Биохимические принципы витаминотерапии

Концентрация витамина в крови или моче.

Норма	Снижено (мало в пище, нарушено всасывание) в 5 раз больше физиологических доз
Концентрация коферментов (в крови, клетках)
Норма	Снижено (нарушен биосинтез, транспорт) Мегавитаминотерапия в 100 – 1000 раз больше
Активность витаминзависимых ферментных систем
Не определяется витамин бесполезен (апофермент неактивен)	Норма	Активность фермента снижена	Мегавита-мино-терапия
Ограничение белка	Мало белка	Апофермент дефектен

Принадлежность витаминов в пищевым веществам привела к широкому назначению витаминных препаратов в лечебных и профилактических целях.

С расширением профилактического и особенно лечбноо применения появились и учащаются случаи интоксикации витаминами, получившие название гипервитаминозов. Более токсичными оказались жирорастворимые витамины D, А.

Антивитамины .

Это соединения, частично или полностью выключающие витамины из обменных процессов в организме путем их разрушения, инактивирования или препятствия их обмену.

Антиметаболиты .

Структуроподобные соединения (конкурентные ингибиторы)

Вещества связывающие или разрушающие витамины (неконкурентные ингибиторы)

Структуроподобные соединения по структуре сходны с самим витамином, поэтому вступают с ними в конкуренцию за место связи их с апоферментом – образуется неполноценный фермент, не способный выполнять физиологические функции (развивается специвический гипо или авитаминоз). Тиамин – окситиамин, рибофлавин – изорибофлавин.

Вещества, связывающие или разрушающие витамин – действуют на готовый витамин или кофермент. Из рыб семейства тресковых, пресноводных молюсков выделен фермент тиаминаза, которая разрушает витамин В₁. Авидин(белок яиц) связывает В₇ (биотин) необратимо.

Многие антивитамины используются как лекарственные препараты, так как обладают выраженным антибактериальным действием (очень чувствительны бактерии к витаминам, которые являются необходимым компонентом их жизнедеятельности, срок воспроизведения у бактерий очень короткий – отсюда возможность использования их как лекарственных веществ).

Витамин К – производные кумарина.

Аналог В₆ (пиридоксина) – изониазид (на микобактерии туберкулеза), но при длительном назначении моет вызвать недостаточность В₅, так как аналог коферментам НАД и НАДФ.

Антивитамины парааминобензойной кислоты – сульфаниламиды.

Атебрин, акрихин – антиметаболиты В₂, блокируют образование ФАД. Эти препараты используются при лечении малярии, заражении паразитами (простейшие).

Билет 81.

Тиамин – В₁

Коферментные формы: ТМФ, ТДФ, ТПФ. Основная коферментная форма тиаминпирофосфат.

Тип катализируемой реакции: декарбоксилирование -кетокислот.

ТПФ является коферментом пируватдегидрогеназы и -кетоглутаратдегидрогеназы.

Реакции катализируемые ТПФ:

1. Окислительное декарбоксилирование пирувата:

Накапливается пир, лак, ала.

Эта реакция сопрягает гликолиз и ЦТК. При нарушении этого процесса нарушается сгорание глю и нервная система не получает энергию.

2. окислительное декарбоксилирование -кетоглутарата

НООС-СН₂-СН₂-СО-СООН НООС-СН₂-СН₂-СОSКоА + НАДН+Н⁺

При нарушении первой реакции происходит накопление пирувата, лактата, аланина.

Нарушение окислительного декарбоксилирования -кетоглутаровой кислоты приводит к нарушению образования АТФ в клетке.

3. Витамин В₁ участвует в окислении аминокислот с разветвленной углеродной цепью:

Блок приводит к накоплению амино и -кетокислот с разветвленной углеродной цепью. В клетках наблюдается дефицит фермента, участвующего в декарбоксилировании -кетокислот. Лечение зависит от сохранности активности фермента. При отсутствии активности фермента ограничивают поступление лей, илей. Развивается болезнь «моча с запахом кленового сиропа».

4. ТДФ входит в состав транскетолазы. Транскетолаза – фермент неокислительной фазы пентозофосфатного цикла. Пентозофосфатный цикл является поставщиком НАДФН и рибозо-5-фосфата. Следовательно ТДФ необходим для осуществления биохимических процессов, использующих НАДФН: синтез жирных кислот, стероидов, обезвреживания лекарств и ядов и рибозо-5-фосфат: синтез нуклеотидов, нуклеиновых кислот, нуклеотидных коферментов.

Патология: При недостаточности тиамина наблюдается неврологическое заболевание «бери-бери» («я не могу»). Распространено в странах, где население использует очищенный рис. Нарушается использование глю, как источника энергии.

Для бери-бери характерны мышечная слабость, истощение, плохая координация, периферический неврит, спутанность сознания, снижение частоты сердечных сокращений и увеличение размеров сердца. Причиной смерти чаще всего служит сердечная недостаточность.

Биохимическая диагностика «бери-бери» свидетельствует о повышении концентрации пирувата, что свидетельствует об участии ТПФ в качестве кофермента в пируватдегидрогеназном комплексе.

Кроме пирувата повышается концентрация лактата и аланина, что также используется для диагностики.

Нарушение обмена В₁.

1. Врожденный дефицит пируватдегидрогеназного комплекса.

Судороги, полиневрит. Проявляется у детей. Лечат большими дозами тиамина (300-600 мг). Развивается лакцидоз.

2. Болезнь «моча с запахом кленового сиропа».

Накапливаются аминокислоты и кетокислоты с разветвленной углеродной цепью, которые превращаются в жирные кислоты с разветвленной углеродной цепью. Жирные кислоты с разветвленной углеродной цепью изменяют проводящую функцию нервных стволов.

3. Тиаминзависимый лакацидоз.

Активность пируватдегидрогеназного комплекса в норме. Пир превращаться в ЩУК не может, здесь возникает блок и тогда пир превращается в лактат. Лечат введением тиамина, а фермент, осуществляющий превращение пир в ЩУК является биотинзависимым, в введение тиамина увеличивает скорость ЦТК.

Тиаминзависимый лактатацидоз обусловлен дефектом пируваткарбоксилазы и его следует дифференцировать от врожденного дефекта пируватдегидрогеназного комплекса, который также характеризуется некоплением пир, лак и ала.

1 – пируваткарбоксилаза – активность нарушена при тиаминзависимом лактатацидозе;

2 – пируватдегидрогеназный комплекс – активность нарушеня при перемежающейся атаксии;

3 – фосфоенолпируваткарбоксилаза;

4 – глюконеогенез;

5 – гликолиз.

Недостаточность тиамина характерна для алкоголиков получила название синдрома Вернике-Корсакова, сопровождаетсярастройствами функций нервной системы, психозами, потерей памяти. Причиной этого необратимого заболевания является снижение активности транскетолазы.

Билет 82.

Витамин В₅(РР).

Витамин РР – амин никотиновой кислоты входит в состав коферментов: НАД, НАДФ.

Никотиновая кислота синтезируется из триптофана через кинуренин и оксихинолиновую кислоту.

Никотинамид получил название антипеллагрического витамина, т.к. предотвращает развитие пеллагры. Пеллагра характеризуется специфическими проявлениями: симметрической эритемой кожи, стоматитом, глосситом, гастритом, диареей, энцефалопатией с психическими нарушениями.

НАД и НАДФ являются коферментами дегидрогеназ.

Участвуют в ряде процессов:

1. Биологическое окисление – НАД и [НАДФ] выполняют роль промежуточных переносчиков протонов и электронов между субстратом и флавинзависимыми дегидрогеазами.

2. НАДФН используется в синтезе жирных кислот, холестерина, как источник восстановительных эквивалентов.

3. НАДН обеспечивает превращение метгемоглобина в гемоглобин:

Метгемоглобин

НАДН

НАД⁺

Гемоглобин

При нарушении процесса в эритроцитах накапливается метгемоглобин и возникает анемия, т.к. метгемоглобин не связывает О₂.

4. НАДФН необходим для восстановления глутатиона

Глутатион необходим для восстановления перекисей.

Снижение концентрации восстановленного глутатиона приводит к гемолитическому кризу. Больные погибают от тяжелой гемолитической анемии, вызванной накоплением перекиси. В эритроцитах нет митохондрий и это приводит к накоплению перекиси. В основе анемии лежит недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы – фермента пентозного пути окисления глюкозы. В основе развития медикаментозных гемолитических анемий также лежит дефект глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Такая анемия возникает при использовании противомалярийного средства – примахин.

5. НАД входит в состав дегидрогеназ цикла Кребса.

6. НАД участвует в окислении жирных кислот.

Примеры реакций.

1. Окислительное декарбоксилирование пирувата