ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакокинетические взаимодействия описывают, как орга­низм поступает с лекарством, фармакодинамические взаимодей­ствия описывают влияние лекарства на организм. Параллельно фармакокинетические взаимодействия лекарства связаны с кон­центрацией лекарства в плазме, а фармакодинамические взаимо­действия лекарства связаны с активностью рецепторов под влия­нием препарата.

Фармакокинетика

Основными видами фармакокинетики являются всасывание, распределение, метаболизм и выведение.

Всасывание. Психотерапевтический препарат должен прежде всего достигнуть крови на своем пути к мозгу, если только он не поступает сразу в спинномозговую жидкость. Препараты, прини­маемые через рот, должны раствориться в жидкости желудочно-

кишечного тракта (ЖКТ) перед тем, как организм может их всо­сать. Препараты в таблетках должны иногда распадаться на части быстро или медленно, причем всасывание зависит от концентра­ции препарата и растворимости липидов, а также от локального рН ЖКТ, подвижности и величины поверхности. Если фармако-кинетические факторы всасывания оказываются благоприятны­ми, препарат может достигать терапевтической концентрации в крови более быстро, чем когда он вводится в/м. Если лекарство спаривается с соответствующей молекулой-носителем, внутри­мышечное введение может поддерживать высвобождение лекар­ства в течение длительного времени. Некоторые антипсихотиче­ские препараты могут назначаться в таких депонированных фор­мах, которые позволяют вводить препарат 1 раз каждые 1—4 нед. Хотя в/в способ введения является быстрейшим для достижения терапевтического уровня в крови, он также связан с самым высо­ким риском появления внезапных угрожающих жизни побочных эффектов.

Распространение. Препараты могут свободно растворяться в плазме крови, связываться с протеинами плазмы (первичные альбумины) и растворяться в телах клеток. Но если препарат сли­шком тесно связан с протеинами плазмы, он должен метаболизи-роваться и выделиться прежде, чем он может покинуть кровяное русло, что очень снижает количество, достигающее мозга. Ион лития представляет собой пример водорастворимого препарата, который не связывается с протеинами плазмы. Попадание препа­рата в мозг обусловливается гематоэнцефалическим барьером, региональным кровотоком мозга и аффинностью его к рецепто­рам мозга. Как высокий кровоток, так и аффинность способ­ствуют попаданию препарата в мозг. Лекарства могут также до­стигать мозга после пассивного проникновения в спинномозго­вую жидкость из кровотока. Объем распределения является ме­рой величины, характеризующей ту часть организма, которая мо­жет содержать лекарство. Объем распределения может также ва­рьировать в зависимости от возраста, пола больного и его клини­ческого состояния.

Метаболизм и выведение. Метаболизм в определенном смысле является синонимом термина «биотрансформация». Четырьмя основными путями метаболизма являются: окисление, превраще­ние, гидролиз и конъюгация. Хотя обычно результатом метабо­лизма является получение неактивных метаболитов, которые бы­стрее выводятся в таком состоянии, чем в родительском соедине­нии, имеется много примеров, когда психоактивные вещества продуцируют активные метаболиты. Основным местом, где со­вершается метаболизм, является печень, а желчь, фекалии и мо­ча— основные способы выделения. Психоактивные вещества вы­деляются также с потом, слюной, слезами и молоком, поэтому матери, которые принимают психотерапевтические препараты, не

должны кормить детей молоком. Клиническое состояние или вво­димые препараты, которые влияют на способность печени или по­чек метаболизировать и выводить лекарства, могут как увеличи­вать, так и уменьшать концентрацию психоактивного вещества в крови.

Четыре важных момента, касающиеся метаболизма и выделе­ния, составляют максимум плазматического уровня, полупериод жизни, эффект первого прохождения и клиренс. Время между вве­дением лекарства и появлением максимальной концентрации ле­карства в плазме варьирует в зависимости прежде всего от спосо­ба введения и всасывания. Полупериод жизни — это время, необ­ходимое для того, чтобы одна половина максимального уровня концентрации препарата в плазме метаболизировалась и выдели­лась из организма. Считается, что если лекарство вводится пов­торно в дозах, разделенных временными интервалами короче, чем полупериод его жизни, то оно достигнет 97% своей устойчи­вой концентрации в плазме за время, равное пяти полупериодам. Эффект первого прохождения связан с сильным начальным мета­болизмом некоторых лекарств в кровотоке воротной вены или пе­чени, что снижает количество неметаболизированного препарата, которое достигает системного кровообращения. Клиренс являе­тся мерой количества вещества, выделяемого в единицу времени. Когда болезненный процесс или другое введенное лекарство пре­пятствуют клиренсу психоактивного вещества, препарат может достигнуть токсического уровня.

Фармакодинамика

Основные фармакодинамические положения включают: рецеп-торный механизм; кривую реакции на дозу; терапевтический ин­декс и развитие толерантности, зависимости и феномена абсти­ненции. Рецепторам для лекарства считается клеточный компо­нент, который связывается с лекарством и инициирует фармако-динамическое влияние препарата. Препарат может быть агони-стом для своего рецептора, что стимулирует физиологический эффект; напротив, препарат может быть антагонистом для рецеп­тора в результате того, что наиболее часто рецептор блокируется, так что эндогенный агонист не может влиять на него. Рецептор для большинства психотерапевтических препаратов является обычно также рецептором для эндогенного нейротрансмиттера. Например, первичным для аминазина является дофаминовый ре­цептор. Однако для других психотерапевтических препаратов это может оказаться не так. Рецептор для лечения может быть фер­ментом инозитол-1-фосфатазы, а рецептор для верапамила (инги­битор кальциевого канала) является, как правило, кальциевым ка­налом.

На кривой реакции на дозу графически наносится концентрация

Рис. 1. Примеры кривых, отра­жающих зависимость реак­ции от дозы.

и эффекты препарата (рис. 1). Потенциальная возможность лекар­ства связана с относительной дозой, требуемой для достижения определенного эффекта. Галоперидол, например, имеет большие потенциальные возможности, чем аминазин, так как обычно тре­буется только 5 мг галоперидола для того, чтобы достигнуть та­кого же терапевтического эффекта, которым обладают 100 мг аминазина. Однако и галоперидол, и аминазин одинаковы по своей максимальной эффективности, т. е. по максимуму клиниче­ской реакции, достигаемой при введении препарата.

Побочные эффекты большинства лекарств часто являются прямым результатом их первичных фармакодинамических эффек­тов и лучше объяснимы как неблагоприятные эффекты. Терапев­тический индекс является относительным показателем токсично­сти препарата или его безопасности. Он определяется как отноше­ние средней токсической дозы (ТД₅₀) к средней эффективной дозе (ЭД₅₀). ТД₅₀—доза, при которой 50% больных обнаруживают токсический эффект, а ЭД₅₀—доза, при которой 50% больных об­наруживают терапевтический эффект. Галоперидол, например, имеет очень высокий терапевтический индекс, как следует из ши­рокого диапазона доз, в которых он прописывается. Напротив, соли лития имеют очень низкий терапевтический индекс, в резуль­тате чего требуется тщательный контроль уровня лития в сыво­ротке, когда назначается этот препарат. Могут иметь место как меж-, так и внутрииндивидуальные различия в реакции на опреде­ленный препарат. Каждый больной может оказаться либо гипо-реактивным, либо иметь нормальную реактивность, либо быть гиперактивным к определенному лекарству. Например, одним бо­льным шизофренией требуется 1 мг галоперидола в день, другим, более часто— 10 мг/сут, а некоторым—100 мг/сут, чтобы достиг­нуть терапевтической реакции. Идиосинкразические реакции воз­никают, если у больного появляется определенный нетипичный эффект в результате действия препарата. Например, некоторые больные становятся ажитированными, когда им назначают бензо-диазипины (например, реланиум). У человека может снизиться ре­акция на определенный препарат, если он принимает его длитель­ное время, что называется толерантностью. Развитие толерантно-

сти связано с появлением физической зависимости, которую мо­жно охарактеризовать как необходимость продолжать введение препарата, чтобы предотвратить появление симптомов абстинен­ции.

⇐ Предыдущая12131415161718192021Следующая ⇒

Поделиться: