III. Разделы, изученные ранее и необходимые для данного занятия (базисные знания)

I. Актуальность темы

В методическую разработку вошли темы, с которыми сталкиваются врачи практически всех специальностей. Средства, влияющие на свертывающую систему крови, применяются при болезнях как терапевтического, так и хирургического профиля, в интенсивной терапии и трансплантологии. Невозможно представить современного врача, не владеющего знанием особенностей клинической фармакологии антикоагулянтов и антиагрегантов, активаторов и ингибиторов фибринолиза.

Инфузионная терапия, парентеральное питание с накоплением практических знаний и теоретической базы всё шире используются в различных отраслях клинической медицины.

II. Цель занятия

Научить студентов выбору и дифференцированному назначению лекарственных средств, влияющих на гемостаз и гомеостаз, методам контроля эффективности и безопасности подобной терапии.

Студент должен знать

· механизмы свертывания крови;

· классификацию, фармакокинетику и фармакодинамику антикоагулянтов, антиагрегантов и фибринолитических препаратов;

· показания и противопоказания к назначению гемостазиоактивных средств;

· осложнения антикоагулянтной и фибринолитической терапии, их профилактику и лечение

· принципы коррекции снижения ОЦК

· патогенетические механизмы различных степеней гиповолемии.

· особенности различных групп плазмозамещающих средств и отдельных их представителей

· механизмы и уровни эндокринной регуляции женской и мужской половой системы

· механизмы действия и клиникофармакологические особенности гормональных контрацептивов

Студент должен уметь

· оценить эффективность назначения антиангинальных средств;

· интерпретировать коагулограмму;

· выбрать оптимальный вариант воздействия на систему свертывания крови;

· оценивать и контролировать эффективность лечения больных антиагрегантами и антикоагулянтами;

· диагностировать осложнения лечения, проводить их профилактику и лечение;

· выбрать программу коррекции гиповолемии при гиповолемии различной степени.

· диагностировать осложнения инфузионной терапии, проводить их профилактику и лечение

· подобрать конкретный гормональный контрацептив в зависимости от клинической ситуации

III. Разделы, изученные ранее и необходимые для данного занятия (базисные знания)

· Схема свертывания крови.

· Коагулограмма и ее интерпретация.

· Гиповолемия, причины, патогенез, степени выраженности.

· Маточно-овариальный цикл, его регуляция

Литература

1. Учебники по анатомии, нормальной и патологической физиологии, внутренним болезням для студентов медицинских ВУЗов.

IV. Рекомендуемая литература по теме занятия

Основная литература

1. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.В. Белоусов, В.С. Моисеев, В.К. Лепахин. - М., 2000.

2. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М., 2006. - 1200с.

Дополнительная литература

1. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология / под ред. В.Г. Кукеса - М., 2006. -.

2. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств / В.И. Метелица. - М.-СПб, 2002. - 980 с.

3. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология / Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт; под ред. проф. В.И. Метелицы; пер. с англ. А.Я. Ивлевой. - М.: Медицина, 1993. -. 790 с.

4. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. – М., 2003.

5. Клиническая фармакология (национальное руководство) / под ред. Ю.Б. Белоусова. – М. ГЭОТАР-Медиа, 2009. –976 с.

V. Вопросы для самоподготовки

Вопросы по базисным знаниям

· Схема свертывания крови.

· Коагулограмма и ее интерпретация.

· Гиповолемия, причины, патогенез, степени выраженности.

· Маточно-овариальный цикл, его регуляция

· Диагностические критерии степени гиповолемии

По изучаемой теме:

· Фармакодинамика антигеморрагических средств, коагулянтов, стимуляторов и ингибиторов адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов.

· Методы контроля эффективности и безопасности лекарственных средств, применяемых для коррекции гемостаза.

· Антигеморрагические лекарственные средства. Коагулянты.

· Стимуляторы адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов.

· Лекарственные средства, уменьшающие проницаемость сосудистой стенки.

· Растительные препараты, обладающие гемостатическим действием.

· Антитромботические средства. Антикоагулянты.

· Ингибиторы агрегации тромбоцитов.

· Плазмозамещающие препараты.

· Препараты для коррекции ионного равновесия. Регуляторы водно-электролитного и кислотно-основного состояния в организме.

· Средства для парентерального питания.

· Контрацептивы.

Препараты, которые должны быть усвоены студентами

Антикоагулянты: гепарин, дельтепарин, эноксапарин, надропарин, фондапаринукс натрия, дабигатран, варфарин, протамина сульфат.

Антиагреганты: абциксимаб, дипиридамол, клопидогрел, тиклопидин

Коагулянты: викасол, фитоменадион, этамсилат

Тромболитики: стрептокиназа, анистреплаза, ретеплаза, альтеплаза

Ингибиторы фибринолиза: аминокапроновая кислота, амбен.

Плазмозамещающие растворы: реополиглюкин, рефортан, Рингера

Средства для парентерального питания: Инфезол, Аминовен, Аминостерил, Липовеноз, Липофундин, Виталипид, Аддамель.

Темы УИРС

· Плазмозамещающие растворы-переносчики килорода;

· Альбумин при шоке – «война обзоров»;

· Мужская гормональная контрацепция.

Дидактические средства для организации самостоятельной работы студентов

· Компьютерная база данных

· Задачи, тестовый контроль

· Тематические больные

· Результаты эхокардиографического исследования, электрокардиограммы

· Банк заданий для самостоятельной работы студентов

VI. Учебный материал

Антиагреганты представляют собой группу лекарственных средств, которые понижают свертываемость и улучшают реологические свойства крови за счет предотвращения агрегации эритроцитов и тромбоцитов с разрушением их агрегатов. Принимая во внимание, что атеросклероза не миновать никому, а одной из его визитных карточек являются нарушения сосудистой стенки, получается, что без антиагрегантов никак. В обычной жизни наиболее употребимым и доступным антиагрегантом является ацетилсалициловая кислота (АСК), которая в этих целях используется в малых дозах. Не считая, однако, важного момента; у отдельных лиц она может вызывать тяжелые побочные реакции, до смертельных включительно. Поэтому антиагреганты, салициловая кислота в первую очередь, как всякое лекарственное средство, не могут самоназначаться, они должны назначаться только врачом, и им же должно контролироваться ее применение.

Впервые ацетилсалициловая кислота синтезирована Чарльзом Фредериком Герхардтом в 1853 году.

10 августа 1897 г. Артур Эйхенгрин, работавший в лабораториях Bayer в Вуппертале, первый раз получил образцы АСК для медицинского применения. Первоначально был известен лишь жаропонижающий эффект АСК, далее было обнаружено ее болеутоляющее и противовоспалительное свойство. В первые годы АСК продавалась как порошок, а с 1904 года — в форме таблеток.

В 1953 г. Калган опубликовал первое сообщение о применении АСК для профилактики и лечения ишемической болезни сердца (ИБС).

Блокатор АДФ-рецепторов клопидогрель был открыт компанией «Санофи-Синтелабо» и разрешен к продаже в Европейском Союзе в 1998 г., а в США — в 1997 г.

В 1983 году разработаны антагонисты IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов для лечения больных тромбастенией Гланцмана. В последние годы они широко используются в лечении пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема ST (в сочетании с гепаринами или АСК) для профилактики тромбоза и реокклюзии в связи с проведением чрескожных вмешательств (ЧКВ).

Антиагреганты классифицируют по точке приложения фармакодинамического эффекта на ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты, увеличивающие содержание цАМФ в тромбоцитах, блокаторы АДФ-рецепторов и антагонисты IIв/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов.

Фармакокинетика

Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин)

Клопидогрель. Биодоступность высокая, максимальная концентрация в плазме создается через 1 ч. Клопидогрель относится к пролекарствам, его метаболит обладает активностью после биотрансформации в печени. Период полувыведения составляет 8 часов. Экскретируется с мочой и фекалиями.

Тиклопидин. Биодоступность составляет 80–90 % (увеличивается после приема пищи). Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа. Период полувыведения после приема первой дозы составляет 12–13 часов и увеличивается до 4–5 дней при регулярном приеме. Концентрация в плазме создается на 2–3-й неделе лечения. Метаболизм происходит в печени, экскреция метаболитов осуществляется с мочой, частично в неизмененном виде препарат выделяется с желчью.

Ингибиторы циклооксигеназы — АСК

Биодоступность АСК при приеме внутрь составляет 50–68 %, максимальная концентрация в плазме создается через 15–25 мин (4–6 часов для кишечнорастворимой формы с замедленным высвобождением). При всасывании АСК частично метаболизируется в печени и кишечнике с образованием салициловой кислоты — более слабого антиагреганта. В ургентной ситуации для повышения биодоступности и ускорения наступления эффекта первую таблетку АСК разжевывают во рту, что обеспечивает всасывание в системный кровоток, минуя печень. Период полувыведения АСК составляет 15–20 мин, салициловой кислоты — 2–3 часа. Экскреция АСК происходит в виде свободной салициловой кислоты через почки.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) тромбоцитов — дипиридамол

Быстро всасывается из желудка (большая часть) и тонкой кишки (незначительное количество). Почти полностью связывается с белками плазмы. Cmax — в течение 1 ч после приема. T1/2 — 20–30 мин. Накапливается в первую очередь в сердце и эритроцитах. Метаболизируется печенью путем связывания с глюкуроновой кислотой, выводится с желчью в виде моноглюкуронида.

Фармакодинамика

Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин)

Препараты селективно и необратимо ингибируют связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокируют активацию тромбоцитов и подавляют их агрегацию.

Через 2 часа после приема внутрь разовой дозы клопидогреля наблюдается статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов (угнетение агрегации на 40 %). Максимальный эффект (60% подавление агрегации) наблюдается на 4–7-е сутки постоянного приема поддерживающей дозы препарата и сохраняется на протяжении 7–10 дней.

При повторном применении эффект усиливается, стабильное состояние достигается через 3–7 дней лечения (до 60 % ингибирования). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню по мере обновления тромбоцитов, что в среднем составляет 7 дней после прекращения приема препарата.

После приема внутрь в дозе 75 мг препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Концентрация препарата в плазме крови через 2 ч после приема незначительная (0, 025 мкг/л) в связи с быстрой биотрансформацией в печени.

Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное) образуется путем его окисления в 2-оксо-клопидогрель с последующим гидролизом. Окислительный этап регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, при этом в плазме крови его не выявляют. Максимальная концентрация метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после повторного перорального приема в дозе 75 мг) происходит через 1 час после приема препарата.

Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови. После приема препарата внутрь около 50 % принятой дозы выделяется с мочой и 46 % — с калом. Период полувыведения основного метаболита составляет 8 ч.

Действие тиклопидина начинается медленно, через 2 дня после приема препарата в дозе 250 мг 2 раза в сутки, пик эффекта приходится на 3–6-й день лечения, а продолжительность действия достигает 4–10 суток. Терапевтический эффект сохраняется еще не менее 1 недели после отмены препарата, поэтому он не является средством первой линии для лечения ОКС.

После однократного приема внутрь в терапевтической дозе тиклопидин быстро и почти полностью всасывается, биодоступность препарата отмечается при его приеме после еды. Эффект торможения агрегации тромбоцитов не зависит от уровня препарата в плазме крови. Около 98 % тиклопидина обратимо связывается с белками плазмы крови.

Тиклопидин быстро метаболизируется в организме с образованием одного активного метаболита, выводится преимущественно с мочой (50–60 %) и желчью (23–30 %). Период полувыведения — 30–50 ч.

Ингибиторы циклооксигеназы — АСК

АСК ингибирует циклооксигеназу в тканях и тромбоцитах, что вызывает блокаду образования тромбоксана А2, одного из главных индукторов агрегации тромбоцитов. Блокада циклооксигеназы тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни пластинок (в течение 7–10 дней), что обусловливает значительную продолжительность эффекта и после вывода лекарств из организма. В дозах свыше 300 мг/сут АСК тормозит продукцию эндотелием антиагреганта и вазодилататора простациклина, что служит одним из дополнительных оснований для использования более низких ее доз (75–160 мг/сут) в качестве антитромбоцитарного средства. Дозы АСК до 75 мг, вероятно, менее эффективны, а дозы от 160 мг/сут повышают угрозу кровотечений.

Действие АСК начинается уже через 5 мин после приема внутрь и достигает максимума через 30–60 минут, оставаясь стабильным на протяжении следующих 24 ч. Для восстановления функционального состояния тромбоцитов нужно не менее 72 ч после однократного приема малых доз АСК. АСК снижает частоту случаев ОКС и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных нестабильной стенокардией. Продолжением приема АСК после стабилизации состояния больных достигается отдаленный профилактический эффект.

Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов — дипиридамол

Препарат снижает сопротивление коронарных артерий на уровне мелких ветвей и артериол, увеличивает число коллатералей и коллатеральный кровоток, повышает концентрацию аденозина и синтез аденозинтрифосфата в миокарде, улучшает его сократимость, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов, тормозит агрегацию тромбоцитов (улучшает микроциркуляцию, предупреждает артериальный тромбоз), нормализует венозный отток, уменьшает сопротивление мозговых сосудов, корректирует плацентарный кровоток; при угрозе преэклампсии предупреждает дистрофические изменения в плаценте, устраняет гипоксию тканей плода, способствует накоплению в них гликогена; оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям.

Особенности применения антиагрегантов при ОКС

— клопидогрель: если раньше пациент не принимал клопидогрель, первая доза составляет 300 мг (4 таблетки) внутрь однократно (доза нагрузки), далее ежедневная поддерживающая доза 75 мг (1 таблетка) один раз в сутки независимо от приема пищи на протяжении от 1 до 9 мес. Если пациенту планируют выполнение АКШ (но не ЧКВ), клопидогрель не назначают или отменяют за 5, лучше 7 дней до операции для предупреждения опасных кровотечений;

— тиклопидин: по 250 мг 2 раза в день после еды. При почечной недостаточности дозу уменьшают. Сочетание тиклопидина с АСК требует большой осторожности из-за высокого риска кровотечений. В первые 3 мес. лечения один раз в 2 недели выполняют анализ крови с подсчетом форменных элементов и тромбоцитов;

— АСК: одноразовая суточная доза АСК показана при всех клинических состояниях, когда антитромбоцитарная профилактика имеет благоприятный профиль польза/риск: если пациент до поступления не принимал препарат, первую дозу лекарства (325–500 мг) ему следует разжевать (используют обычный, а не кишечнорастворимой аспирин). Доказательные данные поддерживают применение АСК для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском в суточной дозе 75–100 мг (можно использовать кишечнорастворимые формы) один раз в сутки после еды. В ситуациях, когда необходим немедленный антитромботический эффект (ОКС или острый ишемический инсульт), необходимо ввести дозу нагрузки 160 мг;

— дипиридамол: комбинацию низких доз АСК и дипиридамола (200 мг 2 раза в сутки) рассматривают как приемлемую для стартовой терапии у пациентов с некардиоэмболическими церебральными ишемическими событиями, однако оснований для рекомендации этой комбинации пациентам с ИБС нет.

Другие антиагреганты

К новой группе антиагрегантов относят блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Абциксимаб, тирофибан и эптифибатид — представители группы антагонистов IIb/IIIа гликопротеинових рецепторов тромбоцитов. Рецепторы IIb/IIIа (альфа-IІb-бета-3-интегрины) расположены на поверхности кровяных пластинок. В результате активации тромбоцитов конфигурация этих рецепторов меняется и повышает их способность к фиксации фибриногена и других адгезивных белков. Связывание молекул фибриногена с рецепторами IIb/IIIа различных тромбоцитов приводит к их агрегации.

Фармакокинетика

Абциксимаб быстро и достаточно прочно соединяется с гликопротеинами IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов после внутривенного (в/в) введения болюсом, около 2/3 лекарственного вещества в ближайшие несколько минут связываются с гликопротеинами IIb/IIIa. При этом T1/2 составляет около 30 мин, и для поддержания постоянной концентрации препарата в крови необходима в/в инфузия. После ее окончания концентрация абциксимаба снижается в течение 6 ч. Молекулы абциксимаба, находящиеся в связанном состоянии, способны переходить на гликопротеины IIb/IIIa новых тромбоцитов, поступающих в циркуляцию. Поэтому антитромбоцитарная активность препарата сохраняется достаточно долго: до 70 % рецепторов тромбоцитов остаются неактивными через 12 ч после в/в введения, и небольшое количество абциксимаба, связанного с тромбоцитами, выявляется в течение по крайней мере 14 сут.

Тирофибан и эптифибатид являются конкурентными антагонистами гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов, прочной связи с ними не образуют, и антитромботическое действие этих средств быстро исчезает после уменьшения их концентрации в плазме крови. Максимальная концентрация достигается быстро. Степень связывания с белками — 25 %. Период полувыведения — 2, 5 ч. Экскреция лекарств примерно на 50 % осуществляется с мочой.

Фармакодинамика

Абциксимаб — Fab-фрагмент химерных человеческо-мышиных моноклональных антител 7Е3, он обладает высоким сродством к IIb/IIIа гликопротеиновым рецепторам тромбоцитов и связывается с ними на длительное время (до 10–14 дней). Агрегация тромбоцитов нарушается на ее конечном этапе в результате блокады более 80 % рецепторов, после прекращения введения препарата происходит постепенное (в течение 1–2 суток) восстановление агрегационной способности кровяных пластинок.

Абциксимаб — неспецифический лиганд, он также блокирует рецепторы витронектина эндотелиоцитов, которые вовлечены в миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также рецепторы Mac-1 на активированных моноцитах и нейтрофилах. Однако клиническое значение этих эффектов пока не ясно. Наличие антител к абциксимабу или его комплексу с рецептором тромбоцитов может быть причиной анафилаксии и опасной тромбоцитопении.

Доказана способность препарата существенно улучшать прогноз у пациентов, подвергшихся чрезкожное коронарное вмешательство, в первую очередь у больных с ОКС, а также у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность абциксимаба при консервативном лечении ОКС не доказана (в отличие от эптифибатида и тирофибана). Исследуются возможности комбинации препарата и других антагонистов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа с тромболитиками при лечении ОКС с подъемом сегмента ST.

Эптифибатид — блокатор IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов из класса RGD-миметиков. Принципиально механизм действия сходен с абциксимабом, однако эптифибатид обладает селективностью в отношении рецепторов IIb/IIIа.

Действие эптифибатида наступает сразу же после внутривенного введения в дозе 180 мкг/кг. Подавлении агрегации носит обратимый характер. Через 4 ч после прекращения в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин функция тромбоцитов достигает более 50 % первоначального уровня. В отличие от абциксимаба препарат, вероятно, эффективен при консервативном лечении ГКС.

Антикоагулянты

Гепарины

Гепарины низкомолекулярные (фракционированные) – это препараты со средней молекулярной массой 4000-500 дальтон, которые способны опосредованно (за счет взаимодействия с антитромбином III) ингибировать образование и активность тромбина и фактора свертывания крови Xа, что приводит к антикоагуляционному и антитромботическому эффектам.

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины производят путем химической или ферментативной деполимеризации нефракционированного гепарина, выделяемого из слизистой оболочки кишечника свиней.

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины состоят из полисахаридов с молекулярной массой 4000-6000 дальтон.

В эту группу входят препараты далтепарин натрия (Фрагмин), надропарин натрия (Фраксипарин), эноксапарин натрия (Клексан).

Механизм действия

Антикоагулянтные и антитромботические эффекты низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов реализуется за счет связывания препаратов с антитромбином III и ускорением процесса торможения активности фактора свертывания крови Ха и тромбина.

У низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов соотношение активности против фактора Xa (антиагрегантной) и активности против фактора IIa (антикоагулянтной) составляет примерно 3: 1.

Надропарин натрия и сулодексид способны активировать фибринолиз путем прямого влияния на высвобождение активатора тканевого плазминогена, приводят к модификации гемореологических параметров (снижению вязкости крови и текучести тромбоцитов и мембранных гранулоцитов)

Отличия механизма действия низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов от нефракционированного (стандартного) гепарина

Отличия	Результат
Более выраженное влияние на фактор Xa, чем на фактор IIa (тромбин)	Более выраженное подавление образования тромбина (инактивация одной молекулы фактора Xa может предотвратить образование примерно 50 молекул тромбина)
Угнетение высвобождения фактора фон Виллебранда	Способность предупредить острофазовое увеличение фактора фон Виллебранда
Меньшее связывание с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором 4	Меньшая вероятность развития иммунной тромбоцитопении
Меньшее связывание с остеобластами	Меньшая активация остеокластов, более редкое возникновение остеопороза на фоне лечения

Фармакокинетические параметры низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов

Препарат	Средняя молекулярная масса, Да	Период полувыведения, ч	Среднее отношение анти-Xa/анти-IIa активности	Биодоступность, %
Далтепарин натрий		В/в: 1, 8-2, 3; п/к: 3-5	2, 7
Надропарин кальций		В/в: 2, 2-3, 55; п/к: 2, 3-3, 79	3, 6
Эноксапарин натрий		В/в: 3, 8-4, 0; п/к: 4, 6-5, 9	3, 8

Методы контроля за системой гемостаза. Гиперкоагуляция может быть определена как состояние, при котором активация факторов свертывания компенсируется системой противосвертывания при отсутствии клинических признаков тромбозов. В норме большинство факторов свертывания присутствует в плазме в концентрации, значительно превышающей минимум, необходимый для свертывания. Поэтому маловероятно, что повышение их содержания может стать причиной гиперкоагуляции. Исключение составляют фибриноген, фактор Виллебранда и, возможно, фактор VII. Это, по-видимому, связано с тем, что фактор Виллебранда и фибриноген в исходном состоянии обладают прокоагулянтной активностью – обеспечивают адгезию и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, синтез фибриногена увеличивается продуктами его деградации, поэтому повышение его содержания может являться следствием активации свертывания. Применяемые в настоящее время методы лабораторного исследования системы гемостаза могут быть разделены на глобальные и специфические. Диагностическая значимость «глобальных» тестов определяется тем, что нормальные результаты их значений позволяют исключить наличие существенных отклонений в системе гемостаза, в то время как их отклонения от нормы позволяют определить направление дефектного звена. Глобальные тесты используются также для контроля за антикоагулянтной терапией. Специфические тесты, в свою очередь, направлены на исследование отдельных компонентов системы гемостаза. Активацию системы гемостаза по внешнему пути отражает протромбиновый тест (ПТ), по внутреннему пути – активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Результаты ПТ зависят от содержания факторов VII, X, V, содержания протромбина и фибриногена. Для выражения результатов ПТ в настоящее время рекомендуется использовать международное нормализованное

Отношение (МНО). Последнее в клинической практике применяется для контроля за непрямыми антикоагулянтами. В основе теста АЧТВ лежит определение времени свертывания плазмы. АЧТВ зависит от всех факторов свертывания, за исключением VII и XIII. В АЧТВ реализуется ряд реакций, которые инициируются активатором контактной фазы свертывания и фосфолипидами, заменяющими собой фактор 3 тромбоцитов. Величина АЧТВ определяется, в основном, скоростью самой медленной реакции. Таковой является реципрокная активация тромбином фактора VIII, при участии которого на поверхности фосфолипидов происходит активация фактора Х под действием фактора IХа. Комплекс АТIII-гепарин, содержащий не менее 18 сахарных остатков, удлинение АЧТВ при терапии нефракционированным гепарином (НФГ). Низкомолекулярные гепарины (НМГ), содержащие менее 18 олигосахаридов, не обладают антитромбиновой активностью и не приводят к удлинению АЧТВ.

Новым этапом развития парентеральной антикоагуляции явилось внедрение в клиническую практику фондапаринукса (fondaparinux). Принципиальными фармакологическими особенностями фондапаринукса являются его синтетическое происхождение и селективность ингибирующего действия в отношении активированного десятого фактора свертывания крови (Ха). В связи с этим он не относится к гепаринам и рассматривается во всех современных руководствах в качестве уникального средства антикоагулянтного действия. Фондапаринукс создавался на базе НМГ с учетом данных об их достоинствах и недостатках, клинического опыта применения. В результате в полном соответствии с современными направлениями развития фармакологии было синтезировано лекарственное вещество с заданными свойствами — селективным и специфическим ингибированием ключевого Х фактора свертывания крови. С 90-х годов фондапаринукс прошел глубокие и всесторонние доклинические испытания и КРКИ. Они продемонстрировали, что данное лекарственное средство обладает рядом клинико-фармакологических характеристик, которые должны быть присущи парентеральным антикоагулянтам нового поколения: свободой от негеморрагических побочных эффектов и взаимодействия с другими лекарственными средствами; благоприятной и предсказуемой фармакокинетикой; предсказуемым и надежным дозозависимым эффектом, не требующим мониторинга показателей коагуляции; наконец, более определенным режимом дозирования для применения по конкретным показаниям. Риск развития иммунной (гепарининдуцированной) тромбоцитопении при применении фондапаринукса близок к нулю, этот факт имеет особенное значение в условиях системы здравоохранения Республики Беларусь, где иные антикоагулянты, эффективные при развитии этой грозной нежелательной реакции (данапароид, лепирудин, бивалирудин, аргатробан), не зарегистрированы. Для фондапаринукса разработан стандартный режим применения однократно в сутки как с целью профилактики, так и для лечения тромбоэмболических осложнений (в том числе при терапии любых вариантов ОКС, на фоне тромболизиса и применения нефракционированного гепарина). Данный стандартный режим обоснован значительными фармакокинетическими преимуществами фондапаринукса по сравнению с НМГ. Для действия данного средства, так же как и для гепарина и НМГ, необходимо связывание с эндогенным антикоагулянтным фактором — антитромбином III, однако с другими белками плазмы оно не связывается, что объясняет низкую вариабельность эффекта и незначительный потенциал для лекарственных взаимодействий. Завершенные к настоящему времени КРКИ фондапаринукса определенно указывают на то, что этот инновационный продукт превосходит эноксапарин по профилю эффективности и безопасности при профилактике венозного тромбоэмболизма после ортопедических оперативных вмешательств а также при лечении ОКС.

Варфарин почти всегда назначается внутрь, хотя существуют инъекционные формы препарата. После приема внутрь Варфарин быстро и полностью всасывается в желудочно–кишечном тракте. Максимальные концентрации препарата в плазме крови у здоровых лиц обнаруживаются через 60–90 мин. Период полужизни Варфарина в плазме крови колеблется от 36 до 44 часов. Варфарин почти полностью находится в связанном с белками плазмы состоянии, и лишь 1–3% свободного Варфарина действует в печени в качестве конкурентного антагониста витамина К.

Антикоагулянтное действие Варфарина проявляется в течение 24 часов после приема препарата внутрь, но достигает максимума примерно через 36 часов и продолжается до 4–5 дней.

Варфарин и другие антикоагулянты непрямого действия тормозят синтез (или, правильнее сказать, активацию) в печени зависимых от витамина К факторов коагуляции, которые включают факторы II (протромбин), VII, IX и X и антикоагулянтные протеины C, S и Z. Наступление антикоагулянтного действия Варфарина и других антикоагулянтов непрямого действия зависит от скорости исчезновения из крови активных форм факторов коагуляции, синтез которых прекращается после приема препаратов. Исчезновение этих факторов напрямую зависит от времени их полужизни в плазме крови: фактор VII и протеин C (6–7 часов), фактор IX и X (24 часа), протеин S (30 часов), фактор II (90 часов). Для эффективной антикоагуляции требуется снижение активных форм факторов коагуляции не менее чем на 20% от нормы. Между тем через 24 часа после приема Варфарина уровни активных форм факторов VII и протеина C будут составлять около 20% от нормы, но фактор II (протромбин) не снизится до этого уровня в течение 1–2 недель. Это означает, что Варфарин следует относить к медленно действующим непрямым антикоагулянтам.

Показания к применению

· Лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии легочной артерии;

· Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;

· Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;

· Лечение и профилактика приходящих ишемических атак и инсультов, профилактика после операционных тромбозов.

II. Донаторы энергии.

· Растворы концентрированной глюкозы 10%, 20%, 30%.

· Жировые эмульсии:

- на основе соевого масла (только ДЦТ) – Интралипид, Липовеноз;

- на основе соевого и кокосового масел, содержащие смесь ДЦТ и

СЦТ (50: 50) – Липофундин;

- на основе соевого (20%) и оливкового (80%) масел – Клинолеик;

- содержащие смесь соевого (30), СЦТ (30), оливкового (25) масел и рыбьего (15) жира – СмофЛипид или соевого (40), СЦТ (50) и рыбьего (10) жира – Липоплюс;

- на основе только рыбьего жира – Омегавен

III. Контейнеры «три в одном»:

· Кабивен Центральный и Периферический;

· ОлиКлиномель Центральный и Периферический;

· Нутрифлекс Липид.

IV. Микронутриенты:

· Комплексы витаминов (Церневит, Солувит, Виталипид);

· Комплекс микроэлементов (Аддамель).

Рекомендации Европейских и Американского общества парентерального и энтерального питания по субстратному обеспечению больных

АКЕ* ESPEN** ASPEN***

Энергия, ккал/кг 20-30 (ожоги – 40) Не более 2000 20-35

Аминок-ты, г/кг/сут 1, 2 – 2 1 – 1, 5 1 – 2

Глюкоза, г/кг/сут 3 – 5 до 5 до 7

Жиры, г/кг/сут 1-1, 5 1–1, 8 ( не более 2) 1 – 1, 5

Жидкость, мл/кг/сут 20 – 40 20 – 40 30 – 40

* Австрийское Общество клинического питания

** Европейская Ассоциация парентерального и энтерального питания

*** Американская Ассоциация парентерального и энтерального питания

Плазмозамещающие растворы

Реополиглюкин.

Реополиглюкин 10% коллоидный раствор декстрана со средней ММ 30000-40000. Осмолярность препарата на 0, 9% растворе хлорида натрия 308 мосм/л и 667 мосм/л если препарат на 0, 9% растворе натрия хлорида с глюкозой.

Препарат оказывает выраженное противошоковое действие, увеличивая ОЦК. Наряду с этим, обладает антиагрегантными свойствами – дезагрегирует форменные элементы крови и поэтому назначается при нарушениях микроциркуляции.

Механизм действия. Реополиглюкин является производным низкомолекулярного декстрана и, следовательно, обладает свойством гиперонкотичности. Это означает, что каждые 10 мл введенного препарата привлекает в сосудистое русло еще 10-15 мл тканевой жидкости, в результате чего увеличивается ОЦК и соответственно повышается АД. Кроме коррекции гемодинамики на макроуровне реополиглюкин действует и на уровне микроциркуляторного русла. Антиагрегантное действие приводит к редепонированию крови из капиллярной сети. Основное количество препарата выделяется с мочой в первые же сутки после инфузии, оставшаяся часть выводится в течении 2-3 суток.

Основные проблемы при применении декстранов - высокая реактогенность и узкая терапевтическая широта. Рабочая дозировка декстранов – 1000 мл. Применение больших объемов декстранов приводит к пролонгированию гипокоагуляции, блокаде РЭС, «декстрановому ожогу» почек.

Плазмозаменители на основе желатина

Плазмозаменители на основе желатина оказывают относительно слабое влияние на систему гемостаза. Известно, что они замедляют тромбообразование и подавляют агрегацию тромбоцитов. Введение раствора желатина приводит к увеличению диуреза, но не вызывает нарушений функции почек даже при повторном введении. Растворы желатина имеют ограниченное продолжительность объемного действия, что обусловлено тем, что их ММ приблизительно равна 35000 и концентрация 3, 0-5, 5%. Это существенно ограничивает область применения желатина. Растворы желатина рекомендуют использовать при врожденных коагулопатиях, при развитии у больных выраженных нарушений системы свертывания крови, при тяжелых поражениях почек.

Желатиноль.

12 3 4 5 6 Следующая ⇒