МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ЭПИЛЕПСИИ У БЕРЕМЕННЫХ.

⇐ ПредыдущаяСтр 8 из 11Следующая ⇒

Эпилептические припадки развиваются у 0, 5-1% всех беременных. Эпилептические припадки при беременности доставляют многочисленные проблемы самим пациенткам и их докторам. Беременность может неблагоприятно влиять на появление приступов у женщин, изначально страдающих эпилепсией. Кроме того, как припадки в течение беременности, так и антиэпилептические препараты, используемые для их предотвращения, способны повредить развитию плода и течению беременности. (Э.К.Айламазян, С.А.Маркин «Белые страницы практического акушерства» - Медиздат, Москва, 2003).

В настоящее время все большее количество женщин, страдающих эпилепсией, стремятся иметь детей. Существуют наблюдения, указывающие на 4-х кратное возрастание числа беременностей и родов у больных эпилепсией женщин за последние 20 лет (Власов П.Н., 2001). У большинства женщин (85%) беременность протекает без осложнений и частота припадков не изменяется (при соблюдении всех рекомендаций по приему антиэпилептических препаратов). Обострение эпилепсии во время беременности наблюдается у 10% женщин и у 5% частота припадков уменьшается (Ried S и соавт.1996).

_________________________________________________________________________

Согласно приказу № 736 МЗ РФиСР от 5 декабря 2007 года показаниями к прерыванию беременности у больных с эпилепсией является тяжелое ее течение при наличии частых приступов, резистентных к противоэпилептической терапии и эпилептические психозы.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПРИКАЗ

От 3 декабря 2007 г. N 736

ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПЕРЕЧНЯ

МЕДИЦИНСКИХ ПОКАЗАНИЙ ДЛЯ ИСКУССТВЕННОГО

ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

В соответствии со статьей 36 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан от 22 июля 1993 г. N 5487-1 (Ведомости Съезда народных депутатов Российской Федерации и Верховного Совета Российской Федерации, 1993, N 33, ст. 1318; Собрание законодательства Российской Федерации, 2003, N 2, ст. 167) и пунктом 5.2.9 Положения о Министерстве здравоохранения и социального развития Российской Федерации, утвержденного Постановлением Правительства Российской Федерации от 30 июня 2004 г. N 321 (Собрание законодательства Российской Федерации, 2004, N 28, ст. 2898; 2005, N 2, ст. 162; 2006, N 19, ст. 2080), приказываю:

1. Утвердить перечень медицинских показаний для искусственного прерывания беременности согласно приложению.

2. Рекомендовать руководителям медицинских организаций использовать настоящий Приказ при решении вопроса об искусственном прерывании беременности.

Министр

Т.А.ГОЛИКОВА

_______________________________________________________________________

Показания к назначению противоэпилептических препаратов должны тщательно взвешиваться, т.к. риск повторения припадков зависит от большого набора факторов, которые должен учесть врач (возраст больной, форма эпилепсии, тип припадков, наличие психических расстройств, данные ЭЭГ, длительность заболевания, частота припадков и т.д.). Оптимальная терапия эпилепсии подразумевает проведение монотерапии препаратом, который обладает наилучшим соотношением эффективность - тератогенность при данном типе припадков. Таким образом, идеальным вариантом лечения эпилепсии у беременных является вариант монотерапии, при этом уровень связывания антиконвульсанта с белками должен быть низким или же связывания с белками не должно быть вообще. Кроме того, противоэпилептические препараты не должны быть конкурирующим звеном для биологических процессов, регулируемых фолатами (Э.К.Айламазян, С.А.Маркин, 2003). Дозы антиконвульсантов должны быть минимальными, но достаточными - если не удается устранить припадки всех типов, необходимо исключить, прежде всего, генерализованные тонико-клонические припадки, наихудшим образом влияющие на состояние матери и плода.

Поскольку все противоэпилептические препараты проникают через плаценту, то они обладают потенциально тератогенными свойствами.

Имеется прямая зависимость между периодом эмбриогенеза в который принимался антиконвульсант и развитием соответствующих врожденных пороков. Например, дефекты формирования нервной трубки наблюдаются при назначении противоэпилептических препаратов в сроки от 5 до 6 недель с момента последней менструации, заячья губа и волчья пасть - от 7 до 10 недель с момента последней менструации, врожденные пороки сердца - до 8 недель со времени последней менструации и т.д. Вместе с тем, ни одна развивающихся врожденных аномалий не находится в прямой зависимости от конкретного противоэпилептического препарата. В 1970 г. описан триметадионовый синдром у плода (German и соавт.), связанный с применением антиконвульсанта триметадион (триметин). В дальнейшем было описано множество подобных синдромов при использовании других противоэпилептических средств, причем настолько похожих, что появилась новая терминология - «синдром плода, обусловленный приемом противосудорожных препаратов», который включает формирование орофациальных, сердечно-сосудистых и дигитальных мальформаций (Э.К.Айламазян, С.А.Маркин, 2003).

Таким образом, принципы терапии эпилепсии у беременных следующие:

Исключение генерализованных судорожных припадков на минимальной суточной дозе наиболее эффективного А Э П, обеспечивающей контроль над припадками при соответствующей форме эпилепсии.
Следует отдавать предпочтение монотерапии (при помощи одного А Э П) с наименьшей суточной дозой.
При подготовке к беременности все женщины с эпилепсией информируются врачом об увеличении риска врожденных пороков развития у плода на фоне приема А Э П (при идиопатической генерализованной эпилепсии вероятность наследования ребенком эпилепсии 10%, при симптоматических парциальных 2-3%) в сравнении с показателями в популяции (1%). Парциальные приступы без вторичной генерализации считаются безопасными для плода.
При отсутствии припадков в течении последних 3-х лет можно рассмотреть вопрос о снижении (отмене) интенсивности терапии А Э П с целью уменьшении риска потенциального тератогенного эффекта.
Любые изменения режима А Э П должны быть завершены до зачатия.
Изменения режима лечения в период беременности не рекомендуется в связи с тем, что риск побочных действий на плод, обусловленный возобновлением припадков значительно превышает риск возможной тератогенной активности.
До 13-й недели беременности пациентки должны принимать фолиевую кислоту в дозе не менее 3 мг/сутки, и в связи с возможным дефицитом витамина В12 поддерживать его уровень приемом комплекса витаминов группы В.

Характеристика основных антиэпилептических препаратов

Группа препаратов	Генерическое название	Коммерческое название	Средняя доза, мг/кг в сут.
Карбамазепин	Карбамазепин	Тегретол, тегретол ЦР, финлепсин, финлепсин-ретард, тимонил, тимонил-ретард, тегретал, карбатол, нейротол, эпитол, эпитал, терил, загретол, зептол, карбапин, стазепин, сторилат, апо-карбамазепин, карбамазепин-акри, карбамазепин-риво, карбамазепин-тева, ген-карпаз, мазепин, ново-карбамаз, атретол, конвулайн, сиртал	15–30
Вальпроаты	Вальпроат натрия	Депакин, депакин-хроно, вальпарин, апилепсин, ацедипрол, орфирил, энкорат, энкорат-хроно, депамид, дипромал, депакот, эпилим, эпилим-хроно, эпивал	20–40
	Вальпроевая кислота	Конвулекс, конвулекс-ретард	30–40
Вальпроат кальция	Конвульсофин	30–40
Топирамат	Топирамат	Топамакс, топсавер, тореал, макситопир	5–10
Ламотриджин	Ламотриджин	Ламиктал, ламитор, ламолеп, конвульсан	2–5
Гидантоины	Фенитоин	Дифенин, дилантин, фенитоин, дифантоин, фенгидан, цитрулламон, эпанутин	5–8
Бензодиазепины с длительным периодом полувыведения	Клоназепам	Антелепсин, клонотрил, ривотрил, клонекс, клонопин, риоотрил	0, 15
Сукцинимиды	Этосуксимид	Этосуксимид, суксилеп, морфолеп, заронтин, пикнолепсин, пуфемид	15–20
Барбитураты	Фенобарбитон	Фенобарбитал, люминал, барбитал, гарденал, солфотон	3–5
	Бензонал	Бензонал	1–3
	Примидон	Гексамидин, майсолин

Карбамазепины

В настоящее время наряду с вальпроатами являются главными противоэпилептическими препаратами. При всех простых и сложных парциальных припадках, а также при вторично генерализованных тонико-клонических припадках они являются препаратами первого выбора и составляют от 16% (Япония) до 55% (Германия) объема всех назначаемых противоэпилептических препаратов (Л.Р. Зенков, 2002). Уже в 1965 г. была показана не только их высокая эффективность в лечении парциальных припадков, но и благоприятный эффект в отношении психических функций у больных эпилепсией.

Карбамазепин — производное иминостильбена. Его структурная формула: 5-карбамоил-5Н-дибензазепин — близка к трициклическим антидепрессантам. Препарат был синтезирован в 1957 г. и введен в клиническую практику в 1963 г. в Швейцарии и Англии.

При пероральном приеме медленно всасывается 75–85% препарата. Связывание с белками составляет 75–80%. Метаболизируется в печени с формированием более 32 метаболитов, некоторые из которых обладают противоэпилептической активностью. В первую очередь это относится к активному метаболиту карбамазепин-эпоксиду.

Основным механизмом действия карбамазепина является:

· блокада вольтаж-зависимых натриевых каналов и задержка восстановления их активности;

· кроме того, он снижает проводимость кальциевых каналов;

· влияет на синаптическую передачу, частично блокируя действие аспартата и глютамата;

· тормозит захват катехоламинов в высоких концентрациях;

· усиливает ГАМК-ергическое торможение.

Такое многообразие нейрофармакодинамических эффектов карбамазепина обуславливает его широкий спектр психофармакологической активности, обеспечивающий:

· лечение различных типов эпилептических припадков (в первую очередь, простых и сложных парциальных, а также вторично генерализованных);

· лечение беременных женщин (так как препарат в небольшой дозировке оказывает одно из наименьших (из всех АЭП) тератогенное действие (В.А. Карлов, 2004);

· предотвращение болевых приступов при невралгии тройничного и языкоглоточного нерва;

· нормотимическое действие карбамазепина (поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств с целью профилактики рецидивов);

· антиманиакальный эффект (лечение острых маниакальных состояний);

· транквилизирующее действие;

· устранение поведенческих и психических расстройств, сопутствующих эпилептическим припадкам;

· антиагрессивный эффект.

Рациональные и нерациональные комбинации карбамазепина с другими противоэпилептическими препаратами.

Фармакокинетические свойства карбамазепина определяются его способностью индуцировать окислительные ферменты печени, метаболизирующие жирорастворимые препараты. Это приводит к самоиндукции карбамазепина, в результате чего на начальном этапе терапии значительно падает концентрация карбамазепина в плазме крови, что требует значительно больших начальных доз препарата, чем при последующей поддерживающей терапии карбамазепином. Взаимодействие карбамазепина с другими препаратами обусловлено его влиянием на систему микросомальных ферментов печени. Карбамазепины активируют энзимы печени, что приводит к снижению концентрации других препаратов, принимаемых совместно с ними. Это требует соответствующего увеличения их доз при одновременном назначении с карбамазепином. Женщины, в частности, нуждаются в увеличении доз оральных контрацептивов более чем на 50%. При совместном применении карбамазепина с другими противоэпилептическими препаратами значительно ускоряется их метаболизм, что приводит к снижению концентрации в крови и снижению эффективности действия. Особенно часто карбамазепины снижают концентрацию в плазме вальпроатов, клоназепама, ламотриджина, топирамата, этосуксимида. В то же время, являясь индуктором энзимов печени, карбамазепин при взаимодействии с другим индуктором — фенитоином (дифенином) — может увеличивать концентрацию последнего примерно на ¹/₃. Это может привести к выраженной дифениновой интоксикации при сочетании этих препаратов. Из этого следует сделать вывод, что комбинация карбамазепина с фенитоином является нежелательной. Другой неблагоприятной комбинацией является сочетание фенобарбитала (бензонала, гексамидина) с карбамазепином, так как оба препарата индуцируют энзимы печени и снижают концентрации друг друга. Кроме того, в результате суммируется их седативный эффект (присущий в большей степени фенобарбиталу), что вызывает неблагоприятные симптомы со стороны ЦНС.

Более рациональной является использование комбинации препаратов, основные фармакодинамические свойств которых не дублируют, а дополняют друг друга. В этой связи комбинация карбамазепина (являющегося блокатором натриевых каналов) с вальпроатами, основной механизм которых в усилении активности тормозной ГАМК-ергической системы, является более эффективной и широко применяемой при политерапии эпилепсии. В последние годы карбамазепин успешно комбинируют с энзим-индифферентными противоэпилептическими препаратами нового поколения (топирамат, леветирацетам, прегабалин).

Большое значение для корректировки дозы карбамазепина имеет контрольное ЭЭГ-исследование, так как нарастание эпилептиформной активности в виде билатеральных синхронных разрядов свидетельствует о резистентности пациента к карбамазепину и целесообразности перехода к другому противоэпилептическому препарату.

Противопоказания к назначению карбамазепина

Соматические факторы:

· наличие у пациента атриовентрикулярной блокады;

· нарушение костно-мозгового кроветворения;

· порфирия;

· сопутствующий прием трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы;

Формы эпилепсии:

· эпилепсия с абсансами;

· эпилепсия с миоклоническими припадками;

· эпилепсия с астатическими припадками;

· эпилептические инфантильные спазмы;

· некоторые формы эпилепсии детского возраста (эпилептическая афазия Ландау–Клеффнера, доброкачественная эпилепсия с центротемпоральными спайками);

· наличие в ЭЭГ билатерально-синхронных разрядов, а также периодов замедления биоэлектрической активности в центрально-теменных областях мозга.

Особенности применения карбамазепина в практике

Лечение препаратами группы карбамазепина следует начинать с небольшой дозы — 100 мг/сутки. Медленно и постепенно ее увеличивают на 100 мг в неделю до эффективной (прекращение припадков) или максимально рекомендуемой (рассчитывается на основании веса тела и возраста пациента). Суточная доза для взрослых может достигать 2000 мг без значительных побочных эффектов, поэтому при лечении карбамазепинами не следует преждевременно ставить вопрос о назначении дополнительного противоэпилептического препарата или замены его до тех пор, пока не достигнута верхняя допустимая суточная доза. Для лучшей переносимости больших доз рекомендуется их разделение на три приема.

С целью контроля эффективности терапии следует использовать контроль уровня карбамазепинов в плазме крови (мониторинг). Благодаря мониторингу удается более рационально и адекватно подобрать дозу карбамазепина, добиться терапевтической активности препарата, существенно снизить риск возникновения побочных эффектов у больного. На основании клинико-фармакологических исследований установлены терапевтические и токсические концентрации карбамазепина в плазме крови 3–14 мг/л. Концентрация препарата в крови ниже уровня его терапевтической концентрации обычно не позволяет достичь эффекта, тогда как при достижении диапазона токсической концентрации существенно возрастает риск развития острой интоксикации на препарат.

Побочные эффекты обычно не наблюдаются при уровне карбамазепина в плазме до 12–14 мг/л, поэтому под контролем концентрации препарата в плазме крови и клинической картины можно эффективно скорректировать его дозу, поднимая ее в отдельных случаях до достаточно высоких значений. При технической сложности проведения мониторирования следует ориентироваться на клинические проявления передозировки карбамазепина. Избыточность дозы чаще всего проявляется диплопией, головокружением, головной болью, тошнотой, сонливостью. Иногда эти явления приурочены только к пику концентрации препарата и развиваются через 2 ч после приема разовой дозы. В этих случаях целесообразно увеличить число приемов препарата, уменьшив разовую дозу.

Эти проблемы практически никогда не наблюдаются при использовании пролонгированной формы карбамазепина — тегретол-ретард, финлепсин-ретард, которые в настоящее время являются препаратами первого выбора при лечении парциальных форм эпилепсии. Как известно, рецидивы припадков приурочены к провалам концентрации противоэпилептического средства. Они возникают к концу интервала между приемами лекарства, а дозозависимые побочные эффекты связаны с пиком концентрации препарата, возникающим вскоре после его приема. Доставляя препарат в кровь более медленно, чем карбамазепин, его дюрантные формы позволяют избежать пиков концентрации (следовательно, побочных эффектов), а, удерживая концентрацию препарата в терапевтическом диапазоне до следующего приема, ретардная форма предотвращает провалы концентрации (появление припадков). В результате применения тегретола-ретард и финлепсина-ретард концентрация карбамазепина удерживается в течение 12 ч на уровне 9–12 мг/л в плазме крови.

Эффективная начальная доза карбамазепина может оказаться слишком высокой из-за эффекта самоиндукции препарата, поэтому в случае положительного эффекта препарата в дальнейшем дозу карбамазепина для поддерживающей противоэпилептической терапии можно уменьшить на 25–30% (Л.Р. Зенков, 2002).

Побочные действия карбамазепина, кроме дозозависимых, могут развиваться по механизму идиосинкразии и вызываются слишком быстрым наращиванием дозы. Наиболее характерными идиосинкразическими реакциями являются:

· эритематозные высыпания;

· зуд;

· синдром Стивенса–Джонсона (очень редкое осложнение, характеризующееся небольшими пузырями, крапивницей, тяжелыми сыпями, поражающими слизистые оболочки);

· лейкопения;

· апластическая анемия;

· агранулоцитоз;

· гепатопатия;

· тромбоцитопения.

Все эти реакции возникают на 2–3 неделе приема и быстро прекращаются после небольшого снижения суточной дозы. При плавном титровании дозы и тщательно контролируемом увеличении дозировок карбамазепина эти осложнения не наблюдаются. Кроме того, в отличие от других противоэпилептических препаратов (в частности, вальпроатов), при длительном лечении карбамазепинами побочных эффектов практически нет.

⇐ Предыдущая 2 3 4 5 6 789 10 11 Следующая ⇒