Осадок (морфин) Осадок Фильтрат

(тебаин) (кодеин)

Задание 2. Провести описание, определение растворимости, качественный анализ и испытания на чистоту резерпина по ГФ Х издания.

Описание. Белый или желтоватый мелкокристаллический порошок.

Растворимость. Очень мало растворим в воде, 95 % спирте и эфире, легко растворим в хлороформе и уксусной кислоте.

Подлинность. К 1 мг препарата прибавляют 0, 2 мл раствора ванилина в соляной кислоте; в течение 2 минут появляется розовое окрашивание.

1 мг препарата растворяют в 2 мл 95 % спирта, прибавляют 1 мл 0, 5 н. раствора серной кислоты и 0, 5 мл 0, 1 мол раствора нитрита натрия; через 1-2 минуты появляется зеленая флюоресценция.

Удельное вращение от - 113 ⁰ до 122 ⁰ (1 % раствор в хлороформе).

Оптическая плотность. 0, 002 % раствор препарата в 95 % спирте имеет максимум поглощения при длине волны 268 нм; оптическая плотность этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при длине волны 268 нм около 0, 55; в интервале длин волн от 258 нм до 295 около 0, 34.

Потеря в весе при высушивании. Около 0, 5 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105 0 до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 1 %.

Сульфатная зола из 0, 2 г препарата должна быть невесомой.

Задание 3

Провести экстракцию платифиллина гидротартрата из растительного сырья Крестовника плосколистного (методика 1, 2, 3, 4, 5).

Методика 1. Подготовленное сырье (надземную часть или корневища крестовника плосколистного) помещают в экстрактор с фильтрующим элементом и экстрагируют 60-70 % спиртом этиловым при соотношении сырье: экстрагент 1: (3-6). Полученный экстракт упаривают под вакуумом, доводят до pH 3-4 20 % соляной кислотой и 20 % серной кислотой, взятых в равных количествах, и выдерживают при непрерывном перемешивании в течение 8-24 ч. В подкисленный концентрат для восстановления N-окисей алкалоидов вводят цинк и перемешивают в течение 4 ч под азотом, после чего фильтруют для отделения крупных конкреций и сгустков смол и устанавливают pH 9, 0-9, 3 добавлением 25 % раствора аммиака. Нейтрализованный концентрат экстрагируют хлористым метиленом, а полученный хлористо-метиленовый экстракт снова экстрагируют 10 % раствором серной кислоты. Полученный серно-кислотный экстракт очищают активированным углем от липофильной и полифенольной фракций, охлаждают до 4 ^oC, устанавливают pH 9, 0-9, 3 добавлением 25 % раствора аммиака и выдерживают в кристаллизаторе в течение 1-6 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют для отделения жидкой фазы и кристаллы суммы алкалоидов сушат при 55-80 ^oC в течение 10-24 ч. Высушенные кристаллы смешивают со спиртом этиловым (1: 6) и кипятят в течение 30-45 мин. Полученную суспензию фильтруют и выдерживают при 4 ^oC в течение 4-24 ч, после чего снова фильтруют. Полученный фильтрат смешивают с винно-каменной кислотой (2: 1), нагревают до растворения кислоты и выдерживают в кристаллизаторе при 4 ^oC в течение 8-16 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют, осадок сушат на воздухе в течение 24 ч, после чего готовый продукт фасуют в герметическую упаковку.

Методика 2. 20, 0 кг подготовленного сырья (трава крестовника плосколистного) помещают в экстрактор с фильтрующим элементом и экстрагируют 60 л 60 % спирта этилового (1: 3). Полученный экстракт упаривают под вакуумом, доводят до pH 3, 0 равными количествами 20 % соляной кислоты и 20 % серной кислоты (всего 6, 25 л) и выдерживают при непрерывном перемешивании в течение 10 ч. В подкисленный водный концентрат для восстановления N-окисей алкалоидов вводят 2, 2 кг цинка и перемешивают в течение 4 ч под азотом, после чего фильтруют для отделения крупных конкреций и сгустков смол и устанавливают pH 9, 0 добавлением 25 % раствора аммиака. Нейтрализованный концентрат экстрагируют 30 л хлористого метилена, а затем полученный хлористо-метиленовый экстракт снова экстрагируют 3 л 10% раствора серной кислоты. Полученный серно-кислотный экстракт очищают активированным углем от липофильной и полифенольной фракций, охлаждают до 4 ^oC, устанавливают pH 9, 0 добавлением 25 % раствора аммиака и выдерживают в кристаллизаторе в течение 1 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют для отделения жидкой фазы и кристаллы суммы алкалоидов сушат при 80^oC в слабом токе воздуха в течение 10 ч. Высушенные кристаллы смешивают со спиртом этиловым (1: 6) и кипятят в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтруют и выдерживают при 4 ^oC в течение 4 час, после чего снова фильтруют. Полученный фильтрат смешивают с винно-каменной кислотой (2: 1), нагревают до растворения кислоты и выдерживают в кристаллизаторе при 4 ^oC в течение 8 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют, осадок сушат на воздухе в течение 24 ч. Выход платифиллина гидротартрата составляет 1, 15 кг на одну тонну сырья с содержанием алкалоидов 0, 4%.

Методика 3. 20, 0 кг подготовленного сырья (трава крестовника плосколистного) помещают в экстрактор с фильтрующим элементом и экстрагируют 100 л 70 % спирта этилового (1: 5). Полученный экстракт упаривают под вакуумом, доводят до pH 4, 0 равными количествами 20 % соляной кислоты и 20 % серной кислоты (всего 2, 25 л) и выдерживают при непрерывном перемешивании в течение 8 час. В подкисленный водный концентрат для восстановления N-окисей алкалоидов вводят 0, 8 кг цинка и перемешивают в течение 4 ч под азотом, после чего фильтруют для отделения крупных конкреций и сгустков смол и устанавливают pH 9, 2 добавлением 25 % раствора аммиака. Нейтрализованный концентрат экстрагируют 25 л хлористого метилена, а затем полученный хлористо-метиленовый экстракт снова экстрагируют 5 л 10% раствора серной кислоты. Полученный серно-кислотный экстракт очищают активированным углем от липофильной и полифенольной фракций, охлаждают до 4^oC, устанавливают pH 9, 2 добавлением 25 % раствора аммиака и выдерживают в кристаллизаторе в течение 4 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют для отделения жидкой фазы и кристаллы суммы алкалоидов сушат при 55 ^oC в слабом токе воздуха в течение 24 ч. Высушенные кристаллы смешивают со спиртовым этиловым (1: 6) и кипятят в течение 45 мин. Полученную суспензию фильтруют и выдерживают при 4 ^oC в течение 16 ч, после чего снова фильтруют. Полученный фильтрат смешивают с винно-каменной кислотой (2: 1), нагревают до растворения кислоты и выдерживают в кристаллизаторе при 4^oC в течение 16 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют, осадок сушат на воздухе в течение 24 ч. Выход платифиллина гидротартрата составляет 1, 85 кг на одну тонну сырья с содержанием алкалоидов 0, 4 %.

Методика 4. 20, 0 кг подготовленного сырья (корневища крестовники плосколистного) помещают в экстрактор с фильтрующим элементом и экстрагируют 80 л 70 % спирта этилового (1: 4). Полученный экстракт упаривают под вакуумом, доводят до pH 3, 5 равными количествами 20 % соляной кислоты и 20 % серной кислоты (всего 3, 75 л) и выдерживают при непрерывном перемешивании в течение 24 час. В подкисленный водный концентрат для восстановления N-окисей алкалоидов вводят 1, 25 кг цинка и перемешивают в течение 4 ч под азотом, после чего фильтруют для отделения крупных конкреций и сгустков смол и устанавливают pH 9, 2 добавлением 25 % раствора аммиака. Нейтрализованный концентрат экстрагируют 20 л хлористого метилена, а затем полученный хлористо-метиленовый экстракт снова экстрагируют 10 л 10 % раствора серной кислоты. Полученный серно-кислотный экстракт очищают активированным углем от липофильной и полифенольной фракций, охлаждают до 4 ^oC, устанавливают pH 9, 2 добавлением 25 % раствора аммиака и выдерживают в кристаллизаторе в течение 6 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют для отделения жидкой фазы и кристаллы суммы алкалоидов сушат при 60 ^oC в слабом токе воздуха в течение 24 ч. Высушенные кристаллы (540 г) смешивают с 3, 24 л спирта этилового (1: 6) и кипятят в течение 45 мин. Полученную суспензию фильтруют и выдерживают при 4^oC в течение 24 ч, после чего снова фильтруют. Полученный фильтрат смешивают с 270 г винно-каменной кислоты (2: 1), нагревают до растворения кислоты и выдерживают в кристаллизаторе при 4^oC в течение 16 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют, осадок сушат на воздухе в течение 24 ч. Выход платифиллина гидротартрата составляет 12, 95 кг на одну тонну сырья с содержанием алкалоидов 3 %.

Методика 5. 20, 0 кг подготовленного сырья (корневища и надземная часть крестовника плосколистного, взятые в соотношении 1: 5 соответственно) помещают в экстрактор с фильтрующим элементом и экстрагируют 100 л 70 % спирта этилового (1: 5). Полученный экстракт упаривают под вакуумом, доводят до pH 2, 5 равными количествами 20 % соляной кислоты и 20 % серной кислоты (всего 3, 75 л) и выдерживают при непрерывном перемешивании в течение 48 ч. В подкисленный водный концентрат для восстановления N-окисей алкалоидов вводят 1, 25 кг цинка и перемешивают в течение 45 мин под азотом, после чего фильтруют для отделения крупных конкреций и огустков смол и устанавливают pH 9, 2 добавлением 25 % раствора аммиака. Нейтрализованный концентрат экстрагируют 20 л хлористого метилена, а затем полученный хлористо-метиленовый экстракт упаривают до 4 л и снова экстрагируют 4 л 10 % раствора серной кислоты. Полученный серно-кислотный экстракт очищают активированным углем от липофильной и полифенольной фракций, охлаждают до 4^oC, устанавливают pH 9, 2 добавлением 25 % раствора аммиака и выдерживают в кристаллизаторе в течение 6 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют для отделения жидкой фазы и кристаллы суммы алкалоидов сушат при 60^oC в слабом токе воздуха в течение 24 ч. Высушенные кристаллы (232 г) смешивают с 1, 4 л спирта этилового (1: 6) и кипятят в течение 45 мин. Полученную суспензию фильтруют и выдерживают при 4^oC в течение 24 ч, после чего снова фильтруют. Полученный фильтрат смешивают со 120 г винно-каменной кислоты (2: 1), нагревают до растворения кислоты и выдерживают в кристаллизаторе при 4^oC в течение 16 ч. Полученную кристаллическую массу фильтруют, осадок сушат на воздухе в течение 24 ч. Выход платифиллина гидротартрата составляет 5, 56 кг на одну тонну сырья с содержанием алкалоидов 3 %.

В способе получения платифиллина гидротартрата, включающем экстракцию измельченного крестовника плосколистного 60-70 % спиртом этиловым, полученный экстракт упаривают, подкисленный равными объемами серной и соляной кислоты водный концентрат выдерживают при перемешивании, добавляют цинк, фильтруют, нейтрализуют 25 % раствором аммиака, экстрагируют хлористым метиленом, экстрагируют полученный хлористо-метиленовый экстракт 10 % серной кислотой, проводят очистку серно-кислотного экстракта, нейтрализуют серно-кислотный экстракт 25 % раствором аммиака, кристаллизуют, фильтруют, сушат полученные кристаллы, растворяют их в кипящем 96 % спирте этиловом, фильтруют полученную суспензию, смешивают фильтрат с виннокаменной кислотой и перекристаллизовывают продукт, в соответствии с изобретением в качестве сырья используют корневища или смесь корневища и надземной части растения, экстракцию ведут при соотношении сырье: экстрагент 1: (3-5), фильтрат после отделения цинка нейтрализуют до pH 9, 0 - 9, 3, очистку серно-кислотного экстракта проводят активированным углем, смешивание с винно-каменной кислотой осуществляют при нагревании и после перекристаллизации проводят фильтрацию и сушку продукта, причем водный концентрат подкисляют равными количествами 20 % соляной кислоты и 20 % серной кислоты.

Технический результат, достигаемый в результате осуществления изобретения, заключается в упрощении способа получения платифиллина гидротартрата, достижении универсальности способа за счет возможности переработки всех частей растения, в повышении выхода и качества целевого продукта.

Лекарственное средство платифиллина гидротартрат, получаемое по заявляемому способу, относится к производным гелиотридана (1-метил-пирролизидина). Платифиллина гидротартрат оказывает холинолитическое действие и по влиянию на периферические холинореактивные системы близок к атропину. На ЦНС, особенно на сосудо-двигательные центры, оказывает успокаивающее действие, обладает спазмолитическими свойствами. Назначают платифиллина гидротартрат при спазмах гладких мышц органов брюшной полости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме. Препарат уменьшает спазмы кровеносных сосудов, спазмы сосудов головного мозга, для купирования острых язвенных болей, а также кишечной, печеночной колик. В офтальмологической практике платифиллина гидротартрат применяют для расширения зрачка.

Последовательность и взаимосвязь технологических операций заявляемого способа, подбор режимов и параметров обеспечивают выполнение поставленной в изобретении задачи.

Экстракция растительного сырья 60-70 % спиртом этиловым обеспечивает наиболее полное извлечение суммы алкалоидов с одновременным исключением повторных экстракций в критических для растительного сырья условиях. При используемом в прототипе кипячении сырья в дихлорэтане процесс восстановления N-окисей алкалоидов происходит неполностью и, помимо реакции восстановления N-окисей, имеет место процесс их гидролиза в водно-щелочной среде, что приводит к значительному загрязнению продукта, а значит к необходимости применения дополнительных стадий очистки.

При концентрации спирта этилового меньше заявляемых значений (60 %) не обеспечивается полнота извлечения суммы алкалоидов. При концентрации спирта этилового больше заявляемых значений (70 %) появляется нежелательный эффект извлечения большего числа балластных веществ - липофильных, полифенольных, белков, ферментов и др.

Соотношение сырье: экстрагент 1: (3-6) определено экспериментально и является оптимальным для заявляемого способа. При количестве экстрагента меньше заявляемых значений не обеспечивается полнота осуществления экстракции суммы алкалоидов. Использование его в количествах больше заявляемых нецелесообразно, так как приводит к перерасходу ценного сырья без повышения выхода целевого продукта.

Введение стадии упаривания экстракта предпочтительнее по сравнению с кипячением в силу более щадящего воздействия на продукты экстракции, когда под воздействием высоких температурных режимов могут возникнуть структурно-механические изменения веществ. Кроме того, стадия концентрации (упаривания) спиртового экстракта необходима для подготовки гарантированного проведения кристаллизации суммы алкалоидов: в сильно разбавленном растворе кристаллизация может значительно замедлиться или не состояться.

Подкисление водного концентрата, полученного после экстракции и упаривания, 20 % соляной кислотой и 20 % серной кислотой с последующим выдерживанием при перемешивании предусмотрено для перехода солей алкалоидов в раствор, и именно сочетание равных количеств этих кислот дает оптимальный результат. Количество подкисляющего агента зависит от количества полученного водного концентрата.

Введение цинка необходимо для восстановления N-окисей алкалоидов, количество его определено экспериментально и зависит от количества подкисляющего агента.

Подщелачивание охлажденного кислого раствора 25 % раствором аммиака до pH 9, 0-9, 3 необходимо для осаждения суммы алкалоидов, которую затем очищают хлористым метиленом от оставшихся балластных веществ, которые не растворились ранее в органических растворителях. Причем именно хлористый метилен является наиболее предпочтительным экстрагентом по сравнению, например, с хлороформом, использование которого в данном случае приводит к значительному удорожанию конечного продукта: помимо того, что хлороформ приблизительно в 15 раз дороже хлористого метилена, его " летучая" природа приводит к большим потерям реагента и к необходимости принятия особых мер для соблюдения техники безопасности.

Обработка хлористо-метиленового экстракта 10 % серной кислотой является дополнительной стадией очистки суммы алкалоидов, при которой извлекаются липофильные и полифенольные фракции, которые затем удаляются с помощью активированного угля.

Выход платифиллина гидротартрата при осуществлении заявляемого способа составляет 1850 г (0, 2 %) на одну тонну сырья при содержании алкалоидов 0, 45. Степень чистоты целевого продукта не менее 99, 53 %.

Как известно, главным сопутствующим платифиллину алкалоидом в крестовнике является сенецифиллин. Другие побочные алкалоиды присутствуют в нем в незначительном количестве. Кроме того, в технической смеси алкалоидов, выделенной из крестовника, содержится большое количество смолистых веществ, красителей, хлорофиллов. Из приведенных данных видно, что заявляемый способ позволяет достичь высокой степени чистоты целевого продукта - не менее 99, 53 %. Следует иметь в виду, что сенецифиллин относится к высокотоксичным алкалоидам, таким как лазиокарпин, гелиосупин. Для него характерна выраженная способность действовать на определенные ткани, в основном на печень, почки, легкие. Помимо гепатотоксического эффекта, он способен при достаточно длительном введении в организм вызывать развитие опухолей в печени животных. В связи с этим недопустимо присутствие сенецифиллина в субстации платифиллина гидротартрата более 0, 1 %.

Таким образом, заявляемый способ получения платифиллина гидротартрата позволяет выделить целевой продукт с большим выходом и лучшего качества, чем в прототипе и аналогах, упростить и унифицировать технологию за счет сокращения количества стадий и возможности переработки сырья различного вида и качества.

Тема 9 – Применение ионитов для извлечения алкалоидов (2 часа)

Цель: формировать новые представления по применению ионитов в экстракционных методах извлечения алкалоидов

Задачи обучения:

- разобрать информационный блок по применению амфотерных ионообменных смол (полиамфолиты);

- развить коммуникативные навыки по презентации темы «Особенности строения сетчатых полимеров»;

- ознакомится с типовой схемой получения алкалоидов с помощью ионитов;

- развивать операциональные навыки по типовой схеме получения алкалоидов с помощью ионитов;

- получить практические навыки по получению неорганических сорбентов.

План проведения занятия:

1. Амфотерные ионообменные смолы.

2. Сетчатые полимеры, особенности строения.

3. Типовая схема получения алкалоидов с помощью ионитов.

Формы проведения занятия: разбор занятия проводится методом «Теоретического опроса». При неправильном ответе, правильный ответ разъясняет преподаватель. «Теоретический опрос» проводится с целью выявления основных знаний по данному предмету.

Особое внимание обращается на типовую схему получения алкалоидов ионитов.

Литература:

1 Государственная фармакопея Республики Казахстан. 1 том. – Алматы: изд-й дом «Жибек жолы», 2008 - 592 с.

2 Майофис Л.С. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов. 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1964. – 625 с.

3 Альбицкая В.Г., Гинзбург О.Ф., Коляскина З.Н., Купин Б.С., Павлова Л.А., Разумова Н.А., Ралль К.Б., Серкова В.И., Стадничук М.Д. Лабораторные работы по органической химии. Под ред. О.Ф. Гинзбурга, А.А. Петрова. М.: Высш. шк., 1967. – 295 с.

4 А.Е. Агрономов, Ю.С. Шабаров Лабораторные работы в органическом практикуме. М.: Изд. Московского университета., 1971. – 230 с.

5 Бошкаева А.К. Методы определения никотина в табаке и табачных изделиях. – Алматы, 2008. – 56 с.

Контроль (вопросы):

1. Опишите основной способ получения амфотерных ионообменных смол.

2. Как получают сетчатые полимеры?

3. Объясните состав катионитов и анионитов?

4. На чем основана типовая схема получения ионитов?

Методы контроля:

Оцениваются:

- умение формулировать правильные вопросы и ответить правильно на них (25 б);

- анализ теоретического материала по контроль (вопросам) (25 б);

- умение мотивировать применение ионообменных смол (25 б);

- умение конкретизировать примерами (25 б).

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1 – Разобрать определение «Амфотерные ионообменные смолы». Отработать методику получения неорганических ионитов(алюминатной окиси алюминия) и провести ее получение (лабораторная работа № 1).

Амфотерные ионообменные смолы - Полиамфолиты - (биполярные ионообменные смолы), сетчатые полимеры, способные к обмену как анионов, так и катионов при контакте с растворами электролитов.
Сетчатые полимеры, это трехмерные, или сшитые, полимеры, полимеры с поперечными связями, вулканизационная сетка, полимерная сетка, полимеры со сложной топологической структурой, образующие единую пространственную сетку. Обычно молекулярная масса (более 109 г/моль) сетчатых полимеров соизмерима с размерами системы, т.е. весь объем полимера представляет собой одну молекулу.
Сетчатые полимеры содержат узлы сшивки (узлы ветвления) - химические, физические и топологические. В большинстве сетчатых полимеров узлы образованы химическими связями, как, например, в термореактивных полимерах (феноло-, амино-, мочевино-формальдегидные и эпоксидные смолы, полиуретаны и др.), вулканизатах на основе натуральных и синтетических каучуков, сшитом полистироле. Сетчатые полимеры, содержащие узлы сшивки химической природы, обычно нерастворимы ни в каких растворителях, хотя могут набухать в последних и неплавки. Если же растворение протекает, то оно обычно сопровождается химической деструкцией полимера. По этим же причинам сетчатые полимеры не могут переходить без деструкции в вязкотекучее состояние.
Физические узлы образованы за счет электростатичных, вандерваальсовых или водородных связей. Примерами сетчатых полимеров с такими узлами могут служить желатин, крахмал, многие линейные или разветвленные полимеры, содержащие полярные группы. Вследствие низкой прочности узлов сшивки эти полимеры могут переходить в вязкотекучее состояние и быть частично или полностью растворимыми.
Топологические узлы сшивки образованы механическими переплетением макромолекул и представляют собой циклы, продетые один сквозь другой, как звенья цепи. Такие узлы связывают между собой сетки разной химической природы. Важным классом сетчатых полимеров являются так называемые взаимопроникающие полимерные сетки, получаемые путем одновременного или последовательного формирования в системе сеток разного типа по различным химическим механизмам.
Особенностью такого рода сетчатых полимеров является наличие сложной фазовой структуры, возникающей в результате невозможности полного фазового разделения компонентов системы. Физические свойства взаимопроникающих сеток зависят от химической природы компонентов, их соотношения, способа получения и степени сшивания (доли сшитых звеньев, приходящихся на одну макромолекулу). Показатели различных физических свойств не подчиняются правилу аддитивности. Известны взаимопроникающие сетки, одним из компонентов которых является полиуретан, другим - полиэфир, полиакрилат, полиуретанакрилат, сополимер стирола с дивинилбензолом или бутадиен-стирольный каучук, а также сетки на основе трехмерного полиуретана и линейных полиакрилатов и др.
Топологическую структуру сетчатых полимеров характеризуют концентрацией узлов сшивки и иногда молекулярно-массовым распределением цепей между узлами. Связь между концентрациями цепей (пс) и узлов (vc) определяется соотношением: vc = = nсf/2, где f-функциональность узла. Под функциональностью узла понимают число реализованных ветвлений, т. е. прореагировавших функц. групп. В зависимости от концентрации узлов сетчатые полимеры условно делят на редкосшитые (вулканизаты) и густосшитые (или частосшитые). В последних vc > > 10-3 моль·см-3.

⇐ Предыдущая 2 3 4 5 678 9 10 11 Следующая ⇒