Тема 12. ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД СОСТАВЛЕНИЯ РОДОСЛОВНЫХ

⇐ ПредыдущаяСтр 41 из 49Следующая ⇒

Метод относится к числу основных в генетике человека и опирается на генеалогию — учение о родословных. Суть метода заключается в составлении родословной и последующем ее анализе. Впервые такой подход был предложен в 1865 г. английским ученым Ф. Гальтоном. Генеалогический метод широко используется для решения как научных, так и прикладных проблем. Он позволяет выявить наследственный характер признака и определить тип наследования. Наряду с этим, метод дает возможность установить сцепленное наследование, определить тип взаимодействия генов и пенетрантность аллелей. Генеалогический метод лежит в основе медико-генетического консультирования. Он включает два этапа.

1. Составление родословной. Сбор сведений о семье начинается с пробанда — обычно это больной с изучаемым заболеванием. Дети одной родительской пары (братья — сестры) называются сибсами. В большинстве случаев родословная собирается по одному или нескольким признакам и может быть полной или ограниченной. Чем больше поколений прослежено в родословной, тем она полнее и тем выше шансы на получение полностью достоверных результатов. При составлении родословной ведется краткая запись данных о каждом члене рода с указанием его родства по отношению к пробанду. Обычно указываются фамилия, имя и отчество, дата рождения и смерти, возраст, национальность, профессия, место жительства, наличие хронических заболеваний в семье, причины смерти умерших и др.

Сбор генетической информации проводится путем опроса, анкетирования, личного обследования семьи. Опрос начинается обычно с бабушки и дедушки по материнской линии, с указанием внуков — детей каждого их ребенка. В родословную вносят сведения о выкидышах, абортах, мертворожденных детях, бесплодных браках и др.

После сбора сведений составляют графическое изображение родословной, используя систему условных обозначений (рис.1). Выполняя эту работу, важно соблюдать следующие правила:

Ø составление родословной начинают с пробанда; братья и сестры располагаются в порядке рождения слева направо, начиная со старшего;

Ø все члены родословной располагаются строго по поколениям в один ряд;

Ø поколения обозначаются римскими цифрами слева от родословной сверху вниз;

Ø арабскими цифрами нумеруется слева направо потомство одного поколения;

Ø в связи с тем, что некоторые болезни проявляются в разные периоды жизни, указывается возраст членов семьи;

Ø графическое изображение родословной может располагаться вертикально-горизонтально или по кругу (в случае обширных родословных), описание обозначений (под рисунком) называется легендой.

2. Генетический анализ родословной. Задача генетического анализа — установление наследственного характера заболевания и типа наследования, выявление гетерозиготных носителей мутантного гена, а также прогнозирование рождения больных детей в семьях с наследственной патологией.

Анализ родословной включает следующие этапы: 1) установление, является ли данный признак или заболевание единичным в семье или имеется несколько случаев (семейный характер). Если признак встречается несколько раз в разных поколениях, то можно предположить, что он имеет наследственную природу; 2) определение типа наследования признака. Для этого анализируют родословную, учитывая следующие моменты:

1) встречается ли изучаемый признак во всех поколениях и многие ли члены родословной обладают этим признаком;

2) одинакова ли частота признака у лиц обоих полов, у лиц какого пола он встречается чаще;

3) лицам какого пола передается признак от больного отца и больной матери;

4) есть ли в родословной семьи, в которых у обоих здоровых родителей рождались больные дети или у обоих больных родителей рождались здоровые дети;

5) какая часть потомства в семьях, где болен один из родителей, имеет наследуемый признак.

В зависимости от типа наследования общая картина родословной выглядит по-разному.

Аутосомно-доминантное наследование характеризуется тем, что мутантный ген связан с аутосомой и проявляется как в гомозиготном (АА), так и в гетерозиготном (Аа) состояниях. В силу этого прослеживаются следующие особенности наследования: передача патологии от больных родителей к детям; оба пола поражаются в равных пропорциях; здоровые члены семьи обычно имеют здоровое потомство; отец и мать одинаково передают мутантный ген дочерям и сыновьям; возможна передача болезни от отца к сыну.

Клинические проявления болезни могут значительно варьировать в зависимости от экспрессивности и пенетрантности гена. Экспрессивностью называется степень выраженности гена (в нашем случае — тяжесть заболевания). При высокой экспрессивности гена развивается тяжелая, часто с летальным исходом, форма заболевания, при низкой — внешне человек здоров. Под пенетрантностью понимается частота проявления мутантного гена среди его носителей. Она определяется отношением числа особей, имеющих данную болезнь (признак), к числу особей, имеющих данный ген,

выраженным в процентах. Например, пенетрантность отосклероза — 40%, синдрома Марфана — 30%, ретинобластомы — 80% и т. д.

Экспрессивность и пенетрантность наблюдаются в широких пределах (от 0 до 100%) и сильно зависят от условий внешней среды. По аутосомно-доминантному типу наследуется полидактилия (шестипалость), брахидактилия (короткопалость), ахондроплазия (карликовость), синдром Марфана и др.

При доминантном типе наследования, если один из родителей болен (Аа), вероятность рождения больного ребенка равна 50% при условии полной пенетрантности гена. В случае гетерозиготности обоих родителей (Аа х Аа) больные дети могут родиться с вероятностью 75%. Многие аутосомно-доминантные заболевания в гомозиготном состоянии протекают в более тяжелой форме, чем у гетерозигот. Однако в практике нередки случаи, когда носители доминантного гена остаются фенотипически здоровыми. В результате вид родословной изменяется и появляются пропуски поколений.

Носительство доминантного гена без фенотипического проявления можно заподозрить у одного из родителей, если среди его потомков появились больные с такой же доминантной патологией. Когда у здоровых родителей появился больной ребенок, а в родословной есть другие случаи этой болезни, то правомочно предполагать, что у одного из родителей больного был дефектный ген, который не пенетрировал, но был передан потомку.

Доминантный ген может обладать разной степенью экспрессивности, что затрудняет установление аутосомно-доминантного типа наследования. Рассмотрим это на примере наследственной патологии соединительной ткани — синдрома Марфана. Встречаются тяжелые формы заболевания с классическим поражением костной системы (сколиоз или кифосколиоз, деформация грудины, высокий рост), нарушением зрения (двусторонний вывих хрусталика) и сердечно-сосудистой системы (расширение аорты). Наблюдаются и стертые формы синдрома Марфана, которые не диагностируются (астеническое телосложение, арахнодактилия, небольшая миопия). Слабо выраженные клинические формы болезни могут легко пропускаться, тогда родословная также теряет свой «классический» вид, появляются пропуски поколений. Поэтому важно проводить личное обследование всех членов семьи.

При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген проявляет свое действие только в гомозиготном состоянии. По этой причине в гетерозиготном состоянии он может существовать во многих поколениях, не проявляясь фенотипически. При данном типе наследования заболевание встречается в родословной редко и не во всех поколениях. Вероятность заболевания у девочек и мальчиков одинакова. Признак может проявиться у детей, родители которых были здоровы, но являлись гетерозиготными носителями му-тантного гена. Возможны несколько вариантов таких браков:

1) мать (аа) х отец (аа) — все дети будут больными (генотип аа);

2) мать (Аа) х отец (аа) — 50% детей будут больными (генотип аа) и 50% фенотипически здоровыми (генотип Аа), являясь гетерозиготными носителями дефектного гена;

3) мать (Аа) х отец (Аа) — 25 % детей будут больными (генотип аа), 75% фенотипически здоровыми (генотипы АА и Аа), но 50% из них будут носителями мутантного гена (генотип Аа).

Известно, что частота возникновения наследственных рецессивно-аутосомных болезней находится в прямой зависимости от степени распространенности мутантного гена среди населения. Частота таких болезней особенно повышается в изолятах и среди населения с высоким процентом кровно-родственных браков. Такие браки отрицательно влияют на потомство. На это указывает тот факт, что умственная отсталость среди детей от родственных браков в 4 раза выше, чем в семьях с неродственными браками.

При аутосомно-рецессивном типе наследования (как и при аутосомно-доминантном) возможны различная степень экспрессивности и пенетрантности признака. К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся многие болезни обмена веществ, среди которых фенилкетонурия, галактоземия, альбинизм, муковисцидоз и др. Установлено, что рецессивные заболевания чаще диагностируются в раннем возрасте.

Наследование заболеваний, сцепленных с полом, определяется тем, что мутантный ген расположен в Х- или Y-хромосоме. Известно, что у женщин имеется две половые Х-хромосомы, а умужчин — одна Х- и одна Y-хромосома. У человека в Х-хромосоме локализовано более 200 генов, которые могут быть рецессивными или доминантными.

У женщин мутантный ген может находиться в обеих Х-хромосомах или только в одной из них; в первом случае она гомозиготна, во втором гетерозиготна. Мужчины, являясь гемизиготными (имеют только одну хромосому X), передают ее только дочерям и никогда сыновьям. Любой ген, как доминантный, так и рецессивный, локализованный в Х-хромосоме, обязательно будет проявляться. В этом главная особенность Х-сцепленного наследования. Для Х-сцепленного рецессивного наследования характерны следующие особенности:

· заболевание встречается чаще у лиц мужского пола;

· от здоровых родителей могут родиться больные дети (если мать гетерозиготна по мутантному гену);

· больные мужчины не передают заболевание своим сыновьям, но их дочери становятся гетерозиготными носителями болезни;

· больные женщины могут родиться только в семьях, где отец болен, а мать гетерозиготна по мутантному гену.

Рассмотрим несколько примеров, когда в Х-хромосоме локализован рецессивный ген. Если в брак вступает здоровая женщина и больной мужчина, то в такой семье все дети будут здоровыми, а дочери получат от отца одну Х-хромосому с мутантным геном и будут гетерозиготными носителями (вторую нормальную Х-хромосому они получат от матери). В том случае, если в брак вступают здоровый мужчина и женщина - носительница патологического гена, — вероятность рождения больного мальчика составит 50% от всех мальчиков и 25% от всех детей. Вероятность рождения больных девочек очень низка и вероятна лишь в случае, если отец болен, а мать гетерозиготна по мутантному гену. В такой семье половина мальчиков будут больны. Среди девочек половина будут больны, а другая половина будет нести дефектный ген.

Классическим примером рецессивного, сцепленного с полом наследования может служить гемофилия. Больные страдают повышенной кровоточивостью. Причина этого — недостаточное содержание в крови факторов свертывания крови. Болеют только мальчики. Больные дети чаще рождаются от здоровых родителей, следовательно, ген болезни рецессивный. Вместе с тем, от брака больного мужчины и здоровой женщины все дети независимо от пола оказываются здоровыми. Это возможно, если мутантный рецессивный ген находится в Х-хромосоме. У мужчины хромосома Х одна и ген болезни не может быть подавлен. У женщины две Х-хромосомы, и если женщина получит одну хромосому Х с аномальным геном от отца, то доминантный нормальный ген другой Х-хромосомы, унаследованной от матери, «подавит» ген гемофилии.

Известно, что гемофилия широко распространена в королевских семьях Европы. Это связано с заключением близкородственных браков.

Кроме гемофилии, в Х-хромосоме локализованы рецессивные гены, обусловливающие миопатию Дюшенна, некоторые формы дальтонизма и другие заболевания.

При локализации в хромосоме Х доминантного гена тип наследования называется Х-сцепленным доминантным. Для него характерны следующие признаки:

— болеют как мужчины, так и женщины, однако больных женщин в два раза больше, чем больных мужчин;

— заболевание прослеживается в каждом поколении;

— если болен отец, то все его дочери будут больными, а все сыновья здоровыми;

— если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка равна 50% независимо от пола;

— больными дети будут только в случае, если болен один из родителей;

— у здоровых родителей все дети будут здоровы.

По Х-сцепленному доминантному типу наследуются фосфатемия (недостаток фосфата в крови), коричневая окраска эмали зубов и др.

Имеет свои особенности и Y-сцепленное наследование. В Y-xpoмосоме у мужчин локализовано немного генов. Они передаются только сыновьям и никогда дочерям (голандрическое наследование). С Y-хромосомой наследуются такие признаки, как гипертрихоз (наличие волос по краю ушных раковин), кожные перепонки между пальцами, развитие семенников, интенсивность роста тела, конечностей и зубов, некоторые формы диспепсии.

Аудиторная работа

Цель. Уметь составлять родословную для последующего ее анализа.

Оборудование. Таблицы: условные обозначения для составления родословных; родословные, отражающие разные типы наследования.

Оценка генеалогического анамнеза (ГА)

Генеалогический (наследственный) анамнез собирается методом составления родословной семьи ребенка. Лицо, для которого строится родословная (в данном случае - студент), называется пробандом. Родословная должна содержать сведения не менее трех поколений, включая самого пробанда.

Основные цели исследования:

1. Выявление наличия в родословной пробанда наследственных заболеваний (болезнь Дауна, фенилкетонурия, муковисцедоз, целиакия, лактозная недостаточность, глухонемота и др.).

2. Определение отягощенности генеалогического анамнеза - индекса отягощенности (J). Для этого необходимо сосчитать общее число длительно текущих, хронических заболеваний и врожденных пороков развития у всех родственников и членов семьи (исключая пробанда) и соотнести его с числом самих родственников,сведения о которых брались во внимание. А

J = — , где

J - индекс отягощенности наследственного анамнеза;

А - общее число длительно текущих, хронических заболеваний и врожденных заболеваний у всех родственников, о которых есть сведения (пробанд не учитывается);

Б - общее число родственников, кроме пробанда, в плане которых есть сведения о состоянии здоровья.

Наследственный анамнез считается:

· благополучным - при числовом выражении индекса J от 0,1 до 0,3;

· условно благополучным - при J от 0,4 до 0,7;

· неблагополучным - при J более 0,7.

3. Установление направленности отягощенности:

- если в поколениях родословной выявляются хронические болезни одних и тех же органов и систем - это свидетельствует об однонаправленности отягощенности;

- если в поколениях родословной выявляются хронические заболевания разных органов и систем - отягощенность мультифакториальная.

Примеры оценки генеалогического анамнеза

Пример I .