Virologic Suppression Measured by a Cytomegalovirus (CMV) DNA Test Calibrated to the World Health Organization International Standard Is Predictive of CMV Disease Resolution in Transplant Recipients

Вирологические Подавление измеряется Цитомегаловирус (ЦМВ) ДНК-тест калиброванный

Всемирной организации здравоохранения International Стандарт является предиктором ЦМВ заболевания Разрешение в Пересадки реципиентов

 

 

Цитомегаловирус (ЦМВ) измерение нагрузки используется для оценки эффективности лечения ЦМВ болезни, но не хватает стандартизации. С помощью Всемирной организации  дравоохранения (ВОЗ) Международный стандарт для отчетности, мы коррелировала вирусная нагрузка с разрешением ЦМВ. Методы. CMV нагрузка количественно в плазме крови с помощью теста калиброванный стандарту ВОЗ.

Три предсказанием правила были предопределены, чтобы определить связь между ЦМВ DNAemia и исхода: (1) предварительная обработка CMV

ДНК <18 200 (4,3 log10) МЕ / мл; (2) вирусные снижение нагрузки на 1,0, 1,5, 2,0 и 2,5 log10 МЕ / мл от исходного уровня до дни 7, 14 и 21 лечения, соответственно; и (3) подавление вируса <137 (2,1 log10) МЕ / мл в дни 7, 14, и 21.

Анализ проводили с использованием модели пропорционального риска Кокса. Результаты. Из 267 пациентов, 251 имели CMV разрешение заболевания на 49 день лечения. Пациенты с предварительной обработкой

ЦМВ ДНК <18 200 (4,3 log10) МЕ / мл было более быстрое время разрешение заболевания (относительный риск [AHR], 1,56; P = .001). Пациенты с подавлением ЦМВ нагрузки (<137 МЕ / мл [<2,1 log10]) в дни 7, 14 и 21 были быстрее раз клиническое разрешение болезни (AHRS, 1,61, 1,73, и 1,64, и Р = 0,005, <0,001 и <0,001, соответственно). Относительная CMV

снижение нагрузки по сравнению с исходным не были связаны с более быстрым разрешением ЦМВ. Выводы. Пациенты с предварительной обработки CMV ДНК <18 200 (4,3 log10) МЕ / мл в 1,5 раза чаще имеют разрешение болезни ЦМВ. Подавление CMV (<137 [2,1 log10] МЕ / мл), как измерено с помощью теста откалиброван на ВОЗ Стандарт, является предиктором клинического ответа на противовирусное лечение.

 

. Во-первых, связь между предварительной обработки CMV нагрузкой и было предложено разрешение цитомегаловирусной инфекции. Пересаживать пациенты с базовым уровнем вирусной нагрузки выше, чем порог 10 000 копий / мл (в одном исследовании [5]) или 20 000 копий / мл (в В другом исследовании [6]) было значительно больше времени для разрешения

ЦМВ по сравнению с теми, с более низким уровнем вирусной нагрузки. Во-вторых,

скорость ЦМВ снижения нагрузки во время противовирусного лечения имеет была достоверно коррелирует с результатами лечения [7]. А также в-третьих, исследования показали важность подавления вируса в качестве руководства для ответов лечения [8, 9]. В этой связи, руководства рекомендуют достижение подавления вирусной нагрузки как мера успешного лечения цитомегаловирусной инфекции. Несмотря на предложенные роли мониторинга вирусной нагрузки в ЦМВ лечение заболеваний, есть отсутствие четко определенных вирусных

пороговые значения нагрузки для руководства клиницистов в управлении ГНС

пациентов. Эта неудовлетворенная клиническая потребность обусловлена ​​отсутствием стандартизации

и воспроизводимость результатов различных QNAT анализов. До недавнего времени не было никакого международного эталона стандарт для калибровки QNAT анализов ЦМВ, которая мешает создание широко применимых отсечек для клинического принятие решений [10-12]. Первая Всемирная организация Организация международного стандарта (ВОЗ) для цитомегаловируса человека для амплификации нуклеиновых кислот, методы,

NIBSC код 09/162 (ЦМВ стандарт ВОЗ), была выпущена для стандартизация QNAT испытаний в 2010 году После принятия этого делает возможным создание стандартизированных руководящих принципов с четкими пороги для диагностики и управления ЦМВ-инфекции и болезни в различных вирусных технологий нагрузки. регулятивные органы и профессиональные организации, вероятно, потребует клинического лаборатории и производители стандартизировать CMV QNAT тесты и сообщать о результатах в международных единицах (то есть, МЕ / мл), а не копий на миллилитр.

На сегодняшний день не было никаких клинических исследований, которые были

проводили с использованием анализов калиброванные к этому международному стандарту.

Поэтому, чтобы лучше понять цели вирусологические противовирусных

терапии у больных с ТСО ЦМВ, мы провели ретроспективное клиническое исследование испытания CMV нагрузки стандартизированы против Стандарт ЦМВ ВОЗ, в которых результаты были соотнесены клиническое разрешение болезни ЦМВ. Влияние на исход исследовалась в течение 2-х правил вирусными прогнозирования мониторинга: (1) подавление

виремии (ниже диапазона испытаний отчетности вирусная нагрузка) во время мониторинга временных точек и (2) специфические изменения в вирусной Титры с течением времени. Кроме того, полезность для предварительной обработки CMVнагрузки и различия в вирусной нагрузки у пациентов с ЦМВ оценивали синдром против ткани инвазивной цитомегаловирусной инфекции.

 

Исследуемая популяция

Это исследование повторно образцы плазмы от ВИКТОР исследования

[5], который был международным рандомизированное контролируемое исследование

что сравнивали эффективность внутривенного ганцикловир (5 мг / кг

каждые 12 часов, скорректированные на основе функции почек) против орального валганцикловира

(900 мг два раза в день, по уточненным данным на основе функции почек)

в течение 21 дней с последующим пероральным валганцикловира (900 мг один раз

ежедневно, регулируется на основании функции почек) поддерживающая терапия

еще в течение 28 дней в СОТ пациентов с болезнью CMV.

Пациенты были классифицированы как имеющие тканевую-инвазивное заболевание ЦМВ

если клинические признаки повреждения органов-мишеней или ЦМВ в биопсии

Образцы присутствовали. Синдром ЦМВ был определен как

наличие ЦМВ в крови с лихорадкой, лейкопения, общее недомогание,

или тромбоцитопении. В текущем исследовании, основным клиническим

мера результата было время для разрешения болезни ЦМВ,

и это было определено количество дней от базовой линии до

клиническое разрешение болезни ЦМВ.

 

 

Вирусные значения нагрузки были выражены в международных единицах (МЕ /

мл) на основе калибровки теста к ЦМВ стандарту ВОЗ. Коэффициент преобразования между копиями ДНК CMV (как определяется TaqMan ЦМВ Test) и международный единиц (МЕ) составляет 1,1 копий / МЕ (0,91 МЕ / копий) для TaqMan CMV испытания [13].

 

Характеристика больных

Из 321 участников ВИКТОР исследовании, 267 (83,2%) имели достаточное Объем плазмы в каждом из временных точек, представляющих интерес, чтобы быть право на зачисление в текущем исследовании. Демографические и клинические характеристики ВИКТОР исследования были ранее опубликованы [5], и не было никаких существенных различий между подгруппе участников в текущем исследования и Первоначальное исследование населения (данные не показаны). Вирусная нагрузка Резюме В общей сложности были протестированы образцы плазмы 1522. На исходном уровне, 11,7% участников имели уровень вирусной нагрузки, которые были обнаружены ниже Анализ диапазон отчетов 137 (2,14 log10) МЕ / мл. Значение

исходный уровень вирусной нагрузки был 5129 (3,71 log10) МЕ / мл для тех, кто

вирусные результаты нагрузки в пределах диапазона анализа отчетности. Нет результатов

были выше верхнего предела количественного определения (9,1 & times; 106 МЕ / мл

или 6,96 log10 МЕ / мл). Во время противовирусного лечения, доля

изучение населения с подавлением ЦМВ увеличилось в дни 7, 14, 21, 28, и 49 до 22,4%, 35,0%, 59,4%, 74,2%, и 88,1%, соответственно. Средняя вирусная нагрузка среди лиц с

исчисляемая результаты снизились прогрессивно по сравнению с исходным

 

до 49 дня следующим образом: 5129 (3,71 log10), 1585 (3.2

log10), 537 (2,73 log10), 62 (1,79 log10), 20 (1,31 log10), и 10

(1,01 log10) МЕ / мл в соответствующие дни мониторинга.

Ассоциация между предварительной обработки вирусной нагрузки и цитомегаловирусной болезни

разрешение

На рисунке 1А показаны кривые Каплана-Мейера для цитомегаловирусной инфекции

Разрешение на основе предварительной обработки вирусной нагрузки выше и ниже

предопределенный отсечка 18 200 (4,26 log10) МЕ / мл. Сценарий

показывает четкое разделение кривых рано в процессе

лечение, указывая, что пациенты с более низкой предварительной обработки

вирусная нагрузка Решимость ЦМВ быстрее, чем те, с

выше вирусная нагрузка. Медиана времени до клинического разрешения 5

дней дольше для тех, с более высокой вирусной нагрузкой (12 дней против 7 дней;

HR, 1,51; лог-ранговый тест, P = 0,002).

В многофакторном анализе, что с учетом возраста, расы / этнической принадлежности,

получатель ЦМВ серостатус, перед анти-CMV терапии и иммуносупрессивной

режим, связь между нижней базовой линии

вирусная нагрузка и меньше времени для разрешения болезни ЦМВ

оставалась статистически значимой с AHR 1,56

(Р = 0,001; таблица 2). Кроме того, младший возраст пациента (18-29

лет), черная раса, и ЦМВ сероположительность были значительно

связано с более быстрым клиническим разрешением заболевания, в то время как

Азиатская раса была связана с более длительным клиническим

восстановление.

Ассоциация подавления вирусной нагрузки и CMV Болезни

разрешение

На рисунке 1 показаны графики Каплана-Мейера для разрешения заболевания CMV

для ТСО больных с или без подавления вирусной нагрузки

в дни 7, 14 и 21 обработки. Те, с вирусным подавлением

ниже LLOQ из TaqMan ЦМВ теста было достоверно

быстрее, время разрешения болезни по сравнению с теми, с

Вирусные значения нагрузки> 137 (2,14 log10) МЕ / мл. В дни 7, 14, и

21, ТСО пациентов, которые остались с выявляемой вируса (то есть,

> 137 МЕ / мл или> 2,14 log10 МЕ / мл) было 5, 5 и 7 дней, соответственно,

более длительное время, чтобы решить клинические проявления заболевания (ОР варьировались

от 1,48 до 1,70; Значения P в диапазоне от <.001 до .009). Эти

ассоциации между вирусной нагрузки и время до клинического разрешения

оставались значительными после корректировки потенциала

 

ОБСУЖДЕНИЕ

руководства по клинической практике рекомендуют вирусный мониторинг нагрузки

направлять лечение больных после трансплантации с CMV

болезни [4]. Отсутствие стандартизации анализа, до недавнего времени,

ограничила поколение вирусных порогами, которые могут быть

применяется для различных клинических применений. Здесь мы сообщаем

Первое исследование соотнесения клинические исходы лечения заболеваний ЦМВ

с вирусной нагрузкой, как измерено с помощью нового анализа, имеющего

стандартизирована и калибруется по ЦМВ стандарту ВОЗ.

Это исследование подчеркивает клиническое значение (1) Вирусный

загрузить в начале лечения (предварительная обработка вирусной нагрузки), и

(2) вирусная нагрузка в конце лечения (подавление вируса) в виде 2

вирусные меры, которые значительно связаны с более быстрым временем

 

для клинического разрешения болезни. В отличие от этого, степень вирусной снижение по сравнению с исходным не было достоверно коррелирует с время разрешения клинической картины заболевания. Хотя эти вирусной нагрузки, ранее уже сообщалось

в качестве важных суррогаты клинических реакций [8, 9, 15], новизна данного исследования является использование анализа, который был откалиброваны с международным стандартом, и отчетности в международных единицы. Таким образом, это будет способствовать непосредственное сравнение от вирусной нагрузки в центрах и исследований, с возможным

Целью создания клинически значимых пороговых значений для различные клинические применения. Не менее важно, это исследование обеспечивает надежные данные, указывающие, что использование предварительной обработки вирусных нагрузки и подавление вируса во время еженедельного мониторинга в качестве руководства для клинического разрешения заболевания была похожа на синдром ЦМВ и тканевого инвазивная болезнь CMV. Предыдущие исследования в сочетании оба заболевания в одном анализе, но большое количество пациентов

в данном исследовании, позволил нам выполнить отдельный анализ.Связь между вирусной нагрузкой для предварительной обработки и вирусной подавление, как коррелирует с временем для клинического разрешения болезни был значительным даже после корректировки для различных переменных такие как CMV серостатусе, возраста и расы / национальности. когорта

был неоднороден с точки зрения стратегии профилактики ЦМВ после трансплантация. Примерно половина пациентов были управляемого посттрансплантационном с упреждающей стратегией ЦМВ, но применимость исходных условий и мониторинга правил вирусной нагрузки

казалось, не будут затронуты предварительного анти-CMV терапии. Действительно, применимость результатов для пациентов с активным Болезнь CMV оказалась надежной через многие потенциальные усложняющих измеренные в данном исследовании. Несколько сильных сторон этого исследования необходимо уделить особое внимание. Первый,исследование проводилось в большой когорте почек, печени, поджелудочной железы, сердца и трансплантации легких. Получатели Во-вторых, были достаточное количество синдрома и ткани-инвазивной CMV болезнь, и анализ показал, что 2 вирусной нагрузки были одинаково полезны для мониторинга обоих типов цитомегаловирусной инфекции. В-третьих, хотя это постфактум исследование, клиническое наблюдение проводили перспективно с использованием стандартных протоколов, тем самым ограничивая риск смещения, который присущ ретроспективных

исследования. В-четвертых, оценка ЦМВ болезни клинического разрешения

проводили клиницистами слепыми к нагрузке CMVизмерения. Определение разрешения болезни ЦМВ вэто исследование было основано исключительно на клинической оценке и сделал

не включать оценку результата TaqMan ЦМВ Испытательнойкровь в качестве предварительного условия для определения разрешения. Ограничения данного исследования включают исключение тяжелой и угрожающие жизни случаи заболевания ЦМВ. Таким образом, клиническое значение из них вирусной нагрузки меры не могут быть применимы к

эта группа пациентов с тяжелой формой заболевания ЦМВ. Эта учеба также был направлен на оценку вирусной нагрузки в разрешении цитомегаловирусной инфекции, и не касались других потенциальных применений стандартизированного мониторинга вирусной нагрузки. В частности, утилита вирусной нагрузки в прогнозировании риска заболевания ЦМВ (и поздно

начало заболевания ЦМВ после профилактики), а также в качестве руководства для упреждающего терапия не были оценены. Исследование было также выполнено

в образцах плазмы, и, таким образом, мы рекомендуем другой Исследования также оценки вирусной нагрузки в других отсеках крови и жидкости организма. Был преобладание трансплантации почки получателей и большинство пациентов были ЦМВ серопозитивными

перед трансплантацией. Тем не менее, значение предварительной обработки вирусной нагрузки и подавление вирусной нагрузки остается после корректировки для получателя ЦМВ серостатусе, предполагая, что Потенциал широкая применимость этих мер в обоих высокого риска

и пациенты умеренного риска. В заключение, данное исследование является первым коррелируют CMV разрешение заболевания во время противовирусной терапии с стандартизованный вирусной нагрузки. Поскольку все больше лабораторий калибровки вирусной Тесты нагрузки к ЦМВ Standard ВОЗ, консенсуса между центров трансплантации, когда начинать и прекращать лечение будет способствует общей отчетности. С наличием

стандарт, мы рекомендуем выполнение клинических исследований определения вирусной нагрузки пороги для прогнозирования заболевания CMV риск и для направления упреждающий терапии.

 

 

S. Kadambari

⇐ Предыдущая10111213141516171819Следующая ⇒

Поделиться: