Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК

Тетанотоксин

Тетанотоксин - физиологически активное вещество (ФАВ), исследовавшееся за рубежом в военных целях (З. Франке, 1973, В.К. Курочкин и соавт., 1994). Является экзотоксином микроорганизма, вызывающего инфекционное заболевание “столбняк”.

Боевое применение тетанотоксина маловероятно. Это вещество может рассматриваться лишь в качестве возможного диверсионного агента.

Физико-химические свойства. Токсичность

Тетанотоксин продуцируется анаэробными спорообразующими бактериями Clostridium tetani. Это белок, состоящий из двух субъединиц с молекулярной массой 100000 и 50000 дальтон. Растворим в воде. Неустойчив при нагревании. Летальная доза для грызунов при подкожном введении - около 2× 10-6 мг/кг массы животного. Для людей смертельная одноразовая доза токсина составляет менее 0, 2 - 0, 3 мг.

Пораженные не представляют опасности для окружающих.

Токсикокинетика

В желудочно-кишечном тракте быстро разрушается, и потому при поступлении per os не действует. Через неповрежденную кожу в организм не проникает. При внутримышечном введении лабораторным животным быстро попадает в кровь, где также достаточно быстро разрушается при участии протеаз до неактивных пептидов, а затем и аминокислот. Время нахождения в крови токсина не установлено. Будучи белком, вещество не проникает через ГЭБ. Полагают, что в двигательные ядра ЦНС поступает с помощью механизма ретроградного аксонального тока по волокнам нервных стволов, с окончаниями которых специфично связывается. Имеются доказательства способности токсина к транссинаптической миграции, т.е. переходу от одного нейрона к другому, диффундируя через синаптическую щель.

Основные проявления интоксикации

После воздействия скрытый период может продолжаться от нескольких часов до 3 и более суток. Вслед за общими проявлениями недомогания (головная и мышечная боль, лихорадка, повышение потливости, слабость, сонливость), развивается возбуждение, чувство страха, тризм жевательной мускулатуры, а затем приступы клонико-тонических судорог. Захватываются мышцы спины, конечностей, возникает опистотонус. Приступы судорог провоцируются внешним звуковым и тактильным раздражением. Выраженность судорожных приступов столь велика, что порой приводит к разрывам мышц, компрессионному перелому позвоночника. Сознание, как правило, сохранено. Поэтому субъективно интоксикации переносится крайне тяжело. Стойкое сокращение дыхательных мышц, диафрагмы и мышц гортани может привести пострадавшего к смерти от асфиксии.

Механизм токсического действия

Механизм действия вещества изучен недостаточно. Установлено, что тетанотоксин блокирует выброс тормозных нейромедиаторов ГАМК и глицина нервными окончаниями соответствующих нейронов ЦНС. В ряде исследований показано наличие в окончаниях волокон нервных клеток специфических сайтов связывания токсина. Эти структуры представляют собой ганглиозиды или углеводные комплексы, близкие по строению ганглиозидам. Сиаловая кислота, как полагают, - важнейший компонент этих сайтов. Тетанотксин не связывается с ненейрональными клеточными мембранами и в этом одна из причин его высокой токсичности. Как установлено, структурно рецептор тетанотоксина напоминает рецептор белкового гормона тириотропина. In vitro токсин способен связываться с препаратом мембран, приготовленных из ткани щитовидной железы, при этом тиреотропин блокирует это связывание. Вместе с тем in vivo гормон потенцирует связывание токсина мембранами нервных клеток, усиливая его токсичность. Связавшийся с пресинаптическими структурами токсин проникает внутрь нервного окончания путем пиноцитоза и, разрушаясь здесь, выделяет полипептид, угнетающий механизм спонтанного и вызываемого нервными импульсами экзоцитоза нейромедиаторов (ГАМК, глицина). Поскольку последние не оказывают тормозного воздействия на нейроны мозга, развивается возбуждение ЦНС и судорожный приступ.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

- организация профилактических прививок.

Специальные лечебные мероприятия:

- своевременное выявление пораженных;

- применение средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само-взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

- подготовка и проведение эвакуации.

Средства медицинской защиты

С целью профилактики поражения тетанотоксином возможна плановая иммунизация военнослужащих столбнячным анатоксином.

Поскольку интоксикация развивается постепенно, в случае возникновения поражения важнейшая задача медицинской службы состоит в скорейшем выявлении пострадавших.

На догоспитальном этапе при выявлении пораженных перед их эвакуацией, с целью профилактики судорожного синдрома, необходимо ввести нейроплегическую смесь: 2, 5% раствор аминазина - 2, 0; 2% раствор пантопона - 1, 0; 2% раствора димедрола - 2, 0; 0, 05% раствора скополамина - 0, 5. Через 30 минут внутримышечно - 5-10 мл 10% раствора гексенала. Бензодиазепины - малоэффективны при поражении тетанотоксином.

Специфическим противоядием токсина является противостолбнячная сыворотка, содержащая антитела к веществу, а также противостолбнячный гамма-глобулин. Так как введение этих препаратов на догоспитальном этапе не возможно, они не используются в качестве средств медицинской защиты.

В специализированных центрах пострадавших переводят на искусственную вентиляцию легких после предварительной тотальной миорелаксации, и внутримышечно вводят сыворотку по 100000 - 150000 МЕ

Отравляющие и высокотоксичные вещества

Психодислептического действия.

Психодислептическим можно назвать токсическое действие химических веществ, сопровождающееся нарушением процессов восприятия, эмоций, памяти, обучения, мышления и формированием состояния, характеризующегося неадекватными поведенческими реакциями личности на внешние раздражители.

В настоящее время известны сотни соединений с подобными свойствами, причем многие - широко используются в клинической практике, а некоторые - испытывались на предмет применения с военными целями, как боевые отравляющие вещества.

Эйфоригены: тетрагидроканнабиол

Тетрагидроканнабинол, ТГК

Δ 9-THC, Δ 9-тетрагидроканнабинол (дельта-9-тетрагидроканнабинол), дронабинол (мед.)), один из основных каннабиноидов, является ароматическим терпеноидом. Содержится в соцветиях и листьях конопли, частично в виде изомера дельта-8-ТГК, частично в виде бутилового и пропилового аналогов (см. ТГВ) и тетрогидроканнабинолевой кислоты. Достигает максимальной концентрации в период цветения; после сброса пыльцы (у поскони) или оплодотворения (у матерки) постепенно преобразуется в каннабинол. Содержание ТГК в марихуане колеблется от 0, 01 до 24 %, в гашише - от 10 до 50 %.

ТГК был выделен в 1964 году Рафаелем Мешулам и Йехиелем Гаони в Институте Вейцмана, Реховот, Израиль. При низких температурах ТГК твёрдый и прозрачный, при нагревании становится вязким и клейким. ТГК плохо растворим в воде, но хорошо растворяется в большинстве органических растворителей, таких как чистый метанол, этанол, гексан и др.

Медицинское

ТГК - первый (и на сегодняшний день единственный) каннабиноид, разрешённый для медицинского применения. Препараты, содержащие синтетический ТГК (маринол и его аналоги), используются в США, Канаде и Западной Европе для купирования побочных эффектов химиотерапии при раке и для борьбы с синдромом потери веса при СПИДе. Последние исследования свидетельствуют о том, что данный препарат также может быть эффективен при глаукоме, синдроме Туретта, фантомных болях, нейропатической боли и некоторых других заболеваниях, не поддающихся излечению с помощью иных лекарственных средств.

Психотропное

Однако изучение медицинских свойств ТГК во многом сдерживается тем, что данный каннабиноид обладает сильным психотропным действием и является главным психоделическим агентом препаратов конопли. В чистом виде он может вызывать ряд неприятных побочных эффектов (головокружение, онейроидные галлюцинации, беспричинную тревогу и страх). В натуральных препаратах негативные эффекты ТГК блокируются другими каннабинолами, в связи с чем их приём часто доставляет больному удовольствие и рождает эйфорию. С точки зрения современной медицины, это крайне нежелательно, поскольку может послужить причиной для злоупотребления препаратом.

Действие каннабиноидов:

Все каннабиноиды жирорастворимые вещества и накапливаются в тканях, богатых липидами: мозге, легких, половых органах, а также в клеточных мембранах. Проникая через стенки мембран в ядра клеток каннабиноиды вызывают изменения в биохимических процессах и клеточном метаболизме, нарушая процессы синтеза ДНК, РНК и клеточных белков. В результате клеточная активность падает или останавливается, что имеет следствием подавление соответствующей функции организма. Обладая липофильными свойствами, после введения в организм каннабиноиды аккумулируются в жировой ткани. Высвобождение в систему кровообращения происходит медленно, в результате чего они могут обнаруживаться в организме в течение длительного периода времени даже после однократного употребления. Большая часть метаболитов каннабиоидов выводится из организма через 3-4 дня. В крови они не обнаруживаются уже на третьи сутки, в моче - на восьмые сутки воздержания после разового приема. В случае долговременного постоянного употребления метаболиты каннабиоидов могут обнаруживаться в моче до нескольких недель.

Психоактивное действие каннабиоидов обусловлено тем, что на них реагируют каннабиоидные рецепторы - участки на мембранах синапсов нервных клеток, также взаимодействующие с анадамидами. Обнаружены в 1988 г. в США, St.Louis University Medical School. Разделяются на две группы: СВ₁и СВ₂. СВ₁ расположены в центральной нервной системе (в гиппокампе, коре головного мозга, подкорковых узлах, стриатуме, мозжечке и спинном мозге), их наибольшая концентрация наблюдается в ответственных за координацию движений, обучение и память участках мозга, обычно эти рецепторы активируются анадамидами и и способствуют торможению вызванной избытком дофамина гиперактивности. Рецепторы СВ₂обнаруживаются в селезёнке, поджелудочной железе, яичниках и в др. железистых тканях, они хорошо связывают экзогенные каннабиоиды, но демонстрируют низкое сродство с анандамидами.

Психологические эффекты каннабиса (общий термин для обозначения психоактивных продуктов конопли) включают эйфорию, онейроидное состояние, спокойствие и дремоту (или бессоницу, что зависит от конкретного человека). Это расстройство классифицируется как опьянение каннабисом.

Каннабиноиды повышают чувствительность к внешним стимулам, позволяет обнаружить детали, которые ранее проходили незамеченными, повышают восприятие искусства. Время как будто бы замедляется, и кажется, что в каждый момент времени происходит многое. Касательно обнаружения новых, ранее не замеченных, деталей - возможно, это происходит вследствии изменения системы приоритетов восприятия. Так, например, может оказаться, что под воздействием каннабиса гораздо приятнее созерцать природные явления, нежели деятельность людей. Также зачастую наблюдается повышенная чувствительность к звукам (музыке) и ко всему, что происходит вокруг человека, принимавшего коноплю. Множество мелких деталей и подробностей приобретают такую же важность, как и другие события (апофения). Могут появляться деперсонализация и дереализация. Эта способность сохранять объективность объясняет многие случаи, когда потребители умудряются спокойно вести себя в публичных местах, даже если они находятся в состоянии сильного опьянения.

Кроме обострённого внимания к окружающим деталям и приступов страха или веселья, опьянение обычно характеризуется и повышенным аппетитом: обычный человек под действием каннабиса способен съесть свою обычную суточную (или несколько) порцию еды за один приём, опытные потребители обычно лучше контролируют своё поведение.

Основными физиологическими проявлениями воздействия каннабиноидов на организм человека, зависящими от дозы, являются:

1. инъецирование конъюнктивы глазных яблок (покраснение).

2. тахикардия (повышение скорости сердечных сокращений), а как следствие - повышение кровяного давления, сухость во рту.

Люди, потребляющие каннабис, могут также испытывать кратковременные острые состояния тревожности, иногда сопровождающиеся параноидными идеями. Тревожность может быть такой сильной, что достигает выраженности, характерной для так называемых панических реакций. Панические реакции (на сленге потребляющих марихуану/гашиш - 'измена'), хотя и не очень типичны, всё же, являются наиболее частой формой адверсивных реакций на умеренное употребление продуктов конопли, и с большей вероятностью, проявляются в том числе потому, что употребление каннабиса преследуется законодательством большинства стран. Человек иногда считает, что нарушение схемы тела есть заболевание и, возможно, оно вызовет смерть, или же он полагает, что психологические нарушения, вызванные веществом, являются результатом сумасшествия. Эти панические реакции редко надолго выводят больного из строя, так как они обычно непродолжительны. Некоторые исследователи считают, что приступы панического страха являются следствием стимулирования участков мозга, ответственных за фантазию и творчество, оставляя таким образом место самоконтролю.

Наилучший способ помочь человеку в этот момент - дать попить горячего сладкого чая и успокоить его. Вероятность возникновения адверсивных реакций пропорциональна применяемой дозе и обратно пропорциональна опыту потребителя в использовании препарата. Таким образом, наиболее подвержены этим реакциям неискушённые лица, которые, не имея опыта обращения с препаратом, принимают слишком большую дозу, вызывающую перцептивные и соматические нарушения.

Другой, довольно редкой реакцией на каннабис, является так называемая возвратная вспышка (англ. flashback), или ретроспективная сцена, представляющая собой спонтанное возвращение симптомов, вызванных потреблением наркотика, когда субъект находится вне состояния опьянения. Имеются данные, что этот эффект может наблюдаться также у лиц, злоупотребляющих конопляными продуктами, которые ранее не употребляли никаких других наркотиков. В целом, однако, возвратные вспышки характерны только для лиц, употребляющих более мощные галлюциногены или психовуделики, которые вслед за этими веществами выкуривают марихуану. Когда эти возвратные сцены наблюдаются после потребления галлюциногенов, они классифицируются как постгаллюциногенное расстройство восприятия.

При регулярном употреблении каннабиса возникает некоторая толерантность, связанная с уменьшением действия наркотика, при этом для достижения необходимого курильщику эффекта приходиться употреблять большие дозы конопли, при частом употреблении больших доз желаемой силы эффект может вообще не возникнуть. Толерантность часто ослабляется при переходе на другой сорт конопли, курильщиками высказываются предположения, что это связано с тем, что дельта-9-ТГК - не единственный из психоактивных каннабиоидов, а каждый сорт содержит свой набор каннабиоидов.

Галлюциногены

Галлюциногенами называют вещества, в клинике отравления которыми преобладают нарушения восприятия в форме иллюзий и галлюцинаций, при этом пострадавшие, как правило, не утрачивают контакт с окружающими. К числу галлюциногенов относятся некоторые производные триптамина и фенилэтиламина, нарушающие проведение нервного импульса преимущественно в серотонинэргических и катехоламинэргических синапсах мозга. Характерной особенностью интоксикации галлюциногенами является отсутствие амнезии на пережитые события.

Представителем группы, долгое время исследовавшимся военными ведомствами, является диэтиламид лизергиновой кислоты.

⇐ Предыдущая 8 9 10 11 121314 15 16 17 Следующая ⇒