Лекарственные взаимодействия

⇐ ПредыдущаяСтр 2 из 6Следующая ⇒

Повышение риска кровотечений при назначении АСК с непрямыми антикоагулянтами, нестероидными противовоспалительными средствами; ослабление действия гипотензивных и мочегонных средств; потенцирование действия гипогликемических средств.

Ослабляют эффект дипиридамола производные ксантина (например, кофеин), антациды; усиливают — пероральные непрямые антикоагулянты, бета-лактамные антибиотики (пенициллин, цефалоспорин), тетрациклин, хлорамфеникол. Дипиридамол повышает гипотензивное действие антигипертензивных средств, ослабляет антихолинергические свойства ингибиторов холинэстеразы. Гепарин повышает риск развития геморрагических осложнений.

Другие антиагреганты

К новой группе антиагрегантов относят блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Абциксимаб, тирофибан и эптифибатид — представители группы антагонистов IIb/IIIа гликопротеинових рецепторов тромбоцитов. Рецепторы IIb/IIIа (альфа-IІb-бета-3-интегрины) расположены на поверхности кровяных пластинок. В результате активации тромбоцитов конфигурация этих рецепторов меняется и повышает их способность к фиксации фибриногена и других адгезивных белков. Связывание молекул фибриногена с рецепторами IIb/IIIа различных тромбоцитов приводит к их агрегации.

Фармакокинетика

Абциксимаб быстро и достаточно прочно соединяется с гликопротеинами IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов после внутривенного (в/в) введения болюсом, около 2/3 лекарственного вещества в ближайшие несколько минут связываются с гликопротеинами IIb/IIIa. При этом T1/2 составляет около 30 мин, и для поддержания постоянной концентрации препарата в крови необходима в/в инфузия. После ее окончания концентрация абциксимаба снижается в течение 6 ч. Молекулы абциксимаба, находящиеся в связанном состоянии, способны переходить на гликопротеины IIb/IIIa новых тромбоцитов, поступающих в циркуляцию. Поэтому антитромбоцитарная активность препарата сохраняется достаточно долго: до 70 % рецепторов тромбоцитов остаются неактивными через 12 ч после в/в введения, и небольшое количество абциксимаба, связанного с тромбоцитами, выявляется в течение по крайней мере 14 сут.

Тирофибан и эптифибатид являются конкурентными антагонистами гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов, прочной связи с ними не образуют, и антитромботическое действие этих средств быстро исчезает после уменьшения их концентрации в плазме крови. Максимальная концентрация достигается быстро. Степень связывания с белками — 25 %. Период полувыведения — 2, 5 ч. Экскреция лекарств примерно на 50 % осуществляется с мочой.

Фармакодинамика

Абциксимаб — Fab-фрагмент химерных человеческо-мышиных моноклональных антител 7Е3, он обладает высоким сродством к IIb/IIIа гликопротеиновым рецепторам тромбоцитов и связывается с ними на длительное время (до 10–14 дней). Агрегация тромбоцитов нарушается на ее конечном этапе в результате блокады более 80 % рецепторов, после прекращения введения препарата происходит постепенное (в течение 1–2 суток) восстановление агрегационной способности кровяных пластинок.

Абциксимаб — неспецифический лиганд, он также блокирует рецепторы витронектина эндотелиоцитов, которые вовлечены в миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также рецепторы Mac-1 на активированных моноцитах и нейтрофилах. Однако клиническое значение этих эффектов пока не ясно. Наличие антител к абциксимабу или его комплексу с рецептором тромбоцитов может быть причиной анафилаксии и опасной тромбоцитопении.

Доказана способность препарата существенно улучшать прогноз у пациентов, подвергшихся чрезкожное коронарное вмешательство, в первую очередь у больных с ОКС, а также у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность абциксимаба при консервативном лечении ОКС не доказана (в отличие от эптифибатида и тирофибана). Исследуются возможности комбинации препарата и других антагонистов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа с тромболитиками при лечении ОКС с подъемом сегмента ST.

Эптифибатид — блокатор IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов из класса RGD-миметиков. Принципиально механизм действия сходен с абциксимабом, однако эптифибатид обладает селективностью в отношении рецепторов IIb/IIIа.

Действие эптифибатида наступает сразу же после внутривенного введения в дозе 180 мкг/кг. Подавлении агрегации носит обратимый характер. Через 4 ч после прекращения в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин функция тромбоцитов достигает более 50 % первоначального уровня. В отличие от абциксимаба препарат, вероятно, эффективен при консервативном лечении ГКС.

Антикоагулянты

Гепарины

Гепарины низкомолекулярные (фракционированные) – это препараты со средней молекулярной массой 4000-500 дальтон, которые способны опосредованно (за счет взаимодействия с антитромбином III) ингибировать образование и активность тромбина и фактора свертывания крови Xа, что приводит к антикоагуляционному и антитромботическому эффектам.

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины производят путем химической или ферментативной деполимеризации нефракционированного гепарина, выделяемого из слизистой оболочки кишечника свиней.

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины состоят из полисахаридов с молекулярной массой 4000-6000 дальтон.

В эту группу входят препараты далтепарин натрия (Фрагмин), надропарин натрия (Фраксипарин), эноксапарин натрия (Клексан).

Механизм действия

Антикоагулянтные и антитромботические эффекты низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов реализуется за счет связывания препаратов с антитромбином III и ускорением процесса торможения активности фактора свертывания крови Ха и тромбина.

У низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов соотношение активности против фактора Xa (антиагрегантной) и активности против фактора IIa (антикоагулянтной) составляет примерно 3: 1.

Надропарин натрия и сулодексид способны активировать фибринолиз путем прямого влияния на высвобождение активатора тканевого плазминогена, приводят к модификации гемореологических параметров (снижению вязкости крови и текучести тромбоцитов и мембранных гранулоцитов)

Отличия механизма действия низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов от нефракционированного (стандартного) гепарина

Отличия	Результат
Более выраженное влияние на фактор Xa, чем на фактор IIa (тромбин)	Более выраженное подавление образования тромбина (инактивация одной молекулы фактора Xa может предотвратить образование примерно 50 молекул тромбина)
Угнетение высвобождения фактора фон Виллебранда	Способность предупредить острофазовое увеличение фактора фон Виллебранда
Меньшее связывание с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором 4	Меньшая вероятность развития иммунной тромбоцитопении
Меньшее связывание с остеобластами	Меньшая активация остеокластов, более редкое возникновение остеопороза на фоне лечения

Фармакокинетические параметры низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов

Препарат	Средняя молекулярная масса, Да	Период полувыведения, ч	Среднее отношение анти-Xa/анти-IIa активности	Биодоступность, %
Далтепарин натрий		В/в: 1, 8-2, 3; п/к: 3-5	2, 7
Надропарин кальций		В/в: 2, 2-3, 55; п/к: 2, 3-3, 79	3, 6
Эноксапарин натрий		В/в: 3, 8-4, 0; п/к: 4, 6-5, 9	3, 8

Методы контроля за системой гемостаза. Гиперкоагуляция может быть определена как состояние, при котором активация факторов свертывания компенсируется системой противосвертывания при отсутствии клинических признаков тромбозов. В норме большинство факторов свертывания присутствует в плазме в концентрации, значительно превышающей минимум, необходимый для свертывания. Поэтому маловероятно, что повышение их содержания может стать причиной гиперкоагуляции. Исключение составляют фибриноген, фактор Виллебранда и, возможно, фактор VII. Это, по-видимому, связано с тем, что фактор Виллебранда и фибриноген в исходном состоянии обладают прокоагулянтной активностью – обеспечивают адгезию и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, синтез фибриногена увеличивается продуктами его деградации, поэтому повышение его содержания может являться следствием активации свертывания. Применяемые в настоящее время методы лабораторного исследования системы гемостаза могут быть разделены на глобальные и специфические. Диагностическая значимость «глобальных» тестов определяется тем, что нормальные результаты их значений позволяют исключить наличие существенных отклонений в системе гемостаза, в то время как их отклонения от нормы позволяют определить направление дефектного звена. Глобальные тесты используются также для контроля за антикоагулянтной терапией. Специфические тесты, в свою очередь, направлены на исследование отдельных компонентов системы гемостаза. Активацию системы гемостаза по внешнему пути отражает протромбиновый тест (ПТ), по внутреннему пути – активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Результаты ПТ зависят от содержания факторов VII, X, V, содержания протромбина и фибриногена. Для выражения результатов ПТ в настоящее время рекомендуется использовать международное нормализованное

Отношение (МНО). Последнее в клинической практике применяется для контроля за непрямыми антикоагулянтами. В основе теста АЧТВ лежит определение времени свертывания плазмы. АЧТВ зависит от всех факторов свертывания, за исключением VII и XIII. В АЧТВ реализуется ряд реакций, которые инициируются активатором контактной фазы свертывания и фосфолипидами, заменяющими собой фактор 3 тромбоцитов. Величина АЧТВ определяется, в основном, скоростью самой медленной реакции. Таковой является реципрокная активация тромбином фактора VIII, при участии которого на поверхности фосфолипидов происходит активация фактора Х под действием фактора IХа. Комплекс АТIII-гепарин, содержащий не менее 18 сахарных остатков, удлинение АЧТВ при терапии нефракционированным гепарином (НФГ). Низкомолекулярные гепарины (НМГ), содержащие менее 18 олигосахаридов, не обладают антитромбиновой активностью и не приводят к удлинению АЧТВ.

Новым этапом развития парентеральной антикоагуляции явилось внедрение в клиническую практику фондапаринукса (fondaparinux). Принципиальными фармакологическими особенностями фондапаринукса являются его синтетическое происхождение и селективность ингибирующего действия в отношении активированного десятого фактора свертывания крови (Ха). В связи с этим он не относится к гепаринам и рассматривается во всех современных руководствах в качестве уникального средства антикоагулянтного действия. Фондапаринукс создавался на базе НМГ с учетом данных об их достоинствах и недостатках, клинического опыта применения. В результате в полном соответствии с современными направлениями развития фармакологии было синтезировано лекарственное вещество с заданными свойствами — селективным и специфическим ингибированием ключевого Х фактора свертывания крови. С 90-х годов фондапаринукс прошел глубокие и всесторонние доклинические испытания и КРКИ. Они продемонстрировали, что данное лекарственное средство обладает рядом клинико-фармакологических характеристик, которые должны быть присущи парентеральным антикоагулянтам нового поколения: свободой от негеморрагических побочных эффектов и взаимодействия с другими лекарственными средствами; благоприятной и предсказуемой фармакокинетикой; предсказуемым и надежным дозозависимым эффектом, не требующим мониторинга показателей коагуляции; наконец, более определенным режимом дозирования для применения по конкретным показаниям. Риск развития иммунной (гепарининдуцированной) тромбоцитопении при применении фондапаринукса близок к нулю, этот факт имеет особенное значение в условиях системы здравоохранения Республики Беларусь, где иные антикоагулянты, эффективные при развитии этой грозной нежелательной реакции (данапароид, лепирудин, бивалирудин, аргатробан), не зарегистрированы. Для фондапаринукса разработан стандартный режим применения однократно в сутки как с целью профилактики, так и для лечения тромбоэмболических осложнений (в том числе при терапии любых вариантов ОКС, на фоне тромболизиса и применения нефракционированного гепарина). Данный стандартный режим обоснован значительными фармакокинетическими преимуществами фондапаринукса по сравнению с НМГ. Для действия данного средства, так же как и для гепарина и НМГ, необходимо связывание с эндогенным антикоагулянтным фактором — антитромбином III, однако с другими белками плазмы оно не связывается, что объясняет низкую вариабельность эффекта и незначительный потенциал для лекарственных взаимодействий. Завершенные к настоящему времени КРКИ фондапаринукса определенно указывают на то, что этот инновационный продукт превосходит эноксапарин по профилю эффективности и безопасности при профилактике венозного тромбоэмболизма после ортопедических оперативных вмешательств а также при лечении ОКС.

Варфарин почти всегда назначается внутрь, хотя существуют инъекционные формы препарата. После приема внутрь Варфарин быстро и полностью всасывается в желудочно–кишечном тракте. Максимальные концентрации препарата в плазме крови у здоровых лиц обнаруживаются через 60–90 мин. Период полужизни Варфарина в плазме крови колеблется от 36 до 44 часов. Варфарин почти полностью находится в связанном с белками плазмы состоянии, и лишь 1–3% свободного Варфарина действует в печени в качестве конкурентного антагониста витамина К.

Антикоагулянтное действие Варфарина проявляется в течение 24 часов после приема препарата внутрь, но достигает максимума примерно через 36 часов и продолжается до 4–5 дней.

Варфарин и другие антикоагулянты непрямого действия тормозят синтез (или, правильнее сказать, активацию) в печени зависимых от витамина К факторов коагуляции, которые включают факторы II (протромбин), VII, IX и X и антикоагулянтные протеины C, S и Z. Наступление антикоагулянтного действия Варфарина и других антикоагулянтов непрямого действия зависит от скорости исчезновения из крови активных форм факторов коагуляции, синтез которых прекращается после приема препаратов. Исчезновение этих факторов напрямую зависит от времени их полужизни в плазме крови: фактор VII и протеин C (6–7 часов), фактор IX и X (24 часа), протеин S (30 часов), фактор II (90 часов). Для эффективной антикоагуляции требуется снижение активных форм факторов коагуляции не менее чем на 20% от нормы. Между тем через 24 часа после приема Варфарина уровни активных форм факторов VII и протеина C будут составлять около 20% от нормы, но фактор II (протромбин) не снизится до этого уровня в течение 1–2 недель. Это означает, что Варфарин следует относить к медленно действующим непрямым антикоагулянтам.

Показания к применению

· Лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии легочной артерии;

· Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;

· Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;

· Лечение и профилактика приходящих ишемических атак и инсультов, профилактика после операционных тромбозов.

⇐ Предыдущая 123 4 5 6 Следующая ⇒