Парентеральные пути введения

К парентеральным путям введения относят: внутривенный; внут- риартериальный; интрастернальный (в грудину); внутримышечный; подкожный; внутрибрюшинный; под оболочки мозга; некоторые другие.

Барьерные мембраны могут состоять из нескольких слоев клеток (кожа, плацента), одного слоя клеток (кишечный эпителий) или, чаще всего, являться клеточными оболочками и мембранами субклеточных структур, состоящими из слоев липидных и белковых молекул.

Несмотря на разнообразие этих биологических структур, принцип проникновения лекарственных веществ через них сходен. В основе его лежат следующие механизмы: пассивная диффузия, облегченная диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.

Пассивная диффузия. Процесс пассивной диффузии веществ протекает без затрат энергии и возможен в обоих направлениях, т.е. как внутрь клетки, так и из нее. Пассивная диффузияпроисходит в направлении от более высокой к более низкой концентрации лекарственного средства (по градиенту концентрации) и продолжается до полного выравнивания концентраций по обе стороны мембраны, т.е. достижения динамического равновесия. Таким путѐ м всасываются электролиты (калий, натрий), слабые органические кислоты (бензойная), органические неэлектролиты (этиловый спирт), а также липофильные (главным образом, неполярные) вещества. Чем выше липофильность веществ, тем легче медикаменты проникают через клеточную мембрану.

Облегченная диффузия. Представляет собой транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. В этом случае, как и при пассивной диффузии, перенос веществ происходит по градиенту

концентрации и не связан с затратой энергии, но скорость его значительно выше. Примерами поступления вещества с помощью облегченной диффузии может служить транспорт в клетку пуриновых и пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот,

некоторых биологически активных веществ и лекарств (глюкозы, глицерина, аминокислот, витаминов и др.). Классическим примером облегченной диффузии является абсорбция на поверхности эпителиальных клеток тонкой кишки цианокобаламина (витамина В12) при участии специального транспортного белка - гастромукопротеида (" внутреннего фактора Кастла" ).

Фильтрация. Вещества, нерастворимые в липидах, плохо диффундируют через биологические мембраны и могут частично проникать внутрь клеток путем фильтрации через поры клеточных стенок. Диаметр пор в мембранах эпителия кишечника не превышает 0, 4 нм. Поэтому через них проникают только вода, некоторые ионы (С1- и др.), а также мелкие гидрофильные молекулы (например, мочевина). Зависит интенсивность фильтрации от гидростатического и осмотического давления.

Активный транспорт. Это перенос молекул лекарства через биомембраны против градиентов их химических концентраций (т.е. транспорт " вверх" ) с помощью специальных транспортных систем (молекул-носителей) и осуществляется с затратой энергии.

В биологических мембранах существуют специальные ферменты-переносчики, обеспечивающие активный транспорт. С помощью активного транспорта осуществляется всасывание в пищеварительном тракте низкомолекулярных катионов Na+, K+, Са2+, глюкозы, аминокислот, сильных органических кислот и оснований, сердечных гликозидов, пиримидиновых оснований, тиамина и других витаминов группы В, кортикостероидных гормонов, солей железа и др.

Пиноцитоз (греч. pino - пить, kytos - вместилище). Это корпускулярная абсорбция, или персорбция, осуществляемая путем выпячивания (инвагинации) поверхности биомембраны с последующим образованием везикулы (вакуоли) вокруг транспортируемого вещества, как при фагоцитозе. Везикула мигрирует сквозь толщу мембраны и, наконец, наступает экстракция (высвобождение) содержимого пузырька в цитоплазму или во внеклеточное пространство (белки, нуклеиновые кислоты, жирорастворимые витамины).

Распределение ЛВ. После поступления в системный кровоток ЛВ распределяются в различные органы и ткани. Характер распределения во многом определяется способностью ЛВ растворяться в воде или липидах (т.е. относительной гидрофильностью или липофильностью), а также кровоснабжением органов и тканей.

Гидрофильные полярные вещества распределяются в организме неравномерно. Большинство гидрофильных ЛВ не проникают внутрь клеток и распределяются в основном в плазме крови и интерстициальной жидкости, куда они попадают из плазмы крови через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров (низкая скорость кровотока и большая суммарная площадь эндотелия капиллярной сети способствуют проникновению веществ). Проникают гидрофильные вещества через межклеточные промежутки путем диффузии в водной фазе и/или фильтрации.

В эндотелии капилляров мозга межклеточные промежутки отсутствуют (между клетками имеются так называемые плотные контакты). Такой непрерывный слой эндотелиальных клеток образует гемато-энцефалитический барьер, препятствующий распределению гидрофильных полярных веществ (в том числе ионизированных молекул) в ткани мозга.

Кроме ГЭБ, в организме есть другие г и с т о г е м а т и ч е с к и е б а р ь е р ы, которые являются препятствием для распределения гидрофильных ЛВ. К ним относятся гематоофтальмический барьер, не пропускающий гидрофильные полярные ЛВ в ткани глаза, гематотестикулярный и плацентарный барьеры. Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению некоторых гидрофильных полярных веществ из организма матери в организм плода.

Относительно равномерно распределяются в организме липофильные неполярные вещества. Они проникают путем пассивной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма.

Липофильные ЛВ проходят через все гистогематические барьеры, в том числе диффундируют непосредственно через мембраны эндотелиальных клеток капилляров в ткани головного мозга. Липофильные ЛВ легко проходят через плацентарный барьер. Многие ЛС могут оказывать нежелательное действие на плод, и поэтому прием препаратов беременными женщинами должен находиться под строгим врачебным контролем.

Распределение слабых кислот и слабых оснований между внеклеточной (экстрацеллюлярной) и внутриклеточной жидкостями организма зависит от их рКа и рН среды. рН внутриклеточной жидкости равен приблизительно 7, 0 и незначительно отличается от рН внеклеточной жидкости (7, 4), поэтому проникновение слабых электролитов через мембраны клеток, а следовательно, и характер их распределения в значительной степени определяется значениями рКа. Слабые кислоты со значениями рКа менее 8, 0 в основном остаются во внеклеточной жидкости, а слабые основания со значениями рКа более 6, 0 могут проникать через мембраны и накапливаться внутри клеток. Подобное распределение характерно для местного анестетика лидокаина.

На распределение ЛВ влияет также интенсивность кровоснабжения органов и тканей. ЛВ распределяются быстрее в хорошо кровоснабжаемые органы, такие как сердце, печень, почки, головной мозг и достаточно медленно - в ткани с относительно плохим кровоснабжением (подкожную клетчатку, жировую и костную ткани).

В некоторой степени распределение зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям. Определенное значение имеет также интенсивность кровоснабжения органа или ткани. Следует учитывать, что значительные количества веществ могут накапливаться на путях их выведения. Лекарственные средства, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо

Некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов и фосфолипидов.

Жировые депо представляют особый интерес, так как в них могут задерживаться липофильные соединения (в частности, некоторые средства для наркоза).

Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей. Продолжительность их нахождения в тканевых депо варьирует в широких пределах.

В клинической фармакологии нередко используют параметр кажущийся объем распределения1 - Vd. Он отражает предположительный объем жидкости, в котором распределяется вещество (условно принимается, что концентрация вещества в плазме и других жидких средах организма одинакова).

Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение (в плазме, интерстициальной жидкости, во внутриклеточной жидкости2 ), характерно высокое значение Vd. Если вещество в основном циркулирует в крови, Vd имеет низкие величины. Данный параметр важен для рационального дозирования веществ, а также для определения константы скорости элиминации (Kelim) и «периода полужизни» вещества (t1/2).

Метаболизм. Выделяют 2 основных вида превращения лекарственных препаратов: 1) метаболическую трансформацию и 2) конъюгацию.

Метаболическая трансформация - это превращение веществ за счет окисления, вос- становления и гидролиза. Так, окислению подвергаются имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, кодеин. Окисление происходит преимущественно за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановлению подвергаются отдельные лекарственные вещества (хлоралгидрат, левомицетин, нитразепам и др.). Происходит это под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и других ферментов. Сложные эфиры (новокаин, атропин, ацетилхолин, дитилин, кислота ацетилсалициловая) и амиды (новокаинамид) гидролизуются при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз и др.

Конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся при- соединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Так, например, могут происходить метилирование веществ (гистамин, катехоламины) или их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин, оксазепам), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол) и т.д.

В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза, трансацилаза, метилтрансферазы, глутатионил-S-транс- феразы и др.

Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ либо она следует за предшествующей ей метаболической трансформацией

При метаболической трансформации и конъюгации вещества переходят в более полярные и более водорастворимые метаболиты и конъюгаты. Это благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, если они необходимы, а также способствует их выведению из организма. Известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени подвергаются в почечных канальцах обратному всасыванию (реабсорбции)

В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно теряют свою биологическую активность.

Выведение. Лекарственные вещества и продукты их биотрансформации в основном выводятся из организма через почки (почечная экскреция), а также через ЖКТ (с желчью в просвет кишечника).

Почечная экскреция. Выведение ЛВ и их метаболитов почками происходит при участии трех основных процессов: клубочковой фильтрации, активной секреции в проксимальных канальцах и канальцевой реабсорбции.

Выведение через желудочно-кишечный тракт. Многие ЛВ (дигоксин, тетрациклины, пенициллины, рифампицин и др.) выделяются с желчью в просвет кишечника в неизмененном виде или в виде метаболитов и конъюгатов.

Другие пути выведения. Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким путем из организма выводятся средства для ингаляционного наркоза. Некоторые вещества могут выделяться потовыми, бронхиальными и слюнными железами (пенициллины, йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин). При выделении слюнными железами и железами желудка и кишечника ЛВ могут всасываться вновь.

Многие вещества (ацетилсалициловая кислота, барбитураты, антитиреоидные средства, кофеин, этанол, никотин) выделяются молочными железами в период лактации, при этом интенсивность выделения зависит от липофильности веществ и степени их ионизации.

Для характеристики совокупности процессов, в результате которых активное ЛВ удаляется из организма, введено понятие «элиминация», объединяющее два процесса: биотрансформацию и выведение. Количественно процесс элиминации характеризуется рядом фармакокинетических параметров

Для количественной характеристики процесса элиминации используется ряд параметров: константа скорости элиминации (Kelim), «период полужизни» (t1/2) и общий клиренс (ClT).

Константа скорости элиминации (Kelim) отражает скорость удаления вещества из организма. Определяется по формуле:

Для суждения о скорости выведения веществ из организма используют также параметр «период полужизни» (полуэлиминации) - t_1/2, который отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50%

Кроме того, для количественной характеристики скорости элиминации веществ используют параметр клиренс1 (Cl), отражающий скорость очищения плазмы крови от вещества (выражается в объеме в единицу времени, при необходимости с учетом массы тела или его поверхности: мл/мин, мл/кг/мин, л/м2/ч и т.д.). Выделяют общий (тотальный) клиренс (ClT), а также почечный (ClR) и печеночный (ClH) клиренс.

Общий клиренс связан с такими параметрами, как объем распределения (Vd), «период полужизни» (t1/2) и константа скорости элиминации (Kelim).

Билет 16

Ненаркотические анальгетики. Особенности болеутоляющего действия. Механизмы анальгезирующего, противовоспалительного и жаропонижающего эффектов. Сравнительная характеристика препаратов. Показания к применению. Побочные эффекты.

Ненаркотические анальгетики в отличие от наркотических анальгетиков:

1. Характеризуются меньшей интенсивностью противоболевого эффекта (чаще назначают при головной боли, зубной боли, миалгии).

2. Обладают анальгезирующим, противовоспалительным, жаропонижающим эффектами.

3. Не вызывают лекарственной зависимости, эйфории, абстиненции, не угнетают дыхательный центр.

I. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики центрального действия (производные парааминофенола(парацетамол)

II. Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия. Представители разных групп неопиоидных веществ могут обладать достаточно выраженной анальгетической активностью. Одним из таких препаратов является α 2-адреномиметик клофелин, применяемый в качестве антигипертензивного средства, Амитриптилин и имипрамин (имизин*), Карбамазепин (тегретол*) и фенитоин (дифенин*), Габапентин

⇐ Предыдущая14151617181920212223Следующая ⇒

Поделиться: