстремальных условиях (травмы, инфекции, оперативные вмешательства, сильные психологические потрясения и пр.) секреция может возрастать до 200-250 мг/сут. В крови гормон на 75% связан альбуминами плазмы, он подвергается инактивации в печени.

Клетки разных тканей имеют мембранные рецепторы для ГК, которые передают гормон в цитоплазму, где он связывается в комплекс особым белком-носителем и в таком виде входит в ядро. Так комплекс белок-ГК взаимодействует с эволюционно готовыми для этого генами, включает синтез одних РНК и тормозит синтез других.

ГК активно влияет на углеводный и белковый обмен, но менее активны в отношении водного и солевого обмена.

а) у г л е в о д н ы й о б м е н –стимулирует образование глюкозы из аминокислот, уменьшают захват глюкозы жировыми клетками и повышают ее уровень в крови.

б) ж и р о в о й о б м е н – усиливают образование гликогена в печени, оказывают липолитический эффект.

в) б е л к о в ы й о б м е н – усиливают распад белков и образование из них глюкозы.

В конце беременности ГК способствует образованию сурфактанта, препятствующего слипанию альвеол.

Противовоспалительное действие. ГК предупреждают и подавляют воспалительные реакции. В основе этого эффекта лежит способность гормонов прямо подавлять функцию воспалительных клеток (нейтрофилов, макрофагов и т. д.), снижать их количество в очаге повреждения и продукцию химических медиаторов воспаления.(ингибируют фосфолипазу А₂).

ГК оказывают противоаллергическое, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое действие.

Угнетают лейкопоэз, подавляют образование антител.

Уменьшают проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина.

Подавляют развитие соединительной ткани (подавляют активность фибропластов и образование коллагена).

Увеличивают выведение Са²⁺ с мочой, понижают содержание Са²⁺в крови.

Влияя на водно-солевой обмен (слабо) выводят ионы К⁺ и Сa²⁺, задерживают Nа и воду.

Показания к применению глюкокортикоидов

1. болезнь Аддисона

2. вторичная хроническая недостаточность коры надпочечников

3. острая недостаточность коры надпочечников.

Показания к применению ГК при неэндокринных заболеваниях:

1. Ревматизм.

2. Ревматоидный артрит.

3. Диффузные болезни соединительной ткани (коллагенозы) – системная красная волчанка, дерматомиозит.

4. Бронхиальная астма с тяжелым течением, астматический статус

5. Аллергические реакции и заболевания с тяжелым течением, в т. ч. аллергические реакции на лекарственные вещества; анафилактический шок – в последнем случае в/в введение в высоких дозах после срочной инъекции адреналина.

6. Кожные болезни: экзема, тяжелый псориаз, нейродермит и др.

7. Глазные болезни. Среди них тяжелые, острые и хронические воспалительные и аллергические заболевания.

8. Тяжелые интоксикации в связи с инфекционными заболеваниями, энцефалит, менингит – глюкокортикоиды назначаются только совместно с рациональной химиотерапией.

9. Заболевания крови – аутоиммунная гемолитическая анемия (начало – с внутривенной терапии); тромбоцитопения, агранулоцитоз у взрослых, апластическая анемия; при злокачественных заболеваниях крови – лимфосаркоме, лейкозах – для улучшения субъективного состояния больного.

10. Травматический, ожоговый, кардиогеный шок – введение в вену в течение короткого курса (максимум 48-72 ч) в сочетании с другими средствами.

11. Острый панкреатит, инфекционный гепатит и др.

В острых критических ситуациях используется внутривенный путь введения (медленно струйно или капельно), для чего выпускается водорастворимые соли гормонов в ампулах. Применяют коротким курсом (1-3-7 дней), затем при необходимости переходят на обычное поддерживающее лечение перорально (таблетки).

Для ингаляционного лечения выпускается в аэрозолях специальные препараты, которые депонируются и разрушаются в бронхолегочных путях и почти не всасываются, создавая минимум осложнений системного характера.

Основные принципы дозирования препаратов:

Индивидуальный подбор доз строго необходим (часто методом проб и ошибок); дозы должны быть минимальными, но достаточными, особенно при длительной терапии; рекомендуют, например, «пульсирующую» терапию; поддерживающую высокую дозу преднизолона (100 мг взрослому) раз в сутки через день;

Однократное введение глюкокортикоида даже в очень высокой дозе (жизненные показания) не опасно;

Кратковременная терапия в 1-3 дня даже очень высокими дозами не опасна, если исключены специальные противопоказания;

При длительной гормонотерапии после достижения ее цели отмена гормона должна быть постепенной (пропорционально ее длительности), иногда режим отмены занимает несколько месяцев. При этом дозы ступенчато сокращают на небольшую величину через каждые 2-3 дня либо чередуют обычную для этого больного дозу с минимальной и т. п. Внезапная отмена гормона недопустима и чревата серьезными осложнениями, вплоть до смертельных.

Осложнения терапии глюкокортикоидами.

Их много при системной терапии гормонами, поэтому необходимость и ожидаемые результаты кортизонотерапии по данному показанию должны превышать возможные риски.

Синдром отмены при внезапном прекращении приема гормона или значительном снижении дозы. В результате гипотрофии или атрофии собственных желез (как неработающих, поскольку гормон в избытке вводится извне) развивается острая надпочечниковая недостаточность, вплоть до шока (коллапса) и обостряются болезни, по поводу которых принимался препарат.

«Стероидный диабет».

Синдром Иценко-Кушинга, в частности обеднение жировых депо конечностей и отложение жира на лице («лунообразное лицо»), шее, плечах, груди.

Снижение иммунитета, в результате чего выявляются скрытые («дремлющие») инфекции, обостряются туберкулез и другие инфекции, возможна их генерализация; все это требует подключения химиотерапии.

Обостряется или провоцируется впервые возникновение язвенной болезни желудка и кишечника

Остеопороз может вести к патологическим переломам позвонков, ребер, асептическим некрозам бедренной кости и головки плеча, особенно у лиц с иммобилизацией.

Практически все вызывают задержку натрия и воды, увеличение АД, отеки,

Тромбообразование, повышенную нагрузку на сердце.

Гипокалиемия

Могут вызывать: психозы, атрофию кожи и подкожных тканей, задержку роста у детей, катаракту, аменорею, повышение внутриглазного давления до глаукомы.

Противопоказания к применению глюкокортикоидов.

Болезнь Иценко-Кушинга, ЯБЖ, болезни сердца с признаками недостаточности, гипертоническая болезнь, хронические инфекции (острые— тем более), диабет, остеопороз, глаукома, склонность к тромбообразованию, системные микозы, вирусные инфекции, активный туберкулез, период вакцинации, психозы.

При беременности – только по жизненным показаниям!

В дерматологии: бактериальные, вирусные, грибковые поражения кожи, туберкулез, сифилис, опухоли кожи.

КОРТИЗОН Cortisonum

Выпускают кортизона ацетат.

Назначают внутрь или внутримышечно (в виде суспензии).

Внутрь принимают по 0, 1-0, 2 в сутки (в 3-4 приема). Дозы индивидуально.

Внутримышечно вводят 1-2 раза в сутки.

Действие препарата после однократного приема внутрь продолжается 6-8 ч, после внутримышечного введения (в виде суспензии) – 8-12 часов.

Форма выпуска: таблетки по 0, 025 и 0, 05 г; 2, 5% суспензия во флаконах по 10 мл.

ПРЕДНИЗОЛОН Prednisolonum

Является дегидрированным аналогом гидрокортизона.

Назначают внутрь в виде таблеток, начиная обычно (в острых случаях) с 0, 02-0, 04 г (20-40 мг) в день. В дальнейшем дозу снижают до 0, 005-0, 01 (5-10 мг) в день. Прекращать лечение (так же как и при применении других глюкокортикоидов) следует, постепенно уменьшая дозу.

Форма выпуска: таблетки по 0, 001 и 0, 005 г (1 и 5 мг)

В неотложных случаях, требующих немедленного повышения уровня кортикостероидов в крови, применяют растворимый препарат преднизолона для инъекций – преднизолон гемисукцинат.

Для местного применения при кожных заболеваниях применяют 0, 5% преднизолонувую мазь, которую наносят тонким слоем на кожу 1-3 раза в день.

Преднизолон входит в состав мази «Дермозолон». Форма выпуска: тубы по 50, 0.

В глазной практике (кератиты, конъюнктивиты и др.) применяют глазные капли, назначают по 1-2 капли 1-3 раза в день.

Форма выпуска: во флаконах по 5 мл.

В оториноларингологической практике используют ушные капли.

ТРИАМЦИНОЛОН Triamcinolonum

Син.: Кеналог, Полькортолон.

По химическому строению и действию близок к дексаметазону.

Назначают внутрь.

Форма выпуска: таблетки по 0, 004 г (4 мг); 0, 1% мазь или крем для наружного применения при дерматитах в тубах по 30, 0.

СИНАФЛАН Synaflanum

Син.: Флюоцинолона ацетонид

Препарат оказывает выраженное местное противовоспалительное, антиаллергическое, противозудное действие.

Мазь синафлана 0, 025% (Unguentum Synaflani 0, 025%).

Наносят тонким слоем на пораженные участки 2-3 раза в день, слегка втирая в кожу. В связи с малой всасываемостью препарат при наружном применении не оказывает существенного общего действия на организм.