Оценка пациента и диагностика депрессии.

⇐ ПредыдущаяСтр 35 из 40Следующая ⇒

Итак, термин «депрессия» объединяет разнородную группу аффективных расстройств, характеризующихся разной восприимчивостью к различным видам лечения. Назначение антидепрессантов показано как для лечения, так и для профилактики некоторых разновидностей депрессии, но как всякое эффективное лечение, фармакотерапия сопряжена с определенным риском. По нашему мнению, некоторые депрессии могут быть вылечены исключительно средствами когнитивной терапии (Rush, Hollon, Beck, Kovacs, 1978), тогда как другие требуют комбинации фармакотерапии и когнитивной терапии. Таким образом, клиницисту приходится решать, какой тип лечения является оптимальным для пациента.

Прежде чем выбрать конкретный подход, необходимо провести тщательную оценку пациента. Однако первоначальное обследование и диагностика не всегда обеспечивают клинициста необходимой информацией, что вынуждает его действовать методом проб и ошибок. Уже на первых этапах лечения клиницист должен оценить реакцию пациента на лечение. Если реакция признана неудовлетворительной, клиницист должен соответствующим образом скорректировать свой подход (например, переопределить проблемы, повысить дозу назначенного препарата) или избрать иной тип лечения (например, дополнить когнитивную терапию назначением антидепрессантов и наоборот). Необходимость постоянной оценки реакции пациента на лечение становится очевидной, если учесть такую гипотетическую возможность: даже при самой тщательной первичной диагностике терапевт может принять маниакально-депрессивное расстройство за депрессивный невроз и соответственно назначить пациенту только курс когнитивной терапии. (Напомним, что при данном типе биполярной депрессии основными лечебными средствами остаются литий и трициклические антидепрессанты; они применяются как для купирования острой симптоматики, так и в профилактических целях.) Ошибка может обнаружиться, только когда пациент не отреагирует должным образом на когнитивную терапию, и именно отсутствие ожидаемых клинических сдвигов должно побудить клинициста к пересмотру диагноза и выбору иного типа лечения.

Трудно переоценить опасность, связанную с неверной диагностикой депрессивных расстройств. Как показало одно из недавних исследований, из 100 пациентов, лечившихся от невротической депрессии, у 18% через 3-4 года было обнаружено биполярное заболевание (Akistal, Bitar, Puzantian, Rosenthal, Walker, 1978). Неправильная диагностика и неадекватное лечение антидепрессантами представляют особую опасность для амбулаторных пациентов. Было обнаружено, что у пациентов, у которых была диагностирована менее тяжелая, «невротическая», депрессия, показатели смертности в катамнезе выше, чем у пациентов с изначально диагностированной тяжелой депрессией (Robins, Guze, 1972).

Чем должен руководствоваться клиницист, решая, отдать ли предпочтение медикаментозной терапии, когнитивной терапии или их комбинации?

Трудность определения депрессии связана с отсутствием четких критериев для диагностики депрессивного синдрома. Так например, некоторые исследователи считают, что диагноз «шизоаффективная шизофрения» часто ставится пациентам, которые на самом деле страдают маниакально-депрессивным заболеванием. Другую группу потенциальных «депрессий» составляют «маскированные депрессии», когда у больного не отмечается резкого снижения настроения (Lopez-Ibor, 1972).

Однако даже при отсутствии единого мнения о том, что считать депрессией, признаки и симптомы, наиболее часто встречаемые у так называемых «депрессивных» пациентов, можно условно разделить на аффективные, поведенческие, когнитивные, соматические и мотивационные (см. Beck, 1967). Недавно предпринятые попытки уточнения диагностических критериев, несомненно, помогут клиницисту решить, имеется у данного конкретного пациента депрессивный синдром или нет. Для диагностики большого депрессивного расстройства используются такие критерии (Spitzer, Endicott, Robins, 1978).

1. Наличие периодов выраженного снижения настроения или утраты интереса к жизни и чувства удовольствия.

2. Наличие пяти или более из следующих признаков:

1) заметное снижение или повышение аппетита и веса;

2) избыточный или недостаточный сон;

3) снижение активности, слабость, повышенная утомляемость;

4) психомоторное возбуждение или заторможенность;

5) отсутствие стремления к деятельности;

6) чувство вины;

7) снижение способности к переработке новой информации, невозможность сосредоточиться;

8) суицидальные мысли и тенденции.

3. Продолжительность дисфорических фаз составляет не менее двух недель.

4. Чувство беспомощности или стойкая утрата трудоспособности.

5. Отсутствие указаний на другие психические заболевания (например, шизофрению).

Возможно, эти критерии будут включены в официальную номенклатуру Американской психиатрической ассоциации.

Малые депрессивные расстройства диагностируются, когда нарушения не достигают психотического уровня и у пациента отмечается главным образом снижение настроения. Нам представляется важным это разделение депрессии на «большую» и «малую», поскольку клинические наблюдения подсказывают, что первая требует преимущественно медикаментозной терапии, а при второй показана когнитивная терапия либо как единственный метод лечения, либо в сочетании с антидепрессантами. Разумеется, необходимо провести дополнительные исследования для подтверждения этих клинических впечатлений.

Важно помнить, что дескриптивно-диагностический подход при всей своей значимости имеет ряд ограничений. Вопрос о валидности данной системы для всех типов депрессии пока остается спорным. Кроме того, частота и конфигурация симптомов зависят от многих факторов. Возраст, пол, этническая принадлежность, социальное и материальное положение, преморбидные особенности личности, уровень образования и другие факторы влияют и на проявление болезни у конкретного пациента, и на его самочувствие. Например, у пациентов старших возрастных групп обычно преобладают соматические симптомы (расстройства сна, аппетита, нарушения веса, утрата сексуального влечения).

Даже если у пациента наличествуют все признаки депрессивного синдрома, не следует спешить с назначением когнитивной терапии. Напомним, что синдром депрессии объединяет разнородную группу проблем — разнородную и в плане этиологии, и с точки зрения лечебного подхода. Во-первых, надо отметить, что некоторые лекарственные средства способны вызывать депрессию (исчерпывающий обзор по данному вопросу можно найти у Липовски, 1975). Известно, например, что депрессогенным эффектом обладают резерпин, альфаметилдопа (препарат, снижающий кровяное давление), пропрандол (сердечный препарат), противозачаточные средства и стероиды. Очевидно, что в этих случаях пациенту нужна не когнитивная терапия, а отмена спровоцировавшего депрессию препарата.

Во-вторых, как свидетельствует ряд исследований, у многих психиатрических пациентов имеются скрытые соматические заболевания, что диктует необходимость проведения тщательного соматического обследования. По данным Кораний (Koranyi, 1972), у каждого второго амбулаторного психиатрического пациента обнаруживаются признаки физических заболеваний, половина из которых не были диагностированы на момент обращения пациента к врачу.

С другой стороны, некоторые соматические заболевания сопровождаются различными психическими нарушениями, и в частности депрессией (Schwab, Bialow, Brown, Holzer, 1967). К таковым относятся дисфункции надпочечников, щитовидной и околощитовидной желез, злокачественная анемия, вирусные инфекции, рак, эпилепсия, авитаминоз, гистерэктомия, ревматоидный артрит. Кроме того, физические заболевания нередко выступают как провоцирующий фактор депрессии. По данным исследований, они занимают пятое место среди наиболее распространенных причин депрессии (Leff, Roatch, Bunney, 1970; Paykel, Klerman, Prusoff, 1970). Поскольку лечение соматического недуга обычно приводит к смягчению депрессивной симптоматики, клиницист должен собрать информацию о всех сопутствующих заболеваниях и провести общесоматическое обследование пациента, чтобы выявить возможные физические причины депрессии.

И наконец, за депрессию могут быть ошибочно приняты другие психические расстройства, например, шизоаффективная шизофрения (Kazanin, 1944) и пограничный синдром (Grinker, Werble, Drye, 1968; Gundersone, Singer, 1975). Мы не располагаем данными контролируемых исследований, чтобы уверенно говорить о том, насколько эти синдромы поддаются лечению средствами когнитивной терапии. Однако, основываясь на собственных клинических наблюдениях, мы предполагаем, что для пациентов с серьезными нарушениями восприятия и мышления когнитивная терапия не может быть единственным видом лечения.

Даже исключив медицинские причины депрессивного синдрома, клиницист тем не менее должен решить, назначить пациенту только когнитивную терапию или комбинированное лечение. Это решение зависит от способности точно определить, к какой разновидности принадлежит наблюдаемая депрессия. Различные попытки классификации аффективных нарушений, несомненно, имеют отношение к данному вопросу (Becker, 1974; Klerman, 1971; Robins, Guze, 1972).

Утвержденное в 1968 году Американской психиатрической ассоциацией «Руководство по диагностике и статистической классификации психических расстройств» (DSM-II)различает один вид непсихотической депрессии (депрессивный невроз) и пять разновидностей психотической депрессии (психотическая депрессивная реакция, инволюционная меланхолия и маниакально-депрессивный психоз маниакального, депрессивного или циркулярного типов). По данным некоторых исследований, и психотические, и невротические депрессии одинаково хорошо поддаются лечению медикаментозными средствами.

В Великобритании психоз диагностируется в том случае, когда имеет место нарушение отражения реальности, проявляющееся иллюзиями и галлюцинациями. В соответствии с этим определением психотическими являются лишь 15% депрессий (Klerman, Paykel, 1970). Однако в США использование термина «психотическая депрессия» зависит от тяжести симптомов и степени функциональных изменений психической деятельности и поведения.

Как свидетельствует сложившаяся практика, психотические депрессии лучше всего лечатся биологическими методами. Наиболее эффективным методом лечения инволюционной депрессии остается электросудорожная терапия (ЭСТ). При психотических депрессивных реакциях и маниакально-депрессивном психозе маниакального и циркулярного типов обычно назначают литий, антидепрессанты и иногда психолептики (Freedman, Kaplan, Sadock, 1975). Известно, что депрессия в рамках маниакально-депрессивного психоза хорошо поддается лечению антидепрессантами, но вопрос об эффективности когнитивной терапии в лечении данной разновидности депрессий пока остается открытым. Возможно, применение когнитивной терапии способно потенцировать лечебное действие биологических средств как за счет корректировки дисфункциональных установок и мыслей пациента, так и путем побуждения пациента к соблюдению режима лечения. Исходя из наших сегодняшних знаний мы не рекомендовали бы применять когнитивную терапию в качестве единственного метода лечения психотических депрессий.

Давайте, однако, поговорим о непсихотической депрессии, то есть о депрессивном неврозе, диагнозе, который ставится большинству амбулаторных депрессивных пациентов. Хотя в целом данная группа пациентов достаточно восприимчива к когнитивной терапии, некоторые случаи невротической депрессии не поддаются лечению когнитивными средствами. Мы имеем все больше свидетельств того, что диагноз «депрессивный невроз» охватывает широкий спектр проблем и что некоторым из этих пациентов может быть показано лечение антидепрессантами.

Несмотря на продолжающиеся попытки классификации депрессий (например, эндогенные—реактивные, эндогеноморфные—неэндогеноморфные, первичные— вторичные), ценность выделяемых подгрупп в плане прогноза эффективности когнитивной терапии пока не исследована. Первоначальное разделение депрессий на «реактивные» и «эндогенные», или «автономные», преследовало целью отделить депрессии, возникающие под влиянием психической травмы, от тех, которые развиваются без всякой видимой причины. Сторонники этого деления считают, что при эндогенных депрессиях показаны антидепрессанты и электросудорожная терапия, а реактивные требуют психотерапии. Однако, как показывают последние исследования, многие из пациентов, которые сначала не сообщали о каких-либо психотравмирующих событиях, впоследствии, при более тщательном расспросе, вспоминают об одном или нескольких стрессах, способных вызвать депрессию (Leff et al., 1970). По данным других исследований, само по себе наличие или отсутствие психотравмы не позволяет предсказать, как отреагирует пациент на химиотерапию (Klein, 1974; Akiskal et al., 1978). Мы, в свою очередь, полагаем, что факт наличия или отсутствия стресса не может быть использован и для прогноза эффективности когнитивной терапии.

Из всех существующих классификаций нам представляется важным деление депрессии на биполярную и униполярную. Достоверно известно, что биполярные депрессии, предполагающие чередование маниакальной и гипоманиакальной фаз, лучше всего лечатся литием и/или трициклическими антидепрессантами (Freedman et al., 1975), а многие непсихотические униполярные депрессии хорошо поддаются когнитивному лечению.

Кляйн (Klein, 1974) ввел термин «эндогеноморфная депрессия» для обозначения депрессии, характеризующейся подавлением системы внутреннего вознаграждения, когда пациент не может испытывать чувство радости и удовольствия. Энодогеноморфная депрессия не зависит от наличия или отсутствия провоцирующих стрессов. Подавление механизма удовольствия приводит к «глубокой утрате интереса к средовым стимулам с результирующей неспособностью получать удовольствие от пищи, секса и любимых занятий». У многих пациентов имеются явные нарушения психомоторной активности и соматических ритмов (сна, аппетита, веса, либидо). В группу эндогеноморфных депрессий входят все биполярные и некоторые униполярные депрессии. Кляйн считает, что при эндогеноморфной депрессии показаны лечение антидепрессантами и электросудорожная терапия, а психотерапия имеет только вспомогательное значение.

Данные отдельных исследований (Mendels, Cochrane, 1968) указывают на то, что наличие серьезных соматических симптомов обусловливает необходимость биологического вмешательства (например, ЭСТ). Так например, замечено, что наличие тяжелых соматических симптомов повышает вероятность лечебного действия антидепрессантов. Поэтому мы рекомендуем клиницистам не игнорировать возможность применения антидепрессантов при лечении соматических расстройств. К примеру, похудение за 3 месяца на 15 и более фунтов[12] является весьма надежным клиническим индикатором необходимости использования антидепрессантов.

Гипотеза Кляйна пока не подтверждена достаточным числом исследований. Мы можем сослаться только на собственное исследование, в котором изучались результаты лечения 44 пациентов, в отношении которых использовались либо чисто когнитивные методы, либо имипрамин (Hollon, Beck, Kovacs, Rush, 1977). Мы обнаружили, что независимо от вида терапии результаты лечения были выше в тех случаях, когда в клинической картине преобладала эндогеноморфная симптоматика. Это дает нам основание предполагать, что само по себе наличие соматических симптомов хотя и имеет некоторое значение при определении типа лечения, не позволяет достоверно предсказать, какой вид вмешательства — медикаментозное или психотерапевтическое — окажется более эффективным.

Одним словом, мы вновь приходим к выводу, что термин «депрессия» объединяет разнородную группу проблем. В одних случаях чрезвычайно эффективными оказываются биологические вмешательства, в других может быть показана только когнитивная терапия. Из-за отсутствия единой классификации депрессий и недостатка достоверных данных мы пока не в состоянии сказать, какие именно депрессии поддаются лечению только когнитивными средствами. Мы надеемся, что ответ на этот вопрос будет найден в результате дальнейшего уточнения дескриптивно-диагностических критериев и совершенствования методов биологической и психологической оценки.

Исходя из имеющихся данных и собственных клинических наблюдений мы можем выдвинуть ряд предположений. Эти предположения скорее представляют собой догадки и ни в коей мере не претендуют на окончательность. Они выходят за рамки существующих исследований, а значит, по мере накопления клинического опыта и результатов соответствующих исследований должны быть подвергнуты ревизии.

Некоторые виды депрессии сравнительно неплохо лечатся биологическими средствами. К таковым относятся биполярные депрессии и психотические депрессии (с иллюзиями и галлюцинациями). Ничто пока не дает оснований полагать, что психотические пациенты и пациенты, страдающие маниакально-депрессивным заболеванием, могут быть излечены только посредством когнитивных методов. Исходя из наших сегодняшних знаний можно сказать, что этим пациентам противопоказано исключительное применение когнитивной терапии.

«Невротическая депрессия» (диагностированная в соответствии с критериями DSM-II или критериями Кляйна, 1974) в целом хорошо поддается когнитивной терапии. Однако встречаются невротические депрессии, восприимчивые только к медикаментозной терапии. Вопрос о целесообразности применения когнитивной терапии для профилактики этих депрессий или усиления эффекта химиотерапии требует проведения специальных исследований.

Остается открытым и вопрос о том, насколько восприимчивы к когнитивной терапии пациенты с явными соматическими симптомами (расстройствами сна, аппетита, сексуального влечения) и ангедонией («эндогеноморфные» депрессии Кляйна). По данным одного исследования, некоторые из этих депрессий восприимчивы к когнитивному лечению (Rush et al., 1977). Однако пока не проведены целенаправленные исследования мы полагаем разумным считать, что наличие тяжелых соматических симптомов (похудение за три месяца более чем на 15 фунтов и/или два и более часа утренней бессонницы) при отсутствии галлюцинаций при униполярной депрессии служит весомым основанием для назначения антидепрессантов.

Суммируя вышеизложенное, приведем примерный перечень критериев, оправдывающих исключительное использование когнитивной терапии.

1. Безуспешное применение двух антидепрессантов.

2. Парциальная реакция на адекватные дозы антидепрессантов.

3. Невосприимчивость или парциальная реакция на другие виды психотерапии.

4. Диагностированное малое аффективное расстройство.

5. Зависимость настроения от внешних событий.

6. Колебания настроения, вызванные негативными когнициями.

7. Легкие соматические нарушения (расстройства сна, аппетита, либидо).

8. Адекватное отражение действительности (отсутствие иллюзий и галлюцинаций), сохранность функций внимания и памяти.

9. Развитие тяжелых побочных эффектов или осложнений от лекарственной терапии.

Исключительное применение когнитивной терапии противопоказано при наличии следующих признаков.

1. Признаки сопутствующей шизофрении, органического поражения мозга, алкоголизм, наркозависимость, умственная недостаточность.

2. Пациент страдает общесоматическим заболеванием или принимает лекарства, которые могли вызвать депрессию.

3. Грубые нарушения памяти или восприятия (иллюзии, галлюцинации).

4. Указания на биполярное течение заболевания (наличие в прошлом маниакальных фаз).

5. Наличие родственников, страдавших биполярным заболеванием.

6. Наличие родственников, лечившихся антидепрессантами.

7. Отсутствие указаний на психотравмирующие события и обстоятельства.

8. Незначительные когнитивные искажения.

9. Жалобы общесоматического характера (например, на болевые ощущения).

При наличии следующих признаков показано комбинированное лечение (сочетание медикаментозной терапии с когнитивной).

1. Парциальная реакция или отсутствие реакции на пробное применение когнитивной терапии.

2. Парциальная реакция на фармакотерапию.

3. Пациент не соблюдает предписания врача.

4. Хронически дезадаптивное функционирование с интермиттирующей депрессией.

5. Наличие тяжелых соматических симптомов и выраженных когнитивных искажений (например, чувства безнадежности).

6. Нарушения памяти и внимания; снижение психомоторной активности.

7. Глубокая депрессия, сопровождаемая суицидными мыслями и намерениями.

8. Наличие близких родственников, восприимчивых к антидепрессантам.

9. Наличие родственников, страдавших биполярным заболеванием.

Мы вовсе не утверждаем, что медикаментозное лечение обязательно должно сопровождаться когнитивной терапией. Мы также далеки от того, чтобы считать отсутствие реакции на когнитивную терапию индикатором необходимости биологического вмешательства. Мы просто предлагаем набор приблизительных критериев, которые, как нам кажется, помогают более-менее достоверно предсказать, какой тип лечения (лечение антидепрессантами, когнитивная терапия или сочетание первого со вторым) в каждом конкретном случае имеет больше шансов на успех.

Мы ожидаем, что в последующие несколько лет в области фармакотерапии будут сделаны новые открытия. Мы надеемся, что эти открытия приведут к созданию более безопасных и эффективных психотропных препаратов, которые можно будет безбоязненно назначать пациентам, нуждающимся в биологическом лечении. Точно так же мы надеемся и на дальнейшее развитие когнитивной терапии. Разработка новых когнитивных методик, предназначенных для работы в конкретных форматах (например, в групповом или семейном) и/или с другими группами пациентов, может повысить общую эффективность и применимость когнитивной терапии. Таким образом, по мере проведения целенаправленных исследований и развития фармацевтики и психотерапии предложенные нами критерии, несомненно, претерпят изменения.

Как мы отмечали выше, даже самое тщательно обследование не всегда позволяет поставить пациенту правильный диагноз (Akiskal et al, 1978). Первоначальный диагноз — это всего лишь гипотеза, исходя из которой клиницист выбирает лечение. Как любая гипотеза, он должен быть проверен эмпирически в ходе лечения пациента. Если выбранный тип вмешательства не приносит ожидаемых результатов, первоначальный диагноз и/или программа лечения должны быть пересмотрены и соответствующим образом скорректированы.

Помимо оценки психического статуса и возможной реакции на тот или иной тип вмешательства при выборе лечения нужно также учитывать индивидуальные особенности и предпочтения пациента. Некоторые пациенты отказываются принимать лекарства по философским соображениям. Для одних пациентов проклятием является глубинная психотерапия, для других неприемлемы многие аспекты когнитивного подхода. Таким образом, клиницист должен адаптировать лечение — разумеется, без ущерба его эффективности — к особенностям конкретного пациента.

В некоторых случаях показано разумное сочетание нескольких психотерапевтических подходов; иными словами, когнитивная терапия может быть дополнена другими небиологическими методами. По нашим наблюдениям (которые пока не подтверждены целенаправленными исследованиями), депрессивным пациентам, страдающим от болевых ощущений, могут помочь методы аутогенной релаксации и тренинг биологической обратной связи. Иногда для повышения эффективности когнитивной терапии необходима работа с близким окружением пациента (Khatami, Rush, 1978). Одним словом, клиницист должен тщательно взвесить преимущества и недостатки различных терапевтических модальностей и при необходимости сочетать когнитивную терапию с иными психотерапевтическими вмешательствами или медикаментозным лечением.

Однако мы абсолютно убеждены в том, что беспорядочное одновременное использование разных видов терапии, так сказать лечение «наугад», порождает только путаницу и неразбериху, а иногда может вызвать и ухудшение состояния пациента. Терапевт должен стараться свести к минимуму количество одновременно применяемых методик или лекарственных препаратов. Переключаться с одной терапевтической модальности на другую следует только после того, как первая доказала свою неэффективность.

Следующий пример иллюстрирует возможности комбинированной терапии.

Пациентка А., 23 года, вдова, госпитализирована в отделение интенсивной терапии после совершения суицидной попытки. Попытку самоотравления пациентка объяснила тем, что два месяца назад потеряла мужа; тот умер в возрасте 27 лет от острой лейкемии.

При исследовании психического статуса у пациентки обнаружились серьезные нарушения восприятия и снижение способности к самоконтролю. В последние недели перед совершением суицидной попытки пациентка испытывала слуховые и зрительные галлюцинации, а после смерти мужа в течение нескольких недель путешествовала автостопом по стране, надеясь таким образом «взбодриться».

Пациентка призналась, что чувствует себя опустошенной и страдает от чувства одиночества. При первичном расспросе держалась враждебно и воинственно, отрицала необходимость психиатрического лечения. Отмечены выраженные соматические симптомы — расстройства сна, аппетита, потеря веса, снижение либидо. В прошлом у пациентки не наблюдалось аффективных расстройств. Никто из родственников не страдал маниакально-депрессивным заболеванием.

Диагноз. Психотическая депрессивная реакция.

Лечение. Назначено лечение психотропными препаратами (малые дозы нейролептиков и антидепрессантов). Мишенями медикаментозной терапии были расстройство сна (пациентка спала не более часа за ночь), нарушения восприятия и импульсивность поведения.

При первичном обследовании показатель по Шкале депрессии Бека составил 48 баллов. Через неделю пациентка была выписана из больницы. По прошествии трехнедельного курса медикаментозной терапии ее показатель по шкале BDI снизился до 24 баллов. К этому времени у пациентки исчезли галлюцинации, она стала менее враждебной, и ей было предложено пройти в амбулаторном режиме курс когнитивной терапии. После того как были выявлены и нейтрализованы негативные когниции пациентки относительно психиатрического лечения и приема лекарств, она стала аккуратно следовать всем предписаниям врача. В ходе пятнадцатимесячного курса когнитивной терапии пациентка научилась преодолевать негативные мысли, связанные со смертью мужа.

Этот пример показывает, сколь важное значение имеет дифференциальная диагностика для правильного выбора лечения. Нарушения восприятия (галлюцинации), снижение способности к самоконтролю, выраженные соматические нарушения и риск суицида — все указывало на необходимость медикаментозного лечения. Исходной целью когнитивной терапии было изменение отношения пациентки к приему лекарств и психотерапии. В свою очередь, купирование психотической симптоматики в результате применения психотропных средств позволило расширить задачи когнитивной терапии и направить ее на проработку негативных когниций.

⇐ Предыдущая 30 31 32 33 343536 37 38 39 Следующая ⇒