Особенности применения вальпроатов во время беременности

⇐ ПредыдущаяСтр 10 из 11Следующая ⇒

Применение вальпроатов может оказывать тератогенный побочный эффект. Фетальный «вальпроатовый» синдром характеризуется краниофациальными аномалиями, укорочением носогубной складки, длинной нижней губой, укороченной спинкой носа, курносостью, низко расположенными ушными раковинами, плоскими и мелкими глазницами развернутым вниз ртом, тонкими перекрещенными пальцами рук и ног, чрезмерно выпуклыми ногтями, микроцефалией. Назначение вальпроатов в первый триместр беременности из-за угрозы развития дефектов спинного мозга плода следует проводить с осторожностью. По последним данным, полученным в результате популяционных исследований, выяснили, что дозировка вальпроатов до 1000 мг/сут. не оказывает тератогенного действия (П.Н. Власов, 2001).Однако это относится только к семьям с неотягощенной наследственностью по врожденной патологии. Вместе с тем прием вальпроатов во время беременности может приводить к дефектам нервной трубки (spina bifida) до 2.5%, поэтому, основываясь на современных исследованиях (J.Morrow и соавт.2006)следует избегать применения вальпроатов как в монотерапии, так особенно в политерапии в 1-ом триместре беременности для снижения риска врожденных мальформаций. Кроме того, использование вальпроатов во время беременности может приводить к снижению когнитивных функций у новорожденных.

В связи с тем, что у новорожденных и детей раннего возраста отмечается низкая степень кровоснабжения мышечной и жировой тканей, может возникнуть потенциально опасная концентрация препарата в крови. К этому может привести также относительно низкая активность ферментов печени и замедленное выведение препарата вследствие пониженной клубочковой фильтрации. Описанные выше механизмы в редких случаях приводят к вальпроат-индуцированной гепатопатии (как правило, возникает при комбинации вальпроата с другими антиконвульсантами с частотой 1 на 49 000). Описанные явления наблюдались в основном на первых этапах применения препарата в 60–70-х гг. прошлого века у младенцев до 2-х лет при политерапии (М.Ю. Никанорова, 1999).

Аллергические проявления и гематологические побочные эффекты после применения вальпроатов не характерны, однако в некоторых случаях развивается тромбоцитопения. Следует отметить, что в отличие от большинства других побочных эффектов реакции со стороны кроветворной системы долгое время могут клинически не проявляться. В связи с этим необходимо подчеркнуть важность динамического контроля за состоянием кроветворной системы по данным анализов крови.

Депакин, депакин энтерик, депакин-хроно (Sanofi-Synthelabo, Франция); таб., 300 мг, пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 300 и 500 мг. Лиофилизат для приготовления раствора для в/в инъекций (флакон), 400 мг, сироп (флакон), 5, 7%, 150 мл.

Конвулекс, конвулекс пролонгированного действия (Gerot Pharmazeutika GmbH, Австрия), капсулы 150, 300 и 500 мг; капли для приема внутрь (флакон), 300 мг/мл, 100 мл; сироп для детей (флакон), 50 мг/мл, 100 мл.

Конвульсофин (Arzneimittelwerk Dresden GmbH, Германия), таб., 300 мг.

Энкорат хроно (Sun Pharmaceutical Industries, Индия), таб., 200, 300, 500 мг.

Вальпорин XP (Torrent Pharmaceuticals Ltd.), таб., 300, 500 мг.

ТОПИРАМАТ

Топирамат применяют в лечении эпилепсии с 1995 г.

Особенная химическая структура Топирамата отличает его и от давно известных противосудорожных средств, и от антиконвульсантов «нового поколения».

По химической структуре топирамат представляет собой сульфамат-замещенный моносахарид (производное D-фруктозы). Структурное сходство О-сульфаматной цепочки в его молекуле с сульфонамидной частью ацетазоламида (и других АЭП из группы аренесульфонамидов) побудило исследователей к оценке его возможных противоэпилептических свойств. Высокая противоэпилептическая активность топирамата получила подтверждение уже в первых экспериментах на лабораторных животных, результаты которых были опубликованы еще в 1986–87 гг. (Н.Н. Заваденко, А.С. Петрухин и др., 2001).

Фармакологическое действие

Экспериментальные исследования продемонстрировали, что топирамат имеет комплексный механизм противосудорожной активности и эффективен при всех типах приступов, включая парциальные, генерализованные, а также приступы смешанного типа.

Противоэпилептическое действие топирамата реализуется через следующие механизмы:

· блокада вольтаж-зависимых натриевых каналов;

· ингибирование высокопороговых вольтаж-активируемых кальциевых каналов;

· усиление активности тормозной ГАМК-ергической системы путем воздействия на хлорные каналы;

· ингибирование каинатных рецепторов глутамата.

Наличие нескольких составляющих в механизме действия топирамата предопределяет не только его эффективность в устранении эпилептических припадков, но и широкую гамму психотропных эффектов. Блокада натриевых вольтажных каналов (что характерно для механизма большинства противоэпилептических средств) предопределяет собственно антиконвульсивный эффект топирамата, а влияние на ГАМК-ергические и глутамат-эргические рецепторы лежит в основе его психотропного действия (В.В. Калинин, 2002).

В то время как препараты с преимущественным воздействием на ГАМК-ергические системы (барбитураты, бензодиазепины, вальпроаты) обладают выраженным седативным эффектом, антиконвульсанты, механизм действия которых сводится к блокаде глутамат-эргических рецепторов (ламотриджин), в большей степени характеризуются активирующим действием (Ketter T. et al., 1999).

Таким образом, топирамат, механизм действия которого сводится как к активации ГАМК-ергических систем, так и блокаде глутамат-эргических рецепторов, отличается смешанным профилем психотропных эффектов (В.В. Калинин, 2002).

Экспериментальные данные также показывают, что топирамат выступает не просто как антиконвульсант, но и как церебропротектор (В.В. Калинин, 2002).

Нейропротективное действие топирамата доказано на семи моделях органического поражения ЦНС (эмболия средней мозговой артерии, перинатальная гипоксия, нетравматическое сдавление грудной клетки и др.) (Holmes G., 2002).

На основании этих экспериментальных данных можно предположить, что и в клинических условиях препарат должен оказывать определенное церебропротективное действие, что априорно должно способствовать замедлению темпов нарастания эпилептических изменений личности и мнестико-интеллектуального дефекта у больных эпилепсией (В.В. Калинин, 2002).

Фармакокинетика

Одним из преимуществ топирамата являются особенности его фармакокинетики, способствующие повышению его терапевтической эффективности.

· При пероральном приеме топирамат быстро и хорошо всасывается, имеет линейную фармакокинетику, не связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени только на 20%. Это обстоятельство делает топирамат препаратом выбора для больных эпилепсией с заболеваниями печени, так как в дозе до 200 мг/сутки он практически не метаболизируется в печени и полностью выводится в неизмененном виде (В.А. Карлов, 2004). Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность препарата, что позволяет принимать препарат вне зависимости от приема пищи. Терапевтический диапазон концентрации топирамата в крови составляет 3–15 мг/мл (Bergey G., 2001).

· Для топирамата характерна линейная зависимость концентрации от уровня суточной дозы, что облегчает его применение в практических условиях. Таким образом, широкий терапевтический диапазон топирамата и факт линейной зависимости его концентрации от величины суточной дозы освобождает от необходимости мониторирования концентрации топирамата в крови (В.В. Калинин, 2002).

· У взрослых период полувыведения топирамата (в отсутствие других препаратов, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени) составляет 21–23 ч. Такой длительный период полужизни препарата позволяет ограничиться одно- или двукратным его приемом в сутки.

· Топирамат не имеет активных метаболитов, практически не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами, за редким исключением (при комбинации с фенитоином концентрация последнего может несколько повышаться). Это обуславливает хорошую переносимость топирамата в режиме комбинированной терапии. В то же время концентрация топирамата может снижаться при сочетании с индукторами печеночных ферментов (карбамазепин, фенитоин).

· Топирамат выделяется почками, элиминация препарата зависит от их функции и не определяется возрастом пациента, поэтому больным с почечной патологией рекомендуется тщательный и более длительный подбор топирамата до достижения его необходимой терапевтической концентрации. Осторожно следует назначать пациентам группы риска по мочекаменной болезни. Прием топирамата для этой категории больных требует проведения адекватной гидратации.

Показания к применению топирамата

Топирамат применяется в качестве монотерапии и в комбинации с другими противоэпилептическими средствами у взрослых пациентов и детей от 2 лет:

· с парциальными припадками (простыми, сложными, вторично генерализованными);

· с генерализованными тонико-клоническими припадками;

· с не уточненным типом припадков при первично диагностированной эпилепсии (Cross J., 2001);

· с миоклоническими припадками;

· при лечении больных эпилепсией с заболеваниями печени, т.к. топирамат в дозе до 200 мг/сутки практически не метаболизируется в печени;

· при лечении женщин, применяющих оральные контрацептивы;

· при лечении женщин с генетической предрасположенностью к мастопатии, поликистозу яичников и избыточной массе тела;

· при лечении припадков, связанных с синдромом Леннокса–Гасто.

Кроме того, топирамат оказывает нормотимическое действие. Тропизм топирамата как к маниакальным, так и депрессивным фазам выгодно отличает его от других нормотимиков (В.В. Калинин, 2002).

Режим дозирования и способ применения топирамата

Средняя терапевтическая суточная доза препарата составляет 200–400 мг, однако начальная целевая доза при монотерапии составляет 50–100 мг/сутки. При комбинации с другими противоэпилептическими препаратами, усиливающими активность печеночных ферментов (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин), которые увеличивают скорость выведения топирамата и снижают его уровень в крови примерно на 50%, реальная эффективность лечения пациентов с парциальными припадками возникает при 200 мг/сутки. Некоторым больным может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной — 1600 мг. Доза 100 мг топирамата эквивалентна 600 мг карбамазепина и 1250 мг вальпроатов (Sander J.W., 2003). Подбор дозы начинается с 25 мг (1 таб. на ночь) в течение недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу необходимо увеличивать на 25–50 мг и принимать ее в 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. Если имеются показания к более раннему достижению лечебного эффекта можно использовать начальную дозу топирамата 50 мг/сутки. с последующим еженедельным увеличением на 50 мг/сутки. Таблетки не следует делить. Топирамат можно принимать вне зависимости от еды, для достижения оптимального эффекта лечения не обязательно контролировать его концентрацию в плазме крови.

Наиболее оптимальной является комбинация топирамата с вальпроатами. При сочетании с карбамазепином доза топирамата должна быть повышена, так как карбамазепин является индуктором печеночных ферментов и, в конечном счете, снижает концентрацию топирамата в крови. При достижении терапевтического эффекта с помощью вышеописанных комбинаций возможен переход на монотерапию топираматом путем постепенной отмены совместно с ним использовавшегося препарата.

Побочные действия топирамата

Препарат не вызывает выраженных побочных эффектов. В зависимости от времени появления нежелательных явлений все побочные эффекты подразделяются на ранние (острые) и поздние (хронические) (В.В. Калинин, 2002). Чаще всего на ранних этапах лечения появляется головокружение, утомляемость, затруднение мышления, головная боль, спутанность сознания.

Большинство этих явлений возникает на этапе титрования (первый месяц терапии), носят транзиторный характер и проходят по мере продолжения терапии.

Из побочных эффектов, возникающих на отдаленных этапах терапии, следует назвать:

· снижение массы тела (наблюдается преимущественно у пациентов, имеющих избыточную массу тела (Ben-Menachem et al., 2000; В.И. Гузева, 2002); имеет линейную зависимость от уровня дозы, чаще возникает при применении высоких доз (в суточной дозе до 200 мг снижение веса достигало 1 кг, тогда как при дозе 800 мг — 6 кг) (Shorvon S., Stefan H., 1997). Это обстоятельство следует учитывать при лечении эпилепсии женщин с генетической предрасположенностью к мастопатии, поликистозу яичников, а также к избыточной массе тела. В этих случаях следует избегать АЭП, вызывающих увеличение массы тела (вальпроаты), а предпочесть препараты, способствующие снижению массы тела (топирамат) (В.А. Карлов, 2004);

· другой отдаленный побочный эффект — нефролитиаз [относится к довольно редким нежелательным явлениям терапии — 1, 5% случаев (Reife R. et al., 2000)]. В целях профилактики образования мочевых конкрементов рекомендуется использовать адекватную гидратацию организма [повышение объема потребляемой жидкости) и избегать ингибиторов кальция, в частности ацетазоламида (Shorvon S., Stefan H., 1997)].

⇐ Предыдущая 2 3 4 5 6 7 8 91011 Следующая ⇒