Синтетические противотуберкулезные средства

⇐ ПредыдущаяСтр 6 из 7Следующая ⇒

Производные гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК). Спектр узкий. Они губительно действуют только на микобактерии туберкулеза и лепры.

Механизм действия до конца не ясен, считают, что они нарушают синтез миколевой кислоты, являющейся важнейшим компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза. С этим связывают высокую избирательность этих средств на микобактерии. Есть основания полагать, что их противомикробный эффект связан и с угнетением синтеза нуклеиновых кислот, а также с конкуренцией с пиридоксином, являющихся важнейшими ростковыми факторами микроорганизмов. Устойчивость к ним развивается медленнее, чем к стрептомицину и рифампицину. К этой группе относятся изониазид (тубазид), фтивазид, салюзид растворимый, метазид. Среди этих препаратов наиболее активным является изониазид, зато другие препараты лучше переносятся, и поэтому применяются только при непереносимости изониазида. Изониазид является самым эффективным не только среди производных ГИНК, но и среди других противотуберкулезных средств.

Вид действия изониазида бактерицидный и бактериостатический.

Фармакокинетика. Хорошо всасываются из ЖКТ, проникают в ткани и через ГЭБ. Выводятся через почки главным образом в виде метаболитов и коньюгатов. Инактивация производных ГИНК в организме происходит с различной скоростью, в зависимости от чего есть лица быстро и медленно инактивирующие эти препараты. Степень инактивации определяют по содержанию активного производного ГИНК в крови и моче, установлено, что скорость этого процесса генетически обусловлена. К «быстрым инактиваторам» относятся больные, выделяющие с мочой до 10% активного изониазида за сутки от введенной дозы, а к «медленным» – выделяющие более 10%. Поскольку у «быстрых инактиваторов» концентрация препаратов в крови снижается быстрее, то у них эффективность этих средств будет меньше и быстрее развивается лекарственная устойчивость микобактерий, зато у «медленных инактиваторов» будут более выражены побочные и токсические эффекты, что надо учитывать при дозировании производных ГИНК.

Показания к применению. Изониазид применяют при всех формах и локализациях туберкулеза, но он наиболее эффективен при свежих и остро протекающих процессах. Основной путь введения внутрь. Взрослым и детям изониазид назначают в суточной дозе от 5-15 мг/кг массы тела в 1-3 приема после еды. Суточную дозу устанавливают индивидуально в зависимости от характера и формы заболевания, степени инактивации и переносимости. В/в и в/м 10% раствор препарата вводят взрослым и подросткам в тех же дозах при распространенных (активных) формах туберкулеза легких, массивном бактериовыделении и при невозможности приема внутрь. После в/в введения необходимо 1-1, 5 часа лежать. Внутрикавернозно 10% раствор изониазида вводят при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких, при бактериовыделении и подготовке больных к операции. Иногда вводят ингаляционно, применяют для промывания полостей и свищевых ходов. Изониазид применяют в комбинации с другими противотуберкулезными средствами. Для профилактики туберкулеза принимают изониазид внутрь по 5-10 мг/кг в сутки в 1-2 приема в течение 2 месяцев.

Побочные эффекты. Производные ГИНК 1. нейротоксичны: а) вызывают: головную боль, головокружение, бессонницу, судороги, иногда психоз, эйфорию, что связано с блокадой МАО и накоплением катехоламинов в синапсах,; б) невриты, в том числе поражение зрительного нерва; 2. вызвают лекарственный гепатит; 3. иногда аллергические реакции. 4. Раздражают слизистые оболочки ЖКТ, поэтому вызывают тошноту, рвоту. 5. Вызывают боль в сердце из-за накопления катехоламинов и повышения потребности миокарда в кислороде и др. побочные эффекты. Для ослабления побочных эффектов этих средств уменьшают их дозу или временно прекращают применение и назначают пиридоксин, т.к. многие побочные эффекты связаны с дефицитом этого витамина. Вводят также препараты тиамина, глутаминовую кислоту и АТФ. К сведению производные ГИНК обладают анаболической активностью и повышают вес тела, противовоспалительным эффектом за счет повышения образования АКТГ и глюкокортикоидов, поэтому оказывают патогенетическое действие в очаге поражения.

Производные ПАСК действуют губительно только на микобактерию туберкулеза. Механизм действия связан с конкуренцией парааминобензойной кислотой необходимой для синтеза фолиевой кислоты, пантотеновой кислотой и биотином, являющихся факторами роста и размножения микобактерий. Устойчивость к производным ПАСК развивается медленно. Вид действия туберкулостатический. Это малоактивные препараты.

Фармакокинетика. Хорошо всасываются из ЖКТ, около 50% дозы связывается с белками. Хорошо проникает в ткани, через ГЭБ – в небольшой степени. Выводятся почками в измененном и неизмененном виде.

Препараты. Натрия пара-аминосалицилат, бепаск, из которого в организме отщепляется ПАСК, вследствие чего создается его более постоянная концентрация в крови.

Показания для применения. Производные ПАСК применяют при различных формах и локализациях туберкулеза вместе с препаратами I и II групп для усиления их эффекта и замедления привыкания к ним микобактерии. Основной путь введения внутрь. При активно прогрессирующих формах, главным образом хронического фиброзно-кавернозного туберкулеза легких натрия пара-аминосалицилат вводят в/в, когда удается получить более высокую концентрацию препарата, в связи с чем усиливается его эффект.

Побочные эффекты. 1. Раздражают слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, в связи с чем, появляются диспепсические расстройства, поэтому после еды применяют. 2. Возможен гепатит. 3. Агранулоцитоз. 4. Аллергические реакции. 5. Угнетение синтеза гормонов щитовидной железы с зобогенным эффектом. 6. При в/в введении – флебиты. 7. Снижают свертывание крови за счет угнетения синтеза протромбина в печени и др.

АНТИБИОТИКИ

Все противомикробные средства по преимущественной цели применения делятся на 3 группы.

1.Дезинфицирующие средства, которые применяются для уничтожения микроорганизмов, находящихся в окружающей среде: в воде, воздухе, на предметах обихода и т.д.

2.Антисептики применяются для уничтожения микроорганизмов, находящихся на коже и слизистых оболочках.

Следовательно, эффект этих двух групп используется главным образом местный, т.к. они высоко токсичны и мало избирательны. Обе эти группы, как правило, губительно действуют не только на все микроорганизмы, то есть для них нехарактерен определенный спектр противомикробного действия, а и повреждают клетки человека, реагируя с его тканевыми белками. Следует отметить, что одни и те же лекарственные средства часто используются как дезинфицирующие средства, только в больших концентрациях и как антисептики, но уже в меньших концентрациях. Поэтому эти две группы лекарственных средств объединяют в одну группу антисептических и дезинфицирующих средств.

3.Химиотерапевтические средства применяют для уничтожения микроорганизмов, находящихся во внутренних средах организма: в крови, тканях, органах и т.д. По сравнению с антисептиками и дезинфицирующими средствами они менее токсичны и более избирательного действия. Поэтому главным образом используют их резорбтивный эффект. Они высоко избирательны не только по отношению микроорганизмов и организма человека, но и по отношению отдельных микробов, то есть для них характерен определенный спектр противомикробного действия (перечень микроорганизмов, на которые губительно действует препарат). К антибактериальным химиотерапевтическим средствам относятся антибиотики и синтетические препараты: сульфаниламидные средства, производные нитрофурана, 8-оксихинолина, фторхинолоны, противотуберкулезные средства, противосифилитические и другие.

Основоположником химиотерапии инфекций был Паул Эрлих, который в начале XX века получил первое эффективное противосифилитическое средство сальварсан, являющийся органическим соединением мышьяка. Из-за высокой токсичности сальварсан не применялся, но зато была дорога идея, и вскоре появились другие менее токсичные химиотерапевтические средства.

С внедрением противомикробных средств, во-первых, изменилась структура смертности, если раньше на первом месте была смертность от инфекционных и воспалительных заболеваний, то сейчас от заболеваний сердечно-сосудистой системы, высока смертность и от опухолей; во-вторых, снизилась детская смертность, т.к. дети также умирали чаще всего от инфекционных и воспалительных заболеваний; в третьих, чаще стали встречаться легкие и стертые формы воспалительных и инфекционных заболеваний, которые труднее диагностируются; в четвертых, чаще встречаются хронические инфекционные и воспалительные заболевания, которые лечить труднее.

Проблемы, возникающие при применении химиотерапевтических средств:

При применении не противомикробных средств есть двухкомпонентная система: организм человека и лекарственное средство, при применении химиотерапевтических средств система становится трехкомпонентной: организм человека, лекарственное средство и микроб. Важно отметить, что микроорганизмы находятся в макроорганизме, который является средой их обитания (живое в живом), а для всего живого характерно свойство приспособления и выживания, что приобретено в процессе борьбы за существование.

Итак, одной из основных новых проблем, возникающей при применении химиотерапевтических средств, является проблема лекарственной устойчивости микроорганизмов к этим средствам, то есть неэффективности применяемых средств.

Виды лекарственной устойчивости: видовая, то есть природная (естественная) и приобретенная. Видовая устойчивость микроорганизмов связана с особенностью механизма действия химиотерапевтического средства и особенностью обмена веществ и морфологии микроорганизмов данного вида. Например, пенициллины нарушают синтез полимера муреина, микробной стенки, поэтому они не действуют на микробы, не имеющие муреина. Второй пример, сульфаниламидные средства нарушают синтез фолиевой кислоты, являющейся одним из ростковых факторов микробов, поэтому они неэффективны по отношению микроорганизмов, которые получают фолиевую кислоту в готовом виде из вне и т.д. Следовательно, видовая устойчивость совпадает со спектром противомикробного действия. Приобретенная устойчивость делится на селективную и адаптивную.

Селективная (селекция – отбор) устойчивость. В биологии существует кривая нормального распределения, которой подчиняются все явления (вес, рост, размеры стоп и интенсивность обмена веществ и т.д.). Такой же кривой подчиняется и чувствительность к лекарственному средству микроорганизмов в колонии: есть очень чувствительные, но их мало, есть чувствительные, их большинство, но есть и небольшое количество нечувствительных микроорганизмов. При применении химиотерапевтического средства погибают очень чувствительные микробы, погибают чувствительные, а не чувствительные клетки, устойчивость которых основана на изменении их генома в результате мутации, начинают на этом фоне размножаться. Таким образом в результате отбора возникает популяция возбудителей полностью резистентных к данному химиотерапевтическому средству (химиотерапевтическое средство – селектор).

Адаптивная устойчивость. Адаптация микроорганизмов к лекарственному средству, видимо, связана со способностью микроорганизмов а) развивать резервные пути обмена веществ при выключении основного пути препаратом; б) синтезировать ферменты, инактивирующие это средство. Грамположительные микроорганизмы образуют плазмидные b-лактамазы, например, пенициллиназу (90% стафилококков образуют этот фермент). Грамотрицательные синтезируют хромосомные b-лактамазы (цефалоспориназу). Эта способность микробов связана с R-фактором, который является эписомой и не включен в генетический аппарат. Эписомы могут включаться в генетический аппарат и передавать способность синтезировать ферменты, инактивирующие химиотерапевтическое средство, по наследству.

Для замедления приобретения лекарственной устойчивости необходимо:

1) создать и поддержать в очаге поражения действующую концентрацию (доза и ритм введения);

2) комбинировать химиотерапевтические средства с различным механизмом их противомикробного действия;

3) создавать новые химиотерапевтические средства.

Второй новой проблемой, возникающей при применении химиотерапевтических средств, является проблема суперинфекции, то есть дисбактериоза. Примером дисбактериоза является кандидоз. Известно, что в кишечнике нормальная микрофлора не дает развиваться белой кандиде, которая хотя и есть в кишечнике, но кандидоза нет. При применении химиотерапевтических средств, губительно действующих на кишечную палочку, начинает размножаться белая кандида и возникает кандидоз кишечника. Примерами суперинфекций являются размножение протея, синегнойной палочки и стафилококков, т.к. эти микробы устойчивы ко многим химиотерапевтическим средствам.

При применении противомикробных средств более остро встает проблема, хотя и не новая, аллергизации организма.

Антибиотики – химиотерапевтические средства, которые являются главным образом продуктами жизнедеятельности грибов, некоторых бактерий и их синтетические и полусинтетические аналоги. В основе действия антибиотиков лежит антибиоз, открытый Пастером, явление при котором одни микроорганизмы продуцируют в окружающую среду вещества, губительно действующие на другие микробы. Это свойство приобретено в процессе эволюции в борьбе за существование.

Антибиотики были открыты в 1929 году английским ученым А.Флемингом. Он случайно обнаружил свойство гриба Penicillium notatum продуцировать в окружающую среду вещество, губительно действующее на другие микробы и назвал его пенициллином, за что он получил Нобелевскую премию. Но пенициллин Флеминга был не очищен и поэтому не применялся для практических целей. Только через 11 лет (в 1940 году) тоже англичане Х.В.Флори и Э.Б. Чейн получили чистый пенициллин. Наш советский пенициллин открыла в 1942 году З.В.Ермальева.

В 1946 году стал применяться первый противотуберкулезный антибиотик стрептомицин. Затем появились антибиотики широкого спектра тетрациклины и левомицетины, полусинтетические пенициллины, цефалоспорины и др.

Открытие антибиотиков явилось большим событием для медицины, так как в то время в качестве антибактериальных средств применялись только сульфаниламидные средства, открытые в 1935 году немецким фармакологом Домагком. Сульфаниламидные препараты:

1) действовали не на все микроорганизмы (их спектр противомикробного действия не такой широкий)

2) действовали только бактериостатически

3) были неэффективны в гною и продуктах распада тканей, т.к. там много парааминобензойной кислоты, с которой конкурируют сульфаниламиды.

⇐ Предыдущая 1 2 3 4 567 Следующая ⇒