Особенности назначения карбамазепина во время беременности

⇐ ПредыдущаяСтр 9 из 11Следующая ⇒

Прием карбамазепина во время беременности может привести к порокам развития плода: врожденному вывиху бедра, паховым грыжам, врожденным порокам сердца и спинного мозга (spina bifida). Риск врожденного дефекта нервной трубки при приеме карбамазепина во время беременности минимальный и составляет 0, 5-1.0%. Сочетанное применение карбамазепина и вальпроатов во время беременности приводит к наивысшей частоте врожденных мальформаций, поэтому данного сочетания следует избегать (П.Н. Власов, 2001). Фетальный «карбамазепиновый» синдром (комплекс малых аномалий) характеризуется удлинением носогубной складки, овальным разрезом глаз, микроцефалией, задержкой психического развития, гипоплазией ногтей, уплощенным носом (K.L. Jones и соавторы, 1989).

В то же время, по мнению ряда эпилептологов ведущих противоэпилептических центров, карбамазепин может достаточно успешно использоваться во время беременности, в дозировке до 10 мг/кг, что не отражается на показателях фетоплацентарного комплекса (П.Н. Власов, 2001).

Современные исследования (J.Morrow и соавт., 2006) показали, что применение карбамазепина во время беременности не повышает риск врожденных мальформаций и не способствует снижению когнитивных функций у новорожденных.

Отсутствие положительных результатов при лечении карбамазепином часто обусловлено двумя факторами:

· использованием политерапии (при комбинации с препаратами, вызывающими индукцию энзимов печени, в первую очередь с производными фенобарбитала, происходит дополнительное снижение концентрации карбамазепина в плазме ниже терапевтического уровня);

· недостаточными дозами карбамазепина, не достигавшими нижней рекомендуемой дозы на кг веса.

При переходе на монотерапию карбамазепином и увеличение дозировок до максимально переносимых терапевтических позволяет добиться у большинства больных значительного улучшения состояния с длительной ремиссией.

Эффективность карбамазепина при монотерапии парциальных припадков оценивается в 60–85%.

Тегретол, тегретол ЦР (Novartis Pharma AG, Швейцария); таб., 200 и 400 мг; таб. Ретард, покрытые оболочкой, по 200 и 400 мг.

Финлепсин, финлепсин 200 ретард, финлепсин 400 ретард (Arzneimittelwerk Dresden GmbH, Германия); таб. 200 мг; таб. ретард 200 и 400 мг.

Зептол (Sun Pharmaceutical Industries, Индия), таб. 200 и 400 мг.

Вальпроаты

Вальпроаты в современном лечении эпилепсии занимают такое же место, которое в начале прошлого века занимал фенобарбитал. Высокая эффективность вальпроевой кислоты и ее солей при всех типах припадков привела к тому, что они превратились в основной противоэпилептический препарат. Вальпроевая кислота была синтезирована в 1882 г. B.S. Burton и на протяжении многих лет использовалась в качестве органического растворителя в связи с чрезвычайной гигроскопичностью. В 1963 г. в одной из лабораторий под Греноблем H. Meunier, занимавшийся исследованием противосудорожных свойств органических веществ, обнаружил высокую эффективность вальпроевой кислоты в подавлении эпилептической активности. Дальнейшие исследования показали большие возможности применения вальпроевой кислоты и ее солей, что и привело к тому, что доля пациентов, принимающих вальпроаты в настоящее время, колеблется от 16% в Германии до 57% в Японии (Л.Р. Зенков, 2002). Для лечения эпилепсии чаще всего применяют вальпроат натрия (депакин), вальпроевую кислоту (конвулекс), кальциевую соль вальпроевой кислоты (конвульсофин).

Механизм действия вальпроатов связан с воздействием на различные звенья патогенеза эпилептических припадков. Этим объясняется эффективность вальпроатов при всех типах эпилепсий и эпилептических синдромов.

Основные механизмы действия вальпроатов следующие:

· усиление активности тормозной ГАМК-ергической системы путем воздействия на хлорные каналы;

· блокада вольтаж-зависимых мембранных натриевых каналов;

· торможение активности Т-кальциевых каналов (результатом этого является высокая активность вальпроатов наряду с этосуксимидом в лечении абсансов, поскольку именно дисфункция кальциевых каналов лежит в основе генерации эпилептических разрядов при абсансной эпилепсии).

Показания к применению вальпроатов

Вальпроаты являются препаратами первой очереди выбора при:

· идиопатической генерализованной и парциальной эпилепсии;

· первично-генерализованных припадках (генерализованных тонико-клонических судорогах, миоклонических абсансах);

· простых и сложных парциальных припадках;

· парциальных припадках с вторичной генерализацией;

· полиморфных припадках;

· недифференцированных припадках, особенно они эффективны при полиморфных припадках;

· сочетании генерализованных и парциальных форм эпилепсии;

· симптоматической парциальной эпилепсии (преимущественно в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами);

· лечении женщин, кормящих грудью, так как содержание вальпроатов в грудном молоке не более 3%, в то время как доля других АЭП в грудном молоке 40% и более (В.А. Карлов, 2004).

Они оказывают:

· анксиолитическое, тимолептическое, нормотимическое действие; применяются для профилактики аффективных расстройств в рамках циклотимии, маниакально-депрессивного психоза, приступообразной шизофрении (при лечении смешанных аффективных состояний, прежде всего гневливых маний, а также при биполярных аффективных расстройствах с быстрой сменой фаз, монополярном типе течения с преобладанием депрессивных фаз);

· антимигренозное действие (используются для профилактики тяжелых приступов мигрени с неврологической симптоматикой);

Вальпроаты применяют как корректор поведения при органических поражениях головного мозга.

Фармакокинетика вальпроатов

Фармакокинетика препаратов вальпроевой кислоты существенно зависит от того, применяются ли они в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Вальпроаты быстро всасываются на всем протяжении тонкой кишки. Пик их концентрации в крови отмечается уже спустя 1–2 ч после приема. Прием вальпроатов сразу после обильной, жирной пищи, а также наличие у больного рвоты или паралитической кишечной непроходимости могут существенно замедлить их всасывание. Большая часть вальпроатов связана с белками плазмы крови; на свободную их фракцию приходится 5–20%. Период полураспада препарата существенно зависит от различных условий и составляет в среднем 8 ч при политерапии и 12 ч при монотерапии. Вальпроаты метаболизируются преимущественно в почках и печени.

Особенности фармакокинетики вальпроатов заключаются в том, что они не активируют глюкуронил-трансферазную ферментную систему печени (что свойственно большинству других антиэпилептических препаратов). Наоборот, они являются ингибиторами микросомальных ферментов (цитохромов) печени, поэтому их применение вызывает увеличение концентрации в крови других совместно принимаемых противоэпилептических средств (карбамазепина, фенобарбитала, этосуксимида, бензодиазепинов, ламотриджина), что следует учитывать при проведении политерапии. В связи с этим доза перечисленных препаратов должна быть уменьшена для предотвращения развития нежелательных побочных явлений. В частности, этот эффект позволяет использовать в 2–4 раза меньшие дозы ламотриджина, чем в монотерапии, что имеет положительное экономическое значение (Л.Р. Зенков, 2002). Кроме того, вальпроаты усиливают эффект снотворных и седативных средств, нейролептиков, антидепрессантов, алкоголя. С другой стороны, концентрация вальпроатов в плазме крови понижается при сопутствующем применении фенобарбитала, фенитоина, карбамазепина и других препаратов, вызывающих индукцию ферментной системы печени, при этом метаболизм вальпроатов увеличивается на 40–80%. В связи с этим доза вальпроевой кислоты должна быть повышена при политерапии с вышеперечисленными антиконвульсантами.

В связи с тем, что среди противоэпилептических препаратов только вальпроаты обладают способностью ингибировать печеночные ферменты, они являются наиболее удобными в комбинации с другими антиконвульсантами, в том числе индукторами энзимов печени. В то же время рациональная противоэпилептическая терапия предусматривает использование препаратов, основные фармакодинамические свойства которых не дублируют, а дополняют друг друга, поэтому нецелесообразно комбинировать вальпроаты с фенобарбиталом (так как оба препарата представляют собой ГАМК-активаторы).

Другой особенностью вальпроатов является очень широкий терапевтический интервал при исследовании содержания препарата в плазме крови (40–200 мг/л), что имеет большое значение:

· в связи с малой вероятностью передозировок даже при использовании больших доз (поэтому нет необходимости титрования до достижения эффективной дозы вальпроатов, а можно сразу назначать их в эффективной терапевтической дозе); быстрое наращивание дозы вальпроатов — одно из основных преимуществ препарата;

· делает малоинформативной само исследование вальпроатов в сыворотке крови; эта особенность компенсируется хорошей корреляцией клинических и нейрофизиологических показателей; клиническое улучшение, как правило, коррелирует с положительными изменениями в ЭЭГ, проявляющимися уменьшением эпилептиформной активности и нарастанием медленно-волновой биоэлектрической активности (Л.Р. Зенков, 2002).

Особым преимуществом обладает пролонгированная форма вальпроата (депакин-хроно, конвулекс пролонгированного действия, энкорат-хроно). Она была синтезирована в 1990 г. Пролонгированная форма состоит на ²/₃ из вальпроата натрия и на ¹/₃ из вальпроевой кислоты и является оптимальной формой для длительного лечения эпилепсии, поскольку обеспечивает контролированное высвобождение действующего вещества и, следовательно, поддержание стабильной концентрации препарата в плазме крови. Применение пролонгированной формы обеспечивает устойчивую концентрацию препарата в крови, минимизирующую риск побочных эффектов, а также чувство зависимости пациента от лекарства, поскольку суточную дозу можно принимать в два или один прием.

Особенности практического применения вальпроатов

Лечение начинают у взрослых с 500 мг/сутки. Постепенно увеличивают дозу на 250 мг в неделю до достижения поддерживающей дозы — 1000–3000 мг/сутки. Максимальная доза — 4000 мг/сутки. Частота приема — 3 раза в сутки. При назначении пролонгированной формы — 1–2 раза в сутки.

Побочные эффекты от применения вальпроатов

Вальпроаты хорошо переносятся, однако при их применении следует учитывать возможные дозозависимые побочные действия:

· тремор (обычно развивается на дозах вальпроевой кислоты выше 50 мг/кг/сут, носит статический характер, не является показанием к отмене препарата);

· увеличение массы тела (в сочетании с повышением аппетита чаще наблюдается у женщин и нередко сопровождается гормональными расстройствами по типу гиперандрогенимии в сочетании с дисменореей);

· алопеция (носит очаговый характер и полностью обратима после отмены препарата);

· синдром поликистозных яичников, мастопатия;

· гепатотоксичность (в редких случаях);

· анорексия;

· диспепсия;

· тошнота, рвота;

· сонливость.

При их появлении следует уменьшить дозу до предыдущей, не вызывающей побочных явлений.

⇐ Предыдущая 2 3 4 5 6 7 8910 11 Следующая ⇒