Синдромы недостаточности костного мозга

• Анемический;
• Геморрагический:

• Интоксикационный;

• Снижение резистентности к инфекциям.

Гиперластические синдромы

• Болезненность костей: трубчатых, позвоночника, суставов.
• Лимфаденопатия: увеличение любой группы лимфатических узлов, безболезненных при пальпации.

• Увеличение печени и селезёнки и образование экстрамедуллярных очагов кроветворения в них.

• Нейролейкемия. Поражение ЦНС возникает особенно часто при ОЛЛ и значительно ухудшает прогноз.

• Лейкемиды кожи (специфические узелки) чаще возникают при миеломонобластном и монобластном типах острого лейкоза.

Лейкозы подразделяют на острые и хронические. Деление основано не на длительности течения (время начала болезни неизвестно), а в зависимости от степени зрелости лейкозных клеток. Присутствие в крови и костном мозге бластных клеток присуще острым лейкозам.

Название форм острого лейкоза происходит от названий нормальных предшественников опухолевых клеток: при остром лейкозе лимфобластный, миелобластный и т.д.; при хроническом - хронический миелолейкоз, хронический лимфолейкоз и т.д.

Точно идентифицировать бластные клетки по морфологическим признакам невозможно. Применяют ряд других, более надежных методов:

- гистохимические методы – выявление в клетках с помощью специальных красителей различных компонентов: гликогена, липидов, ферментов;

- цитогенетический метод – позволяет выявлять хромосомные аберрации;

- иммунофенотипирование – определение на мембране клеток антигенов, «кластеров дифференцировки», обозначаемых аббревиатурой CD (от англ. cluster of differentiation). Наиболее значимыми CD-маркерами для определения типа ОЛЛ являются:

• В-клеточные антигены: CD19, CD20, CD22;

• Т-клеточные антигены: CD2, CD3, CD4, CD8, CD5, CD7;
• Аг CD10 (CALLA, от англ. c ommon a cute l ymphoid l eukemia a ntigen, ), присутствует на определенной стадии дифференцировки предшественников В-клеток.

- TДT (терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза) -фермент, присутствующий в лимфобластах, в миелобластах его нет.

• Основные морфологические признаки острых лейкозов:

большое количество бластных клеток и их преимущество (более 30 %, чаще 60-90 %);
«лейкемический провал» — в лейкоцитарной формуле присутствуют самые недифференцированные клетки – бласты и зрелые сегментоядерные нейтрофилы с незначительным количеством других клеток.

Основные морфологические признаки хронических лейкозов:

абсолютное преобладание клеток одного какого-то гемопоэтического ряда;
отсутствие бластных клеток в периферической крови, небольшое их количество в костном мозге;
при миелолейкозе в крови присутствуют все переходные формы дифференцировки гранулоцитов.

Острый миелобластный лейкоз

Острый миелобластный лейкоз ( ОМЛ, острый нелимфобластный лейкоз ) — самый частый вид острого лейкоза у взрослых. Средняя частота возникновения составляет 2, 5: 100 000 случаев в год. Симптомы острого миелоидного лейкоза типичны. Встречаются несколько разновидностей ОМЛ (см. классификацию), лечение и прогноз для них оказывается разным, уровень выживаемости на протяжении 5 лет 15-70% в зависимости от подвида.

Лечение химиопрепаратами до получения ремиссии, затем поддерживающее химиолечение или пересадка костного мозга.

М3 - острый промиелоцитарный лейкоз.

Без лечения это самый злокачественный вид лейкоза. Бластные клетки характеризуются обильной базофильной зернистостью, резко положительной реакцией на пероксидазу, цитогенетической аномалией t (15, 17), секрецией тромбопластина, вследствие чего характерно развитие ДВС синдрома. В результате транслокации t (15, 17) происходит слияние гена альфа рецептора ретиноевой кислоты (RARA) хромосомы 17 с PML геном хромосомы 15, образуется новый химерный ген. Этот ген кодирует синтез белка, который блокирует дифференцировку на стадии промиелоцита. Ретиноевая кислота, аналог витаминаА, снимает блок, вызывая дифференцировку промиелоцитов в зрелые нейтрофилы, которые имеют короткий срок жизни. Ретиноевую кислоту сочетают с химиотерапией антрациклином. Самый новый метод лечения – использование триоксида мышьяка.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) –

самое распространенное злокачественное заболевание у детей, заболеваемость составляет 1 на 50 000. Пик заболеваемости наблюдается и возрасте от 1 года до 6 лет. Редко ОЛЛ поражает также и взрослых.

Существуют два морфологических типа лимфобластов, однако в лечебном и прогностическом отношении морфологическая характеристика не существенна.

Фенотипические варианты ОЛЛ:

пре-В-клеточный тип (CD19, CD10), t(9, 22) и TДT+, этот тип составляет 80% детских лейкозов;

пре-T-клеточный тип (CD5, CD7), TДT+;

В-клеточный тип (CD3).

Клиническая характеристика ОЛЛ у детей
Интоксикационный синдром проявляется астенией, лихорадкой, потерей массы тела у детей раннего возраста. Дисфункция костного мозга проявляется всеми типичными синдромами. Инфильтрация печени и селезенки может проявляться болями в животе, тошнотой, анорексией. Лейкемическая инфильтрация, инфаркты костей вызывают боли в костях, переломы трубчатых костей или позвоночника. Увеличение яичек у мальчиков отмечается в 5–30% случаев ОЛЛ. Центральная нервная система обычно вовлекается при рецидивах заболевания после химиотерапии.

Лечение выстраивается в зависимости от возраста, иммунофенотипа бластных клеток, раннего ответа на терапию, генотипических характеристик лейкемических клеток и кинетики исчезновения остаточной опухолевой популяции.

Хронический лимфолейкоз - второй по частоте лейкоз, встречается в пожилом возрасте, у мужчин в два раза чаще. Содержание лимфоцитов в крови доходит до 80% - 99%, увеличиваются лимфатические узлы, печень и селезенка. Иногда масса селезенки составляет несколько килограммов.

Заболевание протекает длительно с высокими показателями выживаемости. Клетки аномального клона являются зрелыми лимфоцитами, в основном В-лимфоцитами (приблизительно в 95% случаев), реже Т-лимфоцитами. Функциональная неполноценность лимфоцитов приводит к возникновению у больных инфекционных и аутоиммунных осложнений (анемия, тромбоцитемия). Т-клеточные формы имеют более агрессивное течение.

Характерно присутствие в мазках крови разрушенных лимфоцитов - так называемых клеточных теней (тени Боткина-Гумпрехта).

На ранних стадиях лечение не проводится. Многие пациенты ведут нормальную и активную жизнь годами.

Лечение начинают в той стадии, когда заболевание может повлиять на качество жизни пациента. Применяется химиотерапия, радиотерапия, иммунотерапия, трансплантация костного мозга. В настоящее время лейкоз считается неизлечимым.

Существует группа редких опухолей, основным проявлением которых служит лимфоцитоз. К ним относится и волосатоклеточный лейкоз - B-клеточное новообразование низкой степени злокачественности. Клетки покрыты ворсинками, похожими на волосы. Клинические проявления варьируют от бессимптомного лимфоцитоза и спленомегалии до тяжелых инфекций, обусловленных резкой нейтропенией.

Аналоги пуринов, особенно кладрибин, совершили переворот в лечении этого заболевания. Частота полных ремиссий при лечении кладрибином превышает 80%, полная ремиссия нередко достигается уже после первого курса и часто длится более 3 лет.

Хронический миелолейкоз – лейкозный клон возникает из полипотентной стволовой клетки, поэтому в патологический процесс вовлечены клеточные элементы всех рядов гемопоэза. Ph-хромосома обнаруживается почти во всех делящихся клетках миелопоэза, а также в бластных клетках при лимфобластных кризах.

Пролиферирует в основном гранулоцитарный росток. Количество лейкоцитов в периферической крови от 20 до 500× 10⁹/л с гиперрегенеративным сдвигом влево. Если количество незрелых форм невелико, необходимо проводить дифференциальную диагностику с лейкемоидной реакцией миелоидного типа.

Дифференциальные признаки миелолейкоза: наличие Ph-хромосомы; увеличение содержания в крови базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация), резкое снижение в лейкоцитах щелочной фосфатазы.

Лейкоз медленно прогрессирует, моноклоновая опухоль превращается в поликлоновую. В финальной фазе развивается так называемый бластный криз.

Лечение. Транслокация t(9; 22) формирует ген bcr-abl, продуктом которого является тирозинкиназа. В конце 1990 годов начали применение ингибитора тирозинкиназ STI-571(imatinib, Gleevec). Он тормозит пролиферацию аномальных клеток. Ныне получены более мощные ингибиторы тирозинкиназ dasatinib и nilotinib, их применение кардинально изменило судьбу больных.

В клиническом плане хронический лимфолейкоз, промиелоцитарный лейкоз и волосатоклеточный лейкоз принято рассматривать как отдельные морфологические и клинико-патологические единицы, требующие различных терапевтических подходов.

Принципиальная возможность излечения большинства детей, больных острым лимфобластным лейкозом, - одно из наиболее ярких достижений последних десятилетий. Современное эффективное лечение хронического миелолейкоза, острого промиелоцитарного лейкоза требует пожизненного регулярного приема лекарств. Оно позволяет не только спасти людям жизнь, но и сохраняет их трудоспособность на продолжительное время.

Лейкемоидные реакции - патологические изменения состава крови, сходные с картиной крови при лейкозах. Вызывать лейкемоидные реакции могут вирусы, токсины тканевых гельминтов, продукты распада клеток крови (при гемолизе) и опухолей, сепсис и др. При этом происходит гиперплазия кроветворных клеток при нормальных соотношениях отдельных элементов в красном костном мозге.

Лейкемоидные реакции могут быть миелоидного, эозинофильного, лимфоидного, моноцитарного типа, к ним также относятся симптоматические эритроцитозы.

Лейкемоидные реакции миелоидного типа напоминают хронический миелолейкоз. Это наиболее частый тип лейкемоидных реакций. Причинами могут быть инфекции, шок, ионизирующее излучение, интоксикации ( приём сульфаниламидных препаратов, лечение глюкокортикоидами, уремия, отравление угарным газом). В периферической крови выявляют умеренный лейкоцитоз с гиперрегенераторным сдвигом нейтрофильного ядра влево, с токсической зернистостью и дегенеративными изменениями нейтрофильных гранулоцитов. Миелограмма характеризуется увеличением содержания молодых клеток нейтрофильного ряда, с преобладанием более зрелых элементов (миелоцитов, метамиелоцитов). Активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах повышена.

Л ейкемоидные реакции эозинофильного типа. Причинами возникновения этого типа реакций служат в основном гельминтозы, реже коллагенозы, лимфогранулематоз, эндокринопатии. Характерен лейкоцитоз до 40-50× 10⁹/л, эозинофилия (60-90%) за счёт зрелых форм эозинофилов. Исследование костного мозга позволяет дифференцировать этот тип реакции с эозинофильным вариантом хронического миелолейкоза.

Лейкемоидные реакции лимфоидного и моноцитарного типа наблюдаются при инфекционном мононуклеозе- вирусном заболевании, проявляющемся изменениями крови, реактивным лимфаденитом и увеличением селезёнки. В периферической крови наблюдают лейкоцитоз до 10-30× 10⁹/л. Содержание лимфоцитов достигает 50-70%, моноцитов - 10-40%, появляются плазматические клетки, атипичные мононуклеары, патогномоничные для данного заболевания.

ПАТОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Система гемостаза выполняет в организме две важные функции: 1. собственно гемостаз – остановку кровотечения при повреждении сосуда; 2. поддержание жидкого состояния крови. Первую функцию называют гемостатической, вторую – антигемостатической.

Гемостаз достигается взаимодействием между стенкой сосуда (сосудистый компонент), тромбоцитами (тромбоцитарный или клеточный компонент) и белками крови, входящими в состав свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем (плазменный или коагуляционный компонент).

Сосудистое звено (компонент) гемостаза. Спазм сосуда— самая ранняя реакция на повреждение, сначала рефлекторная, затем усиленная и продленная благодаря секреции тромбоцитами активных вазоконстрикторов: тромбоксанаА₂(ТХА_2),серотонина и эндотелина-1, вырабатываемого эндотелием. Все компоненты сосудистой стенки участвуют в реакции на травму, особенно важную роль в гемостазе играет эндотелий. Эндотелиальные клетки вырабатывают компоненты базальной мембраны; коллаген; белки, необходимые для прилипания тромбоцитов к коллагену, вещества, которые секретируются в кровь и регулируют текучесть крови. Кроме того, они продуцируют вещества, расширяющие сосуды и препятствующие адгезии и агрегации тромбоцитов: простациклин (ПГ I₂) и монооксид азота (NO). В месте повреждения эндотелиоциты вырабатывают сосудосуживающий фактор эдотелин-1, а продукция ими простагландина ПГ I₂ и NO уменьшается. Фактор Виллебранда (ФВ) синтезируется практически только в эндотелиоцитах, его продукция возрастает при повреждении эндотелия, вследствие чего этот фактор используется в качестве маркера повреждения эндотелия.

Вне повреждения эндотелий является антигемостатической, антитромботической поверхностью, а после травмы превращается в гемостатическую поверхность, фиксирующую тромбоциты и факторы свертывания, секретирующую в кровь множество активных веществ.

Клеточное звено системы гемостаза. Тромбоциты образуются в костном мозге в результате фрагментации мегакариоцитов. Они имеют форму дисков диаметром 2-5 мкм. Их число в крови здорового человека составляет 180 – 320 х 10⁹/л.

Тромбоцитам принадлежит ведущая роль в первичной остановке кровотечений из микрососудов. Тромбоциты циркулируют в кровотоке, не взаимодействуя друг с другом и с эндотелием сосудов. При нарушении целостности сосуда они накапливаются в местах повреждения и формируют так называемый белый или тромбоцитарный тромб. Такой тромб впоследствии закрепляется нитями фибрина, которые образуются в результате активации свертывающей системы. Так формируется полноценная гемостатическая пробка и происходит остановка кровотечения.

Стадия адгезии - при повреждении сосудистой стенки обнажаются компоненты, расположенные под эндотелием, способные вызвать прилипание тромбоцитов, их активацию. На волокнах коллагена фиксируются молекулы фактора Виллебранда (ФВ) и к ним, в свою очередь, прикрепляются тромбоциты. Процессы прикрепления клеток друг к другу называют термином " клеточная адгезия". Она обеспечивается специальными клеточными рецепторами, мембранными гликопротеидами, получившими название молекул клеточной адгезии. Гликопротеиды (ГП) тромбоцитов обеспечивают протекание начальных стадий процесса тромбообразования. Это так называемый первичный гемостаз — обратимый процесс, на который не распространяется действие гепарина. В начальной стадии адгезии тромбоцитарный гликопротеид ГП 1b взаимодействует с фактором Виллебранда, фиксированным на коллагене, а гликопротеид ГП 1a – непосредственно с коллагеном. Позднее процесс адгезии усиливает гликопротеидный комплекс, появляющийся на мембранах тромбоцитов в результате их активации - ГП IIb-IIIa.

Взаимодействие тромбоцитов с коллагеном, ФВ и тромбином приводит к их активации.

В результате активации происходит ряд важных процессов: секреция множества активных веществ; изменение формы тромбоцита; транспорт на мембрану тромбоцитов фосфолипидов, обеспечивающих каталитическую поверхность для активированных IX и Х факторов свертывания; транспорт на поверхность тромбоцитов Р-селектина, обеспечивающего фиксацию лейкоцитов в зоне повреждения; сокращение (ретракция) тромба.

Сканирующая электронограмма. Слева направо: эритроцит, активированный тромбоцит, лейкоцит.

Самое раннее из этих событий – дегрануляция и секреция АДФ. Кроме того, из липидного слоя мембраны освобождается арахидоновая кислота, которая под влиянием фермента циклооксигеназы превращается в простагландины, затем под влиянием тромбоксансинтетазы – в тромбоксан А₂ (ТхА₂). ТхА_{2 –}мощный стимулятор тромбоцитов, вовлекает новые порции тромбоцитов в процесс агрегации. Ингибиторы циклооксигеназы, такие как аспирин, блокируя синтез ТхА₂, ингибируют агрегацию тромбоцитов. ТхА₂, АДФ и тромбин (он чуть позднее появляется в процессе свертывания крови) – агреганты. Агреганты изменяют конформацию гликопротеидного комплекса ГП IIb-IIIa, он становится рецептором фибриногена, обеспечивая склеивание тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов. Ключевая роль в процессе агрегации тромбоцитов принадлежит комплексу гликопротеидов IIb-IIIa. Он приобретает способность к связыванию фибриногена только при активации тромбоцитов. Фибриноген, взаимодействуя одновременно с двумя молекулами гликопротеида IIb-IIIa, образует молекулярные " мостики" между тромбоцитами, обеспечивая их склеивание. Сначала связь между тромбоцитами непрочная – это обратимая агрегация, затем изменение формы тромбоцитов, состояния их цитоплазмы обеспечивают необратимую агрегацию.

Активированные тромбоциты на протяжении всего процесса тромбообразования секретируют содержимое гранул через систему открытых каналов - стадия секреции. Тромбоциты имеют три типа гранул: α -гранулы, плотные гранулы и лизосомы. Плотные гранулы содержат АДФ, АТФ, серотонин, пирофосфат, ионы Са²⁺; α -гранулы – тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста β 1, ß -тромбоглобулин, фактор VIII, антиген фактора Виллебранда, фактор V, фибриноген, тромбоспондин, фибронектин; лизосомальные гранулы - фосфатазы, арилсульфатазы, кислые гидролазы.

Образование тромба – лишь временное решение проблемы остановки кровотечения, необходимо восстановление поврежденного сосуда. Тромбоциты помогают этому, секретируя факторы роста, стимулирующие рост сосудов; хемоаттрактанты, привлекающие к месту повреждения фибробласты из окружающей ткани.

⇐ Предыдущая 1 2 3 4 5 678 9 Следующая ⇒