Концепция рецепторов. Типы химических связей, определяющих взаимо-действие молекул ксенобиотиков с мембранактивными сайтами (рецепторами).

⇐ ПредыдущаяСтр 16 из 27Следующая ⇒

Оказавшись в непосредственной близости от места связывания (рецептора), молекула вещества немедленно вступает во взаимодействие. Длительность и избирательность этого взаимодействия определяется особенностями химической природы вещества и рецептора, а также типом связей между ними.

В прошлом было распространено мнение, что действие одних веществ имеет «физическую» природу, а других – «химическую». Предполагалось также, что физические свойства вещества определяют его способность проникать к месту действия, а затем происходит его химическое взаимодействие с тем или иным рецептором. В этих гипотезах значение слова «химический» почему-то всегда ограничивалось образованием ковалентных связей.

Сейчас такое противопоставление понятий «физический» и «химический» представляется бессмысленным. Лэнгмюр показал четкую взаимосвязь между физикой и химией этих взаимодействий: каждое вещество обладает определенными физическими свойствами, всегда обусловленными химическими особенностями его структуры. Таким образом, нельзя противопоставлять химические и физические свойства вещества – они являются лишь разными проявлениями одной и той же сущности.

Например, повышение температуры воды до точки кипения является, казалось бы, чисто физическим процессом. Однако, как показал Лэнгмюр, на самом деле при этом происходит деполимеризация, сопровождающаяся разрывом бесчисленного множества водородных связей между молекулами воды, т. е. фактически протекает химическая реакция.

Рассмотрим наиболее важные типы химической связи: ковалентные, ионные (электростатические), водородные и ван-дер-ваальсовы. Эти основные типы могут подразделяться на множества отдельных разновидностей. Образование или разрыв любой из этих связей представляет собой истинную химическую реакцию, протекающую с заметным изменением энергии.

Прочность связей, обычно определяемую экспериментально, можно рассчитать, используя квантово-химические методы.

Ковалентная связь образуется за счет обобществления двумя атомами пары электронов, принадлежащих этим атомам. Она обычно значительно прочнее остальных. Прочность химической связи можно оценить по ее энергии. Для ковалентной связи она колеблется в пределах 230–1000 КДж/моль (поделив на 4, 18, мы получим ккал/моль). Так, энергия одинарной простой связи между двумя атомами углерода составляет в среднем 350 КДж/моль, двойной углерод-углеродной связи (С=С) – 600 КДж/моль, между атомами кислорода и углерода (С–О) – 350 КДж/моль, двойной связи (С=О) – 750 КДж/моль, простой связи С–N – 300 КДж/моль, двойной С=N – 620 КДж/моль. Следует подчеркнуть, что энергия самой прочной связи, способной расщепляться неферментативно при «биологических» температурах 20–40 оС, не превышает 40 КДж/моль.

Действие многих веществ можно прекратить простым отмыванием. Подобная быстрая обратимость означает, что проявление биологического эффекта не связано с образованием ковалентной связи.

Однако если вещество отмывается от ткани с трудом, то это еще не значит, что оно связано с тканью ковалентной связью. В этом случае может происходить физическое включение ее молекул в изгибы молекул биополимера.

Электростатические взаимодействия. Связи, образованные электростатическими силами, играют важную роль при взаимодействии веществ с мембранными структурами, точно так же, как при реакции субстратов с ферментами. Это объясняется тем, что в подобных процессах участвуют силы с большим радиусом действия; в данном случае притяжение атомов происходит на большом расстоянии. Таким свойством обладает только этот тип связей. Другая характерная особенность – легкость обмена ионов. В биологических средах, содержащих много конкурирующих ионов, продолжительность существования таких связей может составлять 10–5с именно вследствие ионного обмена. Тем не менее электростатическая связь между веществом и рецептором может происходить в течение длительного периода времени, особенно если расстояние между ними способствует образованию еще и короткодействующих связей, таких как водородные и ван-дер-ваальсовы.

Наиболее часто электростатические связи возникают между ионами (отсюда их название «ионные»). Кроме того, они могут существовать и между ионом и диполем или между двумя диполями. Все они образуются за счет чисто электростатических сил. Энергия ионной связи составляет примерно 20 КДж/моль, причем ее прочность уменьшается обратно пропорционально квадрату расстояния между разноименными зарядами.

Типичный пример соединений с ионной связью – хлорид натрия (Na+Cl–). В водном растворе ион может двигаться почти свободно в поле действия своего противоиона. Другими словами, ионная связь не имеет строгой направленности в пространстве.

Ион-дипольную связь легко представить себе, если вспомнить, что многие неионизированные вещества имеют очень большие дипольные моменты, и поэтому некоторые из составляющих их атомов несут частичный положительный, а другие частичный отрицательный заряды. Такие молекулы могут притягиваться ионами и образовывать с ними связь (с частью молекулы, обладающей зарядом, противоположным по знаку заряду иона). Такие связи несколько слабее, чем чисто ионные связи. Самым общеизвестным примером ион-дипольной связи можно считать присоединение молекул воды ко всем ионам (в водном растворе), за счет чего возникают гидратированные ионы, резко отличающиеся по своим свойствам от негидратированных ионов в кристаллах.

Существуют относительно слабые диполь-дипольные связи, энергия которых обратно пропорциональна третьей степени расстояния между взаимодействующими частицами.

Водородные связи образуются лишь при очень малом расстоянии между взаимодействующими атомами и достаточно строго ориентированы в пространстве, поэтому они обладают высокой избирательностью и направленностью, что очень важно при связывании вещества с рецептором. Кроме того, они играют основную роль в стабилизации конформаций молекул белков и нуклеиновых кислот.

Высокая концентрация положительного заряда в исключительно малом объеме дает возможность атому водорода выступать в роли связующего между двумя электроотрицательными атомами (в основном между О, N и F), например: – О–Н∙ ∙ ∙ N–. Атом, участвующий в образовании водородной связи, должен обладать октетом валентных электронов, в котором по крайней мере одна пара электронов остается неподеленной. Атомы, связанные водородной связью, могут находиться в одной и той же или в разных молекулах. Энергия связи обычно составляет 12–20 КДж/моль. Для образования водородной связи атомы должны располагаться на одной прямой с группой ОН или NH и на определенном расстоянии от нее (например, для связи О–Н∙ ∙ ∙ О это расстояние должно быть равным 0, 27 нм). Естественно, что они легко разрываются при нагревании.

Чем больше различие в сродстве к электрону у двух атомов, связанных водородной связью (даже если это атомы одного элемента, например азота), тем она прочнее. Этот тип связи зависит от природы атома. Водородные связи с атомом серы слабее, еще слабее водородные связи с атомами галогенов (за исключением фора); водородную связь с атомами углерода с трудом удается обнаружить.

Типичными примерами твердых веществ, механические свойства которых определяются в основном водородными связями, являются лед, бумага, нейлон.

Ван-дер-ваальсовы связи (или «силы» – по другой номенклатуре) могут возникать только в тех случаях, когда геометрия двух молекул дает возможность двум атомам, способным к образованию связи, подойти друг к другу на достаточно близкое расстояние. Многие полагают, что этот тип связи имеет первостепенное значение в соединении веществ с рецептором. Наличие в молекуле ксенобиотика ионизированной группы способствует сближению молекул до расстояния, на котором начинают действовать ван-дер-ваальсовы силы. Примером таких связей может служить взаимодействие между антигеном и его антителом, которое происходит исключительно за счет сил с малым радиусом действия, т. е. ван-дер-ваальсовых и водородных связей.

Ван-дер-ваальсовы связи образуются благодаря тому, что все молекулы обладают энергией, достаточной для колебаний их атомов. Временные диполи, возникшие в атомах за счет этих колебаний, индуцируют диполи в других, соседних молекулах, что в конечном итоге и приводит к возникновению притяжения между ними. Таким образом, в результате тесного контакта может возникнуть очень прочная связь, энергия которой, например, может составлять 20 КДж/моль.

Энергия ван-дер-ваальсовых сил изменяется обратно пропорционально седьмой степени расстояния, этим и объясняется то, что они действуют только на очень коротких расстояниях. (Так, если расстояние между двумя атомами увеличивается в 2 раза, притяжение между ними падает до 1/128 исходной величины; при ионной связи притяжение снизилось бы только до 1/4 начального значения, а величина диполь-дипольного взаимодействия – до 1/8.)

Непосредственно измерить прочность ван-дер-ваальсовых взаимодействий нельзя, однако их значения можно рассчитать. Прочность ван-дер-ваальсовой связи увеличивается с возрастанием относительной атомной массы (ОАМ), она пренебрежимо мала для атомов водорода и составляет примерно 2 КДж/моль для атомов с ОАМ 12–16, что играет важную роль во взаимодействии вещества с рецептором.

Из всех сил межатомных взаимодействий с достаточной достоверностью можно вычислить силы ион-ионного, ион-дипольного и диполь-дипольного взаимодействий. (Понятие «диполь» здесь означает постоянный диполь, величина и ориентация которого известны или могут быть легко определены, в то время как ван-дер-ваальсовы силы действуют между осциллирующими диполями.)

Эрлих первым подчеркнул, что действие лекарственных веществ обусловлено образованием именно нековалентных связей: ионных, водородных и ван-дер-ваальсовых. В случае образования ковалентных связей между агентом и рецептором,

⇐ Предыдущая 11 12 13 14 151617 18 19 20 Следующая ⇒