Лекарственное средство

Характеристика

Белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде, этаноле, метаноле, ледяной уксусной кислоте, практически нерастворим в эфире и ацетоне.

Фармакология

Анабазин — агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, снижает влечение к курению. В больших дозах оказывает аналептическое действие, в том числе возбуждает дыхательный центр продолговатого мозга. В высоких дозах он вызывает деполяризующий блок, что вызывает симптомы, сходные с никотиновым отравлением, и, в тяжелых случаях, смерть от асистолии^[2]. Считается, что в больших количествах он обладает тератогенным действием на свиней^[3]. Внтутривенная LD50 анабазина составляет от 11 мг/кг до 16 мг/кг для мышей, взависимости от энантиомера^[4]. По фармакологическим свойствам близок к никотину, цитизину и лобелину.

Показания

Никотиновая зависимость. Отвыкание от курения.

Противопоказания

Гиперчувствительность, кровотечение, артериальная гипертензия, атеросклероз.

Режим дозирования

Таблетки

Таблетки содержат 0, 003 г анабазина гидрохлорида. Применяют таблетки с анабазина гидрохлоридом внутрь или под язык ежедневно, начиная с одной таблетки, 8 раз в день (через каждые 2 ч) в течение 5 дней. При положительном результате продолжают применение таблеток с 6-го по 12-й день по 1 таблетке через каждые 2, 5 ч (6 таблеток в день), с 13-го по 16-й день — по 1 таблетке через каждые 3 ч, с 17-го по 20-й день — по 1 таблетке через каждые 5 ч, с 20-го по 25-й день — по 1—2 таблетки в день. С первого дня приёма таблеток необходимо прекратить курение или резко уменьшить его частоту и полностью отказаться от курения не позднее 8—10-го дня от начала лечения.

Если влечение к курению в течение 8—10 дней не уменьшается, приём таблеток прекращают и предпринимают новую попытку лечения через 2 — 3 мес.

Плёнки

Плёнки с анабазина гидрохлоридом (Membranulae cum Anabasino hydrochloridi). Полимерные пластинки овальной формы белого (или с желтоватым оттенкам) цвета, размерами 9 Х 4, 5 Х 0, 5 мм, содержащие по 0, 0015 г (1, 5 мг) анабазина гидрохлорида. Они также предназначены для отвыкания от курения.

Плёнку наклеивают на десну загубной части или слизистую оболочку защёчной области ежедневно в первые 3—5 дней по 4—8 раз.

При положительном эффекте лечение продолжают по следующей схеме: с 5-го по 8-й день — по 1 плёнке 3 раза в день, с 9-го по 12-й день по 1 плёнке 2 раза в день, с 13-го по 15-й день — по 1 плёнке 1 раз в день. С первого дня лечения желательно прекратить курить или резко уменьшить частоту курения.

Жевательная резинка

Жевательная резинка (на основе специальной жевательной массы), содержащая 0, 003 г анабазина гидрохлорида. Резинка прямоугольной или квадратной формы (22x22x8 мм, или 32x22x5 мм, или 70x19x1 мм) светло-серого или светло-желтого цвета с запахом пищевых ароматических веществ(с добавлением сахара, патоки, лимонной кислоты, ароматизатора и др.). Является одной из лекарственных форм анабазина для отвыкания от курения. Применяют путём длительного жевания ежедневно вначале по 1 резинке (0, 003 г) 4 раза в день в течение 4—5 дней. При положительном эффекте лечение продолжают по следующей схеме: с 5—6-го по 8-й день — по 1 резинке 3 раза в день;. с 9-го по 12-й день — по 1 резинке 2 раза в день; в дальнейшем до 20-го дня — по 1 резинке 1—2 раза в день. В последующем возможно проведение повторных курсов. Форма выпуска: поштучно в парафинированной обёртке или в фольге по 10 штук (блок).

Побочные эффекты

В первые дни приёма таблеток возможны тошнота, головная боль повышение артериального давления. Обычно эти явления проходят при уменьшении дозы. При необходимости прекращают приём препарата. Имеются указания, что применение анабазина (в виде таблеток внутрь или сублингвально) может вызывать токсикодермию.

Задание 2

Провести технологический процесс получения анабазина-сульфата по трем стадиям:

- пропарка сырья и экстракция;

- экстракция основания анабазина;

- получение анабазина-сульфата.

Майофис Л.С. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов. 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1964. – 559-561 с.

Тема 14 – Тропановые алкалоиды (2 часа)

Цель: изучить группу тропановых алкалоидов.

Задачи обучения:

- оценить группу производных тропана;

- провести анализ общих свойств производных тропана;

- формировать операциональные навыки по выделению тропановых алкалоидов;

- развить коммуникативные навыки при обсуждении практического материала по определению суммы тропановых алкалоидов.

План проведения занятия:

1. Тропановые алкалоиды, их характеристика.

2. Методы выделения суммы тропановых алкалоидов.

3. Общие свойства тропановых алкалоидов.

Формы проведения занятия: теоретический разбор занятия проводится методом «Вопрос-ответ»: разделение студентов по группам, каждая из которых задает вопросы другой (если команда с ответом затрудняется при разборе вопроса, ответ задает сама задающая команда). При неправильном ответе, правильный ответ разъясняет преподаватель. Метод «Вопрос-ответ» позволяет правильно формулировать вопросы, выстраивать правильную трактовку ответа.

Литература:

1 Государственная фармакопея Республики Казахстан. 1 том. – Алматы: изд-й дом «Жибек жолы», 2008 - 592 с.

2 Майофис Л.С. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов. 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1964. – 625 с.

3 Альбицкая В.Г., Гинзбург О.Ф., Коляскина З.Н., Купин Б.С., Павлова Л.А., Разумова Н.А., Ралль К.Б., Серкова В.И., Стадничук М.Д. Лабораторные работы по органической химии. Под ред. О.Ф. Гинзбурга, А.А. Петрова. М.: Высш. шк., 1967. – 295 с.

4 А.Е. Агрономов, Ю.С. Шабаров Лабораторные работы в органическом практикуме. М.: Изд. Московского университета., 1971. – 230 с.

5 Бошкаева А.К. Методы определения никотина в табаке и табачных изделиях. – Алматы, 2008. – 56 с.

Контроль (вопросы)

1. Общие свойства тропановых алкалоидов?

2. Дайте общие представления по методам выделения алкалоидов тропана из растительного сырья?

3. Какие методы анализа можно предложить для определения тропановых алкалоидов?

Методы контроля:

Оцениваются:

- умение формулировать правильные вопросы и ответить правильно на них (25 б);

- анализ теоретического материала по контроль (вопросам) (25 б);

- умение анализировать группу тропановаых адкалоидов с точки зрения фармакологии (25 б);

- умение конкретизировать примерами (25 б).

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1 – Провести количественное определение алкалоидов группы тропана в листьях красавки, белены, дурмана.

Количественное определение алкалоидов группы тропана в листьях красавки, белены, дурмана поГосударственной Фармакопее XI (вып.2, ст. 13, 17, 24) предлагают проводить ацидиметрическим методом (вариант обратного титрования).

Метод основан на способности тропановых алкалоидов-оснований образовывать соли под действием кислоты хлористоводородной, т.е. на слабых основных свойствах алкалоидов; избыток кислоты хлористоводородной титруют раствором натрия гидроксида.

При этом, предварительно алкалоиды переводят в форму оснований, извлекают их из сырья эфиром, проводят очистку методом двукратной смены растворителей, удаляют экстрагент и растворяют сухой остаток суммы оснований алкалоидов в кислоте хлористоводородной (НС1), избыток которой оттитровывают щелочью.

Содержание суммы алкалоидов вычисляют в процентах в пересчете на гиосциамин в абсолютно сухом сырье.

Этапы определения:

- подготовительный;

- экстракция из сырья: алкалоиды переводят в форму оснований, извлекают из сырья эфиром без нагревания;

- очистка полученного извлечения: проводят методом двукратной смены растворителей;

- непосредственно количественное определение: удаление экстрагента, растворение сухого остатка суммы оснований алкалоидов в кислоте хлористоводородной (алкалоиды-основания переводят в форму солей); титрование избытка кислоты хлористоводородной натрия гидроксидом;

- расчет результатов по формуле, сопоставление с данными нормативной документации.

Задание 2 – Дать характеристику тропановым алкалоидам.

Тропановые алкалоиды, содержат в молекуле остаток тропана (формула I) и являются сложными эфирами аминоспиртов и карбоновых K-T. Аминоспирты представляют собой, как правило, производные тропана, тропина (3-гидрокситропан), эк-гонина (З-гидрокси-2-карбокситропан), 3, 7-дигидрокситропана, скопина (6, 7-эпок-ситропин), телоидина (3, 6, 7-тригидрокситропан) и др. Из K-T в этих алкалоидах наиболее, часто встречаются троповая C₆H₅CH(CH₂OH)COOH, бензойная C₆H₅COOH, вератровая (3, 4-диметоксибензойная), изовале-риановая, (+)- -метилмасляная, коричная и др.

Тропановые алкалоиды обнаружены в растениях семейства пасленовых (Sola-nасеае), реже - др. семейств, напр. эритроксиловых (Erythroxylaceae) и вьюнковых (Convolvulaceae).

Иногда среди тропановых алкалоидов выделяют группы атропина и кокаина. Алкалоиды группы атропина представляют собой производные тропана с заместителями, гл. обр. в положениях 3, 6, 7. Атропин - рацемат гиосциамина - сложного эфира тропина и троповой кислоты, содержится (в кол-ве 0, 1-0, 5 %) в белладонне (Atropa belladonna), белене (Hyoscyamus niger), скополии (Scopolia tangutica) и др. видах семейства пасленовых. В тех же растениях содержится родственный алкалоид скополамин (II) - сложный эфир скопина и троповой к-ты - бесцв. кристаллы, хорошо раств. в воде, хуже - в этаноле; -28° (в воде), т. пл. моногидрата 59 ⁰C. Для практических целей его получают из семян дурмана индийского (Datura innoxia). K группе атропина относят ряд алкалоидов, молекулы к-рых содержат по два тропановых ядра. Примерами могут служить и белладонины (цис- и транс-изомеры Ш) - эфиры тропина и соотв. и изатроповых K-T, а также субхирзин A₂C = O и конвольвидин ACH₂CH₂A, где А имеет строение IV.

Тропановые алкалоиды группы кокаина имеют заместители в положениях 2 и 3 тропанового ядра. Они содержатся в листьях кустарника кока (Erythroxylon coca) в кол-ве ок. 1 % (культурные растения содержат их значительно меньше). Кокаин (V) представляет собой бесцветные кристаллы горького вкуса, т. пл. 98 ⁰C, -15, 8° (в воде), хорошо растворимы в воде и этаноле. При кислотном или щелочном гидролизе распадается на бензойную кислоту, метанол и экгонин. В промышленности кокаин получают экстракцией из листьев кока или омылением смеси алкалоидов до экгонина с последующим, метилированием его карбоксильной группы и бензоилированием.

Из алкалоидов группы кокаина по два тропановых ядра содержат и труксиллины, которые представляют собой метиловые эфиры экгонина, этерифицированные по группе ОН соотв. -труксилловой (VI) и -изотруксилловой (Vn) кислотами.

Фармакологическое действие тропановых алкалоидов разнообразно. Атропин (как и гиосциамин) возбуждает центр, нервную систему, стимулирует дыхание (но в больших дозах может вызвать его остановку). Для лечебных целей применяется как спазмолитич. ср-во. Скополамин по фармакологическим свойствам сходен с атропином. Используется в офтальмологии (для расширения зрачка), в неврологии - для лечения паркинсонизма, в анестезиологии - при подготовке к наркозу. Кокаин - сильный наркотик; из-за высокой токсичности находит применение в медицине только как местноанестезирующее средство (для поверхностной анестезии в стоматологии, офтальмологии). Большие дозы кокаина вызывают паралич дыхательного центра.

В основе этой группы алкалоидов лежит тропан, представ­ляющий собой бициклнческую систему, состоящую из двух гете­роциклических колец: пятичленного-пирролидинового (I) и ше-стичленного - пиперидинового (II).

Основными представителями тропановых алкалоидов являют­ся рацемический атропин и его левовращающий изомер гиосциамин, скополамин, кокаин и его спутники - труксиллины, цин-намилкокаин.

Атропин. Атропин и его левовращающий изомер гиосциамин находятся в растениях семейства пасленовых (Solanaceae): белладонне, дурмане, белене и в различных видах дубоизии. Од­нако в этих растениях содержатся лишь следы атропина. Глав­ной формой, в которой возникает алкалоид в растениях, являет­ся гиосциамин.

Атропин образуется из гиосциамина в процессе изолирования¹ алкалоидов из растений: водное извлечение из листьев и корней белладонны, освобожденное от балластных веществ, обрабаты­вают содой или раствором азотной кислоты, при этом выпадают основания алкалоидов, которые извлекают хлороформом. Полу­ченный экстракт оснований алкалоидов упаривают при темпера­туре 114-116 °С. При этих условиях левовращающий гиосци­амин превращается в рацемат-атропин.

Гиосциамин и атропин имеют одну и ту же химическую структуру и являются сложными эфирами спирта тропина и троповой кислоты.

Оптическая активность алкалоида обусловлена асимметриче­ским атомом углерода троповой кислоты, которая имеет два оптических изомера (+ и -) и рацемат.

Атропин образован рацемической (неактивной) троповой кислотой, а гиосциамин - ее левовращающий изомером.

Строение молекулы атропина было установлено в 1901 г. и только через 16 лет был осуществлен его синтез, подтверждаю­щий строение.

Наличие третичного азота в молекуле атропина обусловли­вает его основные свойства. Как основание он реагирует с кис­лотами, образуя растворимые соли.

Сульфат атропина является фармакопейным препаратом.

Все тропановые алкалоиды являются производными двух аминоспиртов: тропина и скопина, образующих сложные эфиры с троповой кислотой.

В чем заключается принципиальная схема двухступенчатого химического обессоливания? ⇐ ПредыдущаяСтр 10 из 18Следующая ⇒   Методы контроля: Оцениваются: - умение формулировать правильные вопросы и ответить правильно на них (25 б); - анализ теоретического материала по контроль (вопросам) (25 б); - умение мотивировать знания студентов по определению процессов анионирования (25 б); - умение конкретизировать примерами (25 б). ПРИЛОЖЕНИЕ Задание 1 Практически освоить процесс регенерации анионитов. Задание 2 Разобрать процесс анионирования и провести необходимые расчеты для определения адсорбционных способностей анионитов. Анионирование воды ведется с целью замены удаляемых анионов на ион гидроксила. При сочетании ОН-анионирования с Н-катионированием происходит удаление из воды как анионов, так и катионов в обмен на ионы ОН- и Н+, т.е. осуществляется химическое (ионитное) обессоливание воды. При фильтровании через слой анионита осуществляется сорбция анионов согласно реакциям:   ROH + Cl- « RCl + OH-, (4.22)   2ROH + SO42- « R2SO4 + 2OH-. (4.23)   Высокое значение pH в зоне обмена на анионите способствует диссоциации слабых кислот H2CO3 и H2SiO3 и переводу их в ионизированное состояние, поэтому они также могут участвовать в реакциях анионного обмена, но лишь при использовании сильноосновных анионитов:   ROH + H+ + HCO3- « RHCO3 + H2O, (4.24)   ROH + H+ + HSiO3 « RHSiO3 + H2O. (4.25)   С учетом значений обменных емкостей слабоосновных и сильноосновных анионитов (EАН ³ EАВ), а также способности только последних сорбировать анионы слабых кислот, схемы химического обессоливания обычно включают две ступени анионирования: на первой в фильтры загружается слабоосновный анионит, удаляющие ионы SO42- и Cl-; на второй ступени в фильтры загружается сильноосновный анионит, предназначенный главным образом для обескремнивания воды. Согласно ряду селективности в анионитном фильтре 1 ст. первыми проскакивают в фильтрат ионы Cl-, поэтому время выхода на регенерацию этого фильтра сопоставляют с концентрацией хлоридов; отключение анионитных фильтров 2 ст. на регенерацию проводят на основании контроля фильтрата по кремнекислоте. Регенерация анионитных фильтров производится 4%-ным раствором NaOH, при этом происходят следующие реакции:   RCl + nOH- « ROH + Cl - + (n - 1)OH-, (4.26)   R2SO4 + nOH- « 2ROH + SO42- + (n - 2)OH-, (4.27)   RHCO3 + nOH- « ROH + HCO3- + (n - 1)OH-, (4.28)   RHSiO3 + nOH- « ROH + HSiO3- + (n - 1)OH-. (4.29)   Избыток щелочи (n) при регенерации слабоосновных анионитов при поглощении ими анионов сильных кислот достаточен в двукратном размере против стехиометрического количества, т.е. 80 г/г-экв. Для регенерации анионита, насыщенного анионами кремниевой кислоты, требуется повышенный избыток NaOH (n = 10 - 20), обеспечивающий последующее кремнесодержание фильтрата на уровне 0.1 мг/дм3 (рисунок 1). Для снижения удельного расхода щелочи регенерацию параллельно-точных анионитных фильтров 2 и 1 ступеней проводят последовательно, либо используют противоточную или ступенчатопротивоточную технологию.     Рисунок 1 - Удельный расход NaOH на регенерацию анионита АВ-17 при обескремнивании воды: 1, 2 3, 4 – остаточное кремнесодержание фильтрата, соответственно 0.16; 0.12; 0.10; 0.08 мг/дм3 при расходе NaOH 100, 120, 150, 200 кг/м3   При проектировании технологии химического обессоливания учитывают, что наличие в H-катионированной воде свободной углекислоты, более сильной, чем кремниевая, уменьшает кремнеемкость анионита и вызывает более ранний проскок ионов HSiO3 - в фильтрат. Поэтому перед поступлением H-катионированной воды на слой сильноосновного анионита из нее необходимо возможно более полно удалить CO2, для чего в схему включается декарбонизатор. Еще сильнее снижает кремнеемкость анионита наличие в H-катионированной воде ионов Na+, так как помимо истощения анионита анионами, уравновешивающими эти катионы, увеличивается концентрация в фильтрате противоионов (OH-), что резко ухудшает глубину обескремнивания воды. С учетом приведенных фактов схемы обессоливания создаются, как правило, в виде двухступенчатых, содержащих основное оборудование, приведенное на рисунке 2.       Рисунок 2 - Принципиальная схема двухступенчатого химического обессоливания: H1 и H2 – катионитные фильтры 1-ой и 2-ой ступеней; A1 и A2 – анионитные фильтры 1-ой и 2-ой ступеней с загрузкой соответственно низкоосновными и высокоосновными анионитами, Д – декарбонизатор, БДВ – бак декарбонизованной (частично обессоленной) воды; H2SO4 – кислота для регенерации H-катионитных фильтров; NaOH – едконатриевая щелочь для регенерации OH-анионитных фильтров   Установки двухступенчатого химического обессоливания надежны в работе. Они обеспечивают высокое качество обработанной воды, отвечающее эксплуатационным нормам питательной воды барабанных котлов сверхвысокого давления. Для очистки добавочной воды для прямоточных котлов и ядерных реакторов применяются трехступенчатые схемы химического обессоливания, в которых в качестве третьей ступени используются фильтры смешанного действия (ФСД). Загрузка ФСД состоит из смеси (от 2 ¸ 1 до 1 ¸ 2) сильнокислотного катионита а Н-форме и сильноосновного анионита в OH-форме. Переходящие в раствор в процессах ионного обмена на чередующихся зернах катионита и анионита ионы H+ и OH- образуют воду, выводя из зоны ионного обмена противоионы, способствуя этим углублению степени обессоливания воды до остаточной удельной электропроводимости менее 0.2 мкСм/см. Недостаток этой технологии заключается в необходимости тщательно перемешивать и разделять (при регенерации) составные части смешанной загрузки.     Тема 13 – Строение и синтез анабазина (2 часа) Цель: изучить структуру и синтез анабазина. Задачи обучения: - разобрать структуру анабазина; - подтвердить свойства анабазина по синтезу; - формировать мотивацию знаний студентов методам синтеза анабазина; - развить коммуникативные навыки при обсуждении практического материала по синтезу анабазина.   План проведения занятия: 1. Строение и синтез анабазина. 2. Получение анабазина сульфата. 3. Установление структуры анабазина. Формы проведения занятия: теоретический разбор занятия проводится методом «Вопрос-ответ»: разделение студентов по группам, каждая из которых задает вопросы другой (если команда с ответом затрудняется при разборе вопроса, ответ задает сама задающая команда). При неправильном ответе, правильный ответ разъясняет преподаватель. Метод «Вопрос-ответ» позволяет правильно формулировать вопросы, выстраивать правильную трактовку ответа. Литература: 1 Государственная фармакопея Республики Казахстан. 1 том. – Алматы: изд-й дом «Жибек жолы», 2008 - 592 с. 2 Майофис Л.С. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов. 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1964. – 625 с. 3 Альбицкая В.Г., Гинзбург О.Ф., Коляскина З.Н., Купин Б.С., Павлова Л.А., Разумова Н.А., Ралль К.Б., Серкова В.И., Стадничук М.Д. Лабораторные работы по органической химии. Под ред. О.Ф. Гинзбурга, А.А. Петрова. М.: Высш. шк., 1967. – 295 с. 4 А.Е. Агрономов, Ю.С. Шабаров Лабораторные работы в органическом практикуме. М.: Изд. Московского университета., 1971. – 230 с. 5 Бошкаева А.К. Методы определения никотина в табаке и табачных изделиях. – Алматы, 2008. – 56 с. Контроль (вопросы) 1. Дайте характеристику анабазину, как лекарственному средству? 2. Какие показатели качества регламентируются для анабазина? 3. Какие методы синтеза анабазина используются в промышленности? 4. Какие этапы синтеза включает промышленное производство анабазина?   Методы контроля: Оцениваются: - умение формулировать правильные вопросы и ответить правильно на них (25 б); - анализ теоретического материала по контроль (вопросам) (25 б); - умение сконцентрировать внимание на основных методах синтеза анабазина (25 б); - умение конкретизировать примерами (25 б). ПРИЛОЖЕНИЕ Задание 1 – Дайте общую характеристику группе алкалоидов пиридина. Анабази́ н C10H14N2 — алкалоид пиридинового ряда, содержащийся в ежовнике безлистном (Anabasis aphylla L.), а также в табаке. Лекарственное средство, снижает влечение к курению. Лечебный эффект проявляется лишь при твердом решении курильщика бросить курить. Сульфат анабазина применяется как инсектицид для опрыскивания плодовых и овощных культур. Анабазин — сырье для получения никотиновой кислоты. Анабазин Название по номенклатуре IUPAC 3-(2-пиперидил)пиридин Брутто формула C10H14N2 Молярная масса 162.23 г/моль Плотность 1.01 г/см³ Температура плавления 9 °C Температура кипения 270 °C Температура разложения 240 °C Температура вспышки 93 °C Давление насыщенного пара Unavailable CAS номер 40774-73-0 SMILES [H][C@@]2(N(C)CCC2)c1cccnc1 Анабазин присутствует в следовых количествах в табачном дыме и может быть использован как индикатор того, что человек был подвержен воздействию табачного дыма[1].