Действие антидотов при отравлении ядами–метгемоглобинобразователями и цианидами

 

Токсическое действие цианидов связано с блокированием ферментов, содержащих атом железа переменной валентности. Процесс усвоения кисло­рода в митохондриях клеток состоит из циклического взаимопревращения вос­становленной и окисленной форм ферментов (цитохромов и цитохромокси­дазы):

2 белок–R–Fe2+ + 1/2O2 Û	2 белок–R–Fe3+ +1/2O22+ + e-	(1)
восстановленная цитохромоксидаза	окисленная цитохромоксидаза

 

К трехвалентному железу в составе геминовой структуры белка может прочно, но обратимо, присоединяться цианид–анион. То есть при отравлении цианидами останавливается процесс клеточного дыхания.

 

2.1 Клиническая картина отравления цианидами и МГО

Общим симптомом при отравлении цианидами и МГО является головная боль. Этому признаку часто не уделяют достаточного внимания, так как цефальгия явля­ется частым и даже привычным недугом. Головная боль характерна для отрав­ления и другими ядами – угарным газом, сероуглеродом, оксидю азота, бензо­лом и его гомологами, фосфорорганическими соединениями, косточками пло­довых, содержащих амигдалин (горький миндаль, персики, абрикосы, слива, черешня, лавровишня).

Однако, для отравления цианидами (и амигдалином) характерно появле­ние сильной одышки, гиперемии и цианоза кожи и слизистых оболочек (приток крови), слюнотечение, судороги, падение артериального давления, потеря соз­нания, затем гипотермия. Смерть наступает от гипоксии, приводящей к оста­новке дыхания. При тяжелом отравлении вся картина интоксикации развива­ется в течение нескольких минут, в более легких случаях – нескольких часов.

Клинические проявления отравления ядами МГО зависят от уровня мет­гемоглобина в крови (табл.1). Кроме того, нитросоединения вызывают дис­тонию артерий и вен, что является причиной сильной пульсирующей головной боли. Метгемоглобин делает специфичной окраску крови (шоколадный цвет). Это внешне проявляется цианозом, который развивается примерно через час после отравления цианидами.

Зависимость появления признаков интоксикации

ядами–МГО от уровня МетГб в крови.

Таблица 3.1

Концентрация метгемоглобина, %	Признаки отравления
0–3	Обычный уровень в здоровом организме
3–15	Возможен сероватый оттенок кожного покрова (курильщики), цианоз губ, кончиков пальцев
15–20	Генерализованный цианоз, “шоколадная “ кровь
20–50	Чувство нехватки воздуха, непереносимость физической нагрузки, диарея, выраженный цианоз, головная боль, чувство разбитости, слабости
50–70	Выраженная одышка, нарушение ритма сердца, судороги, кома
более 70	Смерть от остановки дыхания

 

Некоторые из МГО (например, анилин) вызывают гемолиз (разрушение) эритроцитов. При этом кожа дополнительно окрашивается в оранжевый цвет, что на фоне цианоза придает коже зеленоватый оттенок.

 

2.2 Антидоты

При отравлении цианидами применяется тетраметилтионина хлорид – краситель метиленовый синий (МС). Его роль как антидота заключается во взаимодействии с гемоглобином (Гб) с образованием метгемог­лобина (МетГб) и восстановления красителя с образованием бесцветного соединения, которое называется лейкоформой метиленового синего (ЛМС).

 

Метиленовый синий + Гб Þ	ЛМС + МетГб	(2)
Метиленовый синий	Лейкометиленовый синий

 

В реакции (2) двухвалентное железо в молекуле гемоглобина переходит в трехвалентное. Затем МетГб отни­мает цианиды от геминовой структуры цитохромоксидазы тканей, имеющей меньшее к ним срод­ство. Освободившиеся от цианидов цитохромоксидазы тканей восстанавливают свою способность участвовать в процессе транспорта электронов.

Чтобы добиться этого эффекта, достаточно перевести около 10% гемоглобина в МетГБ. Этим определяется величина терапевтической дозы МС 0, 1–1 мг/кг массы. Окислительно–восстановительные свойства МС усиливаются в присутствии глюкозы. Поэтому при отравлении цианидами, сероводородом, оксидом углерода МС вводят внутривенно в форме 1%–ного водного раствора или 1%–ного раствора в 25%–ном растворе глюкозы в количестве 50–100 мл.

Метиленовый синий применяется в качестве антидота и при отравлении анилином, альфа–нафтиламином, нитратом на­трия, тринитротолуолом, нитробензолом и другими веществами, токсичность которых обусловлена образованием метгемоглобина (яды – метгемоглобинобразователи), того же метгемоглобина, что образуется по реакции (2). Терапевтическое действие МС при этих отравлениях объясняется его способностью реагировать в плазме крови с восстановленной формой кофермента никотинамиддинуклеотидфосфат (НАДФН):

 

Метиленовый синий + НАДФН Þ	ЛМС + НАДФ+	(3)

Таким образом, образуется окислительно–восстановительная система метиле­новый синий Û лейкометиленовый синий, и, если концентрация МетГб превышает 10%, лейкоформа сдвигает равнове­сие Гб Û МетГБ в сторону гемоглобина:

ЛМС+ Метгемоглобин (MetHb) Þ Гемоглобин (Hb)

(4)

На реакции (4) основана антидототерапия при отравлении указанными метгемоглобинобразователями. Следует иметь ввиду, что МС сам создает метгемоглобинемию по реакции (2) и хотя интенсивно выводится почками, но в дозе более 7 мг/кг вызывает нежелательные побочные эффекты.

 

2.3 Строение метиленового синего и его восстановленной формы

Окраска метиленового синего обусловлена хромофорной цепочной двойных связей (p–система электронов). Полоса поглощения водных растворов лежит в области 662 нм (красная часть спектра и, соответственно, раствор имеет синий цвет). В лейкоформе МС хромофорная p–система электронов изменена: отсутствует двойная связь между атомом азота и атомом углерода в цикле.

 

 

Поэтому полоса погло­щения смещается в дальнюю красную область, а лейкоформа в видимом диапазоне оказывается бесцветной. Одновременно уменьшается заряд и дипольный момент молекулы, что повышает её растворимость в неполярных растворителях (в частности, в липидах биомембран).

При растворении в неполярных растворителях полярной молекулы метиленового синего наблюдается изменение окраски – растворы имеют бледно розовый цвет.

Это связано с образованием димеров с удвоенной системой p–электронов. Образование димеров приводит к частичной компенсации высокого дипольного момента метиленового синего и повышения растворимости в неполярных растворителях (в частности, в липидах биомембран).

3. Контрольные вопросы и задания

 

1. Дайте определение антидота.

2. Приведите примеры антидотов 1) действующих на уровне рецептора; 2) иммунологических противоядий.

3.Какие механизмы действия антидотов рассматриваются отечественными токсикологами дополнительно к определению ВОЗ?

4. Чем определяется эффективность применения антидота?

5. Почему может наступить повторное ухудшение состояния пострадавшего?

6. Опишите механизм токсического действия цианидов

7. Опишите механизм действия антидота метиленового синего при отравлении цианидами.

8. Каким побочным эффектом ограничивается терапевтическая доза метиленового синего?

9. Какие вещества вызывают отравление вследствие образования метгемоглобина?

10. Назовите общие признаки отравления цианидами и метгемоглобинобразователями.

11. Чем отличается картина отравления цианидами от отравления метгемоглобинобразователями?

12.Перечислите основные признаки отравления ядами–МГО при разных уровнях МетГб в крови.

13. Какое соединение повышает эффективность терапии метиленовым синим?

14. Какие процессы повышают способность метиленового синего проникать сквозь биомембраны?

 

⇐ Предыдущая12345678Следующая ⇒

Поделиться: