Особенности биотрансформации, поступления и выведения ксенобиотиков у разных организмов. Характеристика отдаленных эффектов биологической активности (канцерогенез, мутагенез).

Этапы движения и превращения ксенобиотиков можно представить в виде схемы (рис. 7.8).

1 2 Абсорбция Экскреция Ксенобиотик Ксенобиотик в комплексе с белками, липидами сыворотки крови Ксенобиотик в крови Ксенобиотик в органах и тканях-мишенях Взаимодействие с местами связывания Метаболизм в печени, легких, коже, плаценте Метаболизм в тканях Метаболиты в моче, фекалиях, выдыхаемом воздухе, поте, слюне 3 Распределение Биотрансформация

Рис. 7.8. Схема поступления и превращения ксенобиотика в организме: превращения в пищеварительном тракте (1); в крови, органах, тканях (2); метаболиты во внешней среде (3) (Губский, Долго-Сабуров, Храпак, 1993)

Основные пути поступления ксенобиотиков (промышленные яды, пестициды и др.) в организм животных и человека – это органы дыхания, кожа, пищеварительный тракт.

Поступление через органы дыхания. Ингаляционным путем в организм проникают аэрозоли и газообразные вещества. Например, при проведении дезинфекции, дезинсекции, отравлении угарным газом.

Поступление через кожу.Морфология, биохимия кожи препятствуют резорбции большинства ксенобиотиков. Для водорастворимых веществ кожа представляет непреодолимый барьер. Через кожу проникают преимущественно липофильные вещества, находящиеся в жидком или газообразном состоянии при непосредственном контакте (например, для зомана, фосфорилтиохолинов, иприта, люизита, тетраэтилсвинца и т. д.). Возможны два способа прохождения ксенобиотика через кожу: трансэпидермальный (через клетки эпидермиса) и трансфолликулярный (через волосяные фолликулы).

Помимо способности растворяться в липидах, на скорость поступления веществ через кожу влияет:

- агрегатное состояние,

- дисперсность (размер частиц аэрозолей),

- площадь и область кожных покровов, на которую нанесен ксенобиотик,

- интенсивность кровотока в кожных покровах.

Поступление через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Следующий по значимости путь поступления чужеродных веществ – всасывание из пищеварительного тракта непосредственно токсикантов или зараженных продуктов, воды. Участок всасывания (слизистая оболочка желудка, тонкой или толстой кишки) определяется физико-химическими свойствами ксенобиотика, его способностью к ионизации, взаимодействию с мембранами эпителиацитов.

Проникновение ксенобиотиков через слизистую оболочку пищеварительного тракта наблюдается при аварийных ситуациях в результате заглатывания распыленных в воздухе токсических аэрозолей, при применении отравляющих веществ, при поступлении отравленных пищи и воды и т. д.

Энтеральное поступление предполагает хотя бы минимальную растворимость ксенобиотика в содержимом ЖКТ. Слизистая желудочно-кишечного тракта в силу особенностей строения приспособлена для быстрой резорбции веществ. Поскольку сосудистая сеть желудочно-кишечного тракта развита хорошо, резорбция здесь не лимитирована фактором кровоснабжения. Закономерности резорбции аналогичны во всех отделах желудочно-кишечного тракта. Таким образом, проникая через биологические мембраны в сосудистое русло, ксенобиотик далее попадает в ткани к клеточным мишеням. В случае липофильных ксенобиотиков, не являющихся аналогами метаболитов, в качестве мишени выступает сама внутриклеточная среда, т. е. плазматические и внутриклеточные мембраны, элементы хроматинового аппарата, с которыми взаимодействует ксенобиотик. Для промышленных ядов наиболее распространенный путь поступления в организм – всасывание из легких.

Экскреция ксенобиотиков и их метаболитов через различные выделительные системы – заключительный этап в процессе поступления и трансформации. Экскреция осуществляется через легкие, почки, печень, кожу, кишечник, слюнные, потовые, слезные, сальные железы, а также молочные железы при лактации.

Экскреция ксенобиотиков легкими. Через легкие удаляются в основном летучие и газообразные вещества, например ингаляционные наркотики и их метаболиты, промышленные газы, а также продукты печеночной биотрансформации многих токсических веществ, в том числе хлорированных углеводородов, этанола и т. д.

Отметим, что продукты метаболических превращений ксенобиотиков могут выделяться без дальнейших изменений либо экскретироваться в виде конъюгатов.

Почечная экскреция ксенобиотиков – основной путь удаления из организма ксенобиотиков и продуктов их биотрансформации. В основе почечной экскреции лежат следующие биологические процессы: клубочковая фильтрация, канальцевая секреция, канальцевая реабсорбция.

В клубочках почечного тельца фильтрации подвергаются вода, глюкоза, аминокислоты, белки с молекулярной массой менее 60 кД и ксенобиотики-неэлектролиты. Канальцевая секреция – активный процесс, осуществляемый с помощью ферментных систем мембранного транспорта преимущественно в проксимальных участках канальцев нефрона. Этим путем в мочу попадают химические вещества, являющиеся органическими кислотами или органическими основаниями.

Канальцевая реабсорбция – процесс обратного всасывания метаболитов и ксенобиотиков в канальцах нефрона. Кроме реабсорбции путем активного транспорта, в проксимальных и дистальных канальцах нефрона неионизированные формы веществ подвергаются реабсорбции и экскреции путем пассивной диффузии.

Экскреция ксенобиотиков печенью. Выделение метаболитов или конъюгатов из гепатоцитов происходит главным образом через систему желчных ходов или после обратного всасывания в синусоиды – через почки. Считается, что поверхность гепатоцитов, обращенная к желчным капиллярам, высокопроницаема для макромолекул большинства органических веществ, вследствие чего многие вещества содержатся в желчи в концентрациях, близких таковым в крови. Однако для многих полярных ксенобиотиков (метаболитов, конъюгатов) выделение в желчь из гепатоцитов осуществляется путем активного транспорта против градиента электрохимического потенциала. Интенсивность желчной экскреции зависит также от соотношений между константами связывания ксенобиотиков с белками гепатоцитов и плазмой крови.

Большинство ксенобиотиков, как отмечалось, в результате метаболизма становятся более гидрофильными, поступают в плазму крови, откуда они удаляются почками с мочой. " Кооператив" печень - почки играет важнейшую роль в обезвреживании и выведении из организма большинства ксенобиотиков. Вещества более гидрофобные или с большой молекулярной массой (> 300) чаще выводятся с желчью в кишечник и затем удаляются с калом (рис. 7.9).

Скорость выведения определяет распределение ксенобиотика. Например, распределение метилртути в организме происходит значительно быстрее, чем ее выведение. Это приводит к длительному удерживанию в мозге и соответственно длительному нарушению деятельности ЦНС.

У растений нет специализированных путей поступления и выведения ксенобиотиков. Поступление чужеродных веществ в растения происходит главным образом через корни и листья. Особенности строения корня определяют пути и механизмы поступления ксенобиотиков в растения.

Поступление в корни органических ксенобиотиков из водных растворов, как правило, происходит в две фазы: первая фаза – это быстро протекающая диффузия в апопласт; вторая – медленное продолжительное поступление, при котором количество накапливаемого ксенобиотика прямо пропорционально времени экспозиции. Однако накопление в тканях органических ксенобиотиков регулируется их метаболическим превращением, поэтому процессы поступления ксенобиотиков имеют более сложный вид, чем это следует из вышесказанного.

В корневую систему растений поступает весьма широкий спектр гидрофильных и липофильных органических молекул ксенобиотиков (алифатические, ароматические и гидроароматические углеводороды, спирты, фенолы, амины, гетероциклические соединения и др.); причем отмечается поступление даже таких чужеродных соединений, которые обладают исключительно низкой растворимостью в воде, например полициклических углеводородов.

Весьма значительная часть ксенобиотиков поступает в растение через листья. Экзогенные соединения, содержащиеся в атмосфере или атмосферных осадках, в первую очередь контактируют с листвой растений. Более того, обработка растений различными пестицидами, регуляторами роста и т. д. зачастую производится путем опрыскивания или опыливания, т. е. в первую очередь происходит их контакт с листьями.

Ксенобиотик проникает в ткань листа через устьица или кутикулу. Через кутикулу соединения диффундируют медленнее, чем через устьица. Однако из водных растворов поступление ксенобиотиков через устьица, по мнению ряда исследователей, неэффективно, поскольку высокое поверхностное натяжение воды приводит к образованию у входа в устьичную щель выпуклого мениска, что препятствует поступлению экзогенного соединения.

Если в вопросе о проницаемости устьиц для водных растворов ксенобиотиков имеются разногласия, то поступление их через кутикулу сомнений не вызывает. Хотя кутикула проницаема и для гидрофильных молекул, но, являясь гидрофобной, она лучше пропускает липофильные ксенобиотики.

В последующем распределении ксенобиотиков в тканях и органах растений большую роль играют сосуды ксилемы и флоэмы. Ксенобиотики, переносимые по сосудам ксилемы (например, ряд гербицидов), поступая в корни растений, быстро создают фитотоксические концентрации в наземных органах растений. В то же время очень редко отмечается аккумуляция флоэмнобильных ксенобиотиков в корнях при поступлении их через листья. Такая ситуация обусловлена главным образом экскрецией чужеродных веществ в ризосферу.

Выделение ксенобиотиков через листья – довольно редкое явление, что, возможно, объясняется низкой экскретируемой их концентрацией в филлосфере; последнее затрудняет их достоверное количественное определение. В качестве примера можно назвать выделения фенола листьями растений Scirpus lacustris.

Канцерогенез — сложный многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма. (синоним – окогенез)

При онковирусной инфекции происходит не разрушение клетки, а онкогенная ее трансформация, которая обусловлена онкогеном. Онкоген имеет клеточное происхождение и захватывается в процессе интеграции и вырезания ДНК-провируса. Таким образом роль вируса в онкогенезе заключается в транспорте клеточного онкогена в такие участки генома, где он выходит из-под контроля клетки. Это ускользание из-под контроля является исходным моментом для превращения нормальной клетки в опухолевую. Онкоген не только не требуется для репродукции онковирусов, но часто вирусы, содержащие этот ген, бывают дефектными и не способными к репродукции. В то же время дефектность по онкогену лишает онковирусы способности индуцировать опухоли. Онкогены высококонсервативны: одинаковые последовательности обнаружены у дроздофилы, птиц и млекопитающих, включая человека.

Различные и даже одни и те же онковирусы могут содержать разные онкогены. Один и тот же онкоген может вызывать трансформацию разных тканей и характер опухоли определяется видом ткани.

Теория клеточного происхождения онкогена объясняет полиэтиологическую природу онкогенеза, возникающего при действии различных факторов – вирусных, химических, радиационных и других. В основе онкогенеза лежат одни и те же механизмы: онкоген → онкобелок → трансформация клетки → туморогенез (образование раковых клеток).

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний.

Мутагенез (mutagenesis) [лат. mutatio — изменение и греч. genesis — происхождение, развитие]:

1) процесс возникновения в организме наследственных мутаций, появляющихся естественно (спонтанно) или вызываемых (индуцируемых) различными физическими или химическими факторами — мутагенами. В основе М. лежат изменения в молекулах нуклеиновых кислот, хранящих и передающих наследственную информацию. Эти изменения выражаются в виде генных мутаций или хромосомных перестроек. Кроме того, возможны нарушения митотического аппарата клеточного деления (см. Митоз), что ведет к геномным мутациям типа полиплоидии или анеуплоидии. Повреждения нуклеиновых кислот (ДНК, РНК) заключаются либо в нарушениях углеводно-фосфатного остова молекулы (ее разрыв, вставка или выпадение нуклеотидов), либо в химических изменениях азотистых оснований, непосредственно представляющих генные мутации или приводящих к их появлению в ходе последующей репликации поврежденной молекулы. В качестве синонима М. иногда используют понятие «мутационный процесс». Однако содержание последнего термина более широкое, оно скорее всего подразумевает не только процесс возникновения мутаций, но и их накопление, распространение и последующую элиминацию;

 

 

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться:

Популярное:

1. CEМEЙНOE КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ, ЕГО ОСОБЕННОСТИ
2. I. ОСОБЕННОСТИ ДЕЛОВОГО И ЛИЧНОСТНОГО ОБЩЕНИЯ В СОВМЕСТНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
3. I. Особенности постановки цели труда.
4. I. Особенности учета в строительстве
5. II. Особенности технологии баз и банков данных.
6. II. Перепишите следующие предложения и переведите их, обращая внимание на особенности перевода на русский язык определений, выраженных именем существительным (см. образец выполнения 2).
7. II. Характеристики суицидальной идеаторной активности
8. XIX. Особенности приёма и обучения иностранных граждан и лиц без гражданства в ОО ВПО «ГИИЯ»
9. А. Основные отличия вирусов от других живых организмов.
10. Абсолютная монархия в России (признаки, особенности, идеалогия, условия возникновения, реформы Петра первого)
11. АДМИНИСТРАТИВНЫЙ НАДЗОР: ПОНЯТИЕ, ОСОБЕННОСТИ, МЕТОДЫ, СУБЪЕКТЫ, ПОЛНОМОЧИЯ.
12. Активный транспорт ксенобиотиков через биологические мембраны: опре-деление и характеристика основных механизмов.