Определение и характеристика механизмов избирательного действия ксенобиотиков. Роль физико-химических свойств ксенобиотиков в процессах избирательности.

⇐ ПредыдущаяСтр 4 из 27Следующая ⇒

Избирательность вещества – это его способность воздействовать на клетки, ткани, организмы только одного определенного типа и не влиять на другие, даже находящиеся в контакте с первыми.

Избирательным действием обладают многие вещества: большинство лекарственных средств, применяемых в медицине или ветеринарии, а также все фунгициды, инсектициды и гербициды, используемые в сельском хозяйстве.

Действие наркотических средств дает наглядное представление о том, что такое избирательное действие ксенобиотиков. Применение в 1846 году эфиров в качестве средства для наркоза, послужил убедительным доказательством наличия избирательного действия как явления. Наркотики оказались высоко токсичными для центральной нервной системы и лишь в ничтожной мере для других тканей; при этом токсическое действие исчезало полностью после прекращения наркоза, т.е. действие было обратимым.

Другим примером может являться местное обезболивание, которое расценивается как триумф науки, поскольку потеря болевой чувствительности не сохраняется у пациента на всю жизнь. Спустя какой-то период чувствительность тканей восстанавливается.

Что касается, например противопаразитных средств, то они, щадя организм хозяина, должны оказывать на паразитов необратимое токсическое действие.

В сельском хозяйстве применение избирательно действующих веществ позволяет избавляться от множества самых разных видов вредных организмов без вреда для полезных. Широко используются, как уже отмечалось, в этих целях пестициды. В этой связи интересно отметить компанию по опрыскиванию дефолиантами африканских джунглей с целью уничтожения листвы с оказавшимися в ней мухами цеце, переносчиками трипаносом – возбудителей сонной болезни. Другим примером может служить использование N-тритилморфина в качестве средства для борьбы с моллюсками, который оказался эффективным даже в разведении 1: 20 000 000. В стоячей воде этот препарат уничтожает улиток, которые на определенной стадии развития являются носителями ленточных червей – возбудителей шистосоматоза у людей.

Те же проблемы существуют и в животноводстве. Домашние животные заражаются как внутренними, так и внешними паразитами. Решение этой проблемы также связано с созданием токсических ксенобиотиков избирательного действия.

Более сложные проблемы возникают, когда вредные клетки составляют часть организма полезного вида.

Вещества с низкой избирательностью действия оказывают влияние на многие ткани, органы и системы, вызывая большое число побочных реакций. Так, противоопухолевые средства, действуя на быстро делящиеся клетки, повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, эпителий кишечника. Однако имеются и препараты с относительно высокой избирательностью действия (блокаторы гистаминовых рецепторов, адреноблокаторы).

Избирательность действия ксенобиотика зависит от его дозы. Чем выше действующая доза препарата, тем менее избирательным он становится. Это относится и к синтетическим веществам, и к продуктам животного и растительного происхождения. Например, антидиуретический гормон гипофиза вазопрессин регулирует содержание жидкости в организме, оказывая влияние на реабсорбцию воды в почках. Однако в больших дозах вазопрессин может вызвать спазм кровеносных сосудов, в том числе коронарных, и даже смерть больного.

Избирательность действия ксенобиотика может определяться особенностями применения, морфологии и поведения организмов, а также процессами его проникновения, превращения и выведения.

Для количественной оценки избирательности ксенобиотика вводят коэффициент избирательности (КИ), который характеризует степень выраженности избирательности. Этот показатель определяется отношением среднетоксических доз (LD₅₀):

КИ = LD₅₀ одного организма / LD₅₀ другого организма

Например, во время разработки защитных мероприятий с использованием инсектицида необходимо максимально сохранить энтомофагов. Поэтому очень важно знать избирательность широко используемых пестицидов по отношению к наиболее распространенным в агроценозе энтомофагам. Для этого нужно определить отношение LD₅₀энтомофагов к LD₅₀вредителей. Чем больше это отношение превышает единицу, тем более безопасен препарат для энтомофагов.

Препараты считаются для энтомофагов малоопасными, если они в течение десяти дней уменьшают их численность не выше, чем на 20 %, умеренно опасными – на 20–50 %, опасными – более, чем на 50 % на протяжении 20 дней.

Существует три основных фактора (механизма), определяющих возможность проявления избирательного действия вещества. Соединение может, во-первых, избирательно накапливаться в различных клетках, органах и т. д.; во-вторых, вмешиваться в биохимические процессы, происходящие в живых организмах, и, в третьих, взаимодействовать с цитологическими структурами, существующими только в определенных видах клеток и организмах.

Свойства самого ксенобиотика оказывают большое влияние на избирательность действия и, в частности, степень его ионизации. Ионы не образуют с местами связывания ковалентных связей, а следовательно, могут легко отрываться. Поэтому для поддержания активного центра в насыщенном состоянии необходимо, чтобы в растворе, окружающем место связывания (рецептор), постоянно находился избыток данных ионов.

Ионизация может способствовать проявлению избирательности действия и в тех случаях, когда место действия ксенобиотика (лекарственного препарата) имеет необычное значение рН, как, например, в желудочном соке или моче. Клетки с повышенной кислотностью (патогенные) могут поглощать катион 4-додецилпиридина, который обладает выраженными поверхностно-активными свойствами и может воздействовать на эти клетки.

Из свойств, отличающих ионы от неионизированных молекул, которые определяют избирательность действия, можно отметить: а) ковалентную реакционную способность (образование и разрыв ковалентных связей); б) адсорбцию на поверхности и в) проникновение (транспорт) через мембраны.

Разрыв ковалентных связей ферментами сильно влияет на избирательность действия агентов, так как при этом они могут превращаться в более активные или, наоборот, инертные вещества. Однако поскольку реакции с ионами и молекулами различаются очень сильно, изменения рК_а внутри серии ксенобиотиков могут привести к существенным различиям в их действии.

Мы уже упоминали о видах адсорбции (специфической и неспецифической). При неспецифической адсорбции нейтральные молекулы адсорбируются сильнее, чем ионы. Это происходит потому, что ион гидролизуется сильнее, чем соответствующие неионизированные молекулы, которые в этом случае легче выделяются из воды.

Специфическая адсорбция свойственна гидрофильным веществам. Простейший пример – притяжения ионов к противоположно заряженным участкам поверхности. В таком случае ион будет адсорбироваться сильнее, чем неионизированная молекула.

Избирательность действия ксенобиотика зависит от его способности проникать в клетку. Последнее зависит от типа мембраны, определяемого функционированием соответствующих транспортных механизмов. Трудность прохождения иона через липопротеидную мембрану обусловлена несколькими причинами: ионы имеют относительно большую величину вследствие гидратации; заряд ионов аналогичен по знаку той части белковой поверхности, к которой он приближается (что приводит к отталкиванию), либо противоположен (что приводит к его фиксации). Поэтому незаряженные молекулы с малой молекулярной массой обычно легко проникают через мембраны.

Нитрофенолы проявляют свое биологическое действие за счет ионизации с образованием аниона и сильно ингибируют реакцию Хилла при фотосинтезе. Однако было обнаружено, что при слишком высокой степени ионизации их активность теряется полностью. Это явление объясняется тем, что эти соединения легче проникают через мембрану в виде неионизированных молекул, а далее действуют как анионы. Такой механизм действия характерен для некоторых гербицидов: имидазолов, бензимидазолов, пуринов, пиразолов, индазолов, триазолов, бензотриазолов.

Подобные результаты были получены и для оснований. Так, пириметамин, имеющий величину рК_а 7, 2, лучше поглощается клетками из достаточно щелочных растворов, где он находится преимущественно в виде неионизированных молекул. Однако ключевой фермент (дегидрофтолатредуктаза), находящийся внутри клетки, ингибируется только катионами.

Известно, что ионы могут также хорошо проходить при наличии в мембранах ионных каналов, систем активного транспорта (АТФаз) и др., т. е. избирательность действия в этом случае будет зависеть не только от степени ионизации молекулы ксенобиотика, но и от типа мембраны, через которую вещество поступает внутрь клетки.

⇐ Предыдущая 1 2 345 6 7 8 9 10 Следующая ⇒