ГЕМОЛИТИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ НОВОРОЖДЕННОГО (ГБН)

ГЕМОЛИТИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ НОВОРОЖДЕННОГО (ГБН)

Когда сыворотка крови беременной женщины содержит клинически значимые антитела класса IgG, направленные против какого-либо группового эритроцитарного антигена, имеющегося на эритроцитах новорожденного, они могут попасть в кровоток плода и обусловить разрушение его эритроцитов. Это состояние называется гемолитическим заболеванием новорожденного (ГБН) или фетальным эритробластозом. В худших случаях анемия может завершиться внутриутробной гибелью плода. Такие плоды часто отечны, такое патологическое состояние еще называют водянкой новорожденных. До эры использования Rh иммуноглобулина для профилактики развития иммунизации анти - Rh_o(D) у женщин с Rh - отрицательной кровью, которые родили Rh + положительных детей, это заболевание наблюдалось сравнительно часто. Было подсчитано, что частота мертворождений у женщин с Rh - отрицательной кровью и наличием анти-Rh_o(D) антител составляет до 1%. С другой стороны, разрушение эритроцитов плода внутриутробно может носить ограниченный характер, тяжелые проявления ГБН, требующие вмешательства, развиваются уже после рождения ребенка. Степень тяжести проявления ГНБ может варьировать в широких пределах. Тяжелые формы ГБН требуют лечения, которое должно быть начато незамедлительно сразу же после рождения. Важную роль в этом плане играют банки крови, которые должны обеспечить родовспомогательные учреждения донорской кровью, необходимой для обменного переливания. Иногда требуется проведение даже внутриутробных переливаний крови плоду, к этому прибегают в особо тяжелых случаях ГБН.

Трансплацентарный переход материнских IgG антител к плоду является физиологическим процессом, при этом плаценту пересекают не только антитела к какому-либо из антигенов плода, но также и обладающие другой специфичностью. Организм новорожденного часто не способен к самостоятельному синтезу иммуноглобулинов, поэтому пассивный трансферт их из материнского организма имеет важное физиологическое значение в плане защиты новорожденного от инфекционных агентов в первые недели жизни новорожденного.

Механизм разрушения эритроцитов in vivo в тех случаях, когда противоэритроцитарные групповые антитела вызывают ГБН, подробно описан в главе 4. Последний включает внесосудистый механизм деструкции. ГБН отличается от аутоиммунной гемолитической анемии, которая описана в соответствующей главе. Однако при ГБН материнские антитела вызывают разрушение эритроцитов новорожденного. Возможность гемолиза являются ограниченными и определяются количеством материнских антител, фиксированных на эритроцитах новорожденного. Оно больше не увеличивается после рождения ребенка. Задачей лечения является справиться всего с одним острым эпизодом гемолиза, если это удается (разумеется, без осложнений, которые могут быть в процессе лечения), в дальнейшем наступает полное выздоровление. Возможные осложнения более детально описываются далее в этой главе.

История

Случаи ГБН были описаны задолго до того, как была выяснена причиназаболевания. Долгие годы последняя оставалась неизвестной. В обзоре Zimmerman отмечалось, что проявления и степень тяжести ГБН могут существенно варьировать, симптомы заболевания иногда могут развиваться достаточно медленно. В 1939 году Levine и Stetson впервые высказали предположение, что причиной заболевания может служить несовместимость матери и плода по эритроцитарным групповым антигенам. Оно блестяще подтвердилось впоследствии. Хотя в настоящее время это не кажется слишком удивительным, в 1939 году четко сформулировать саму идею и тем более подтвердить ее результатами серологических исследований было несравненно труднее. Причина состояла в том, что в те годы была известна всего одна эритроцитарная групповая система АВО и были известны антитела только этой системы, как способные вызвать агглютинацию солевых суспензий эритроцитов крови человека. Как известно, в большинстве случаев ГБН вызывают антитела класса IgG, большинство из которых не обладает способностью вызвать прямой агглютинации эритроцитов. Несмотря на это, Levine и его сотрудники показали способность сывороток женщин агглютинировать эритроциты своих новорожденных, а также мужей, отцов новорожденных, страдающих ГБН. Эти наблюдения подтвердили гипотезу, что происходит иммунизация организма матери антигеном, который отсутствует на ее эритроцитах и является продуктом гена, унаследованного ребенком от отца. Ретроспективно было признано, что IgM антитела анти- D не играли какой-либо роли в развитии ГБН. Как бы то ни было, полные анти - D антитела служили маркером сенсибилизации женщин. Нет никаких сомнений, что помимо полных анти-D антител, сыворотки сенсибилизированных женщин содержали также сильные IgG антитела той же специфичности, которые и обусловили ГБН. Ретроспективно также было выяснено, что Levine и Stetson предложили замечательную теорию и предсказали, что плаценту могут пересекать различные противоэритроцитарные антитела, которые способны вызвать ГБН. Это произошло еще до того, как были предложены методы, надежно выявляющие не агглютинирующие противоэритроцитарные антитела. После того, как это произошло, новые открытия и наблюдения еще раз полностью подтвердили правильность гипотезы Levine и Stetson.

Иммунизация матери и ГБН

Поскольку ГБН вызывается антитела, прошедшими через плацентарный барьер, очевидно, что ГБН развивается у детей, родившихся от аллоиммунизированных матерей. На первый взгляд при этом должно показаться, что очень часто должна развиваться несовместимость по системе АВО. Однако, хотя на самом деле IgG анти-А, -В могут выявляться у новорожденных, они вызывают клинически значимую ГБН лишь в некоторых случаях. Причины такого положения рассматриваются далее. Когда антитела образуются в процессе первичного иммунного ответа на чужеродный антиген, ГБН развивается редко во время первой беременности у женщин, которые до этого не подвергались гемотрансфузиям. Хотя имеется более чем достаточно доказательств попадания эритроцитов плода в кровоток матери во время беременности, иммунизация и синтез антител в количествах, способных вызвать ГБН у первого новорожденного, достаточно редки. Главной причиной этого явления является тот факт, что количество фетальных эритроцитов, попавших в кровоток матери, невелико и в большинстве случаев не вызывает аллосенсибилизации организма матери. Возможно также, что организм матери иммунологически толерантен по отношению к антигенным стимулам, исходящим от плода. Однако, имеется не очень много доказательств этого предположения равно как объяснения исчезновения иммунологической толерантности в момент родов. Соответственно, женщины, получавшие гемотрансфузии, имеют больший риск развития аллоиммунизации. У приблизительно 0, 5 - 1 % женщин, подвергнутых гемотерапии, образуются аллоиммунные противоэритроцитарные антитела, которые могут служить причиной развития ГБН, если эритроциты новорожденного содержат антиген, против которого направлены антитела. В других случаях гемотрансфузия может повлечь за собой развитие первичного иммунного ответа. И хотя антитела могут не выявляться в серологических тестах, иммунная система организма женщины может содержать примированные антигеном В-лимфоциты. После попадания в кровоток небольших количеств антигенпозитивных фетальных эритроцитов примированные иммунокомпетентные клетки вновь стимулируются антигеном и, таким образом, происходит формирование иммунного ответа вторичного типа. В случаях, когда выявляются антитела к факторам С, с, Е, е системы Rh, а также к антигенам систем Келл, Даффи, Кидд, в анамнезе часто имеются указания на имевшие место ранее переливания крови или эритроцитов.

Дискуссия, которая имело место выше, со всей очевидностью указывает на недопустимость переливания Rh - отрицательным девочкам (позднее они станут женщинами детородного возраста) крови от Rh + положительных доноров. Как указывалось в главе 10, приблизительно 70% Rh-отрицательных лиц, получивших переливание одной или более доз Rh+положительной крови, отвечают образованием анти-Rh_o(D) антител. Поскольку 85% мужчин имеют Rh+положительную кровь, вероятность иммунизации Rh-отрицательных женщин после вступления в брак очень высока. Поскольку сильные анти-Rh_o(D) антитела вызывают выраженную водянку у Rh+положительных новорожденных, в наихудших вариантах сенсибилизированные женщины могут быть лишены на всю жизнь возможности иметь здорового ребенка. Поэтому необходимо располагать необходимым запасом Rh-отрицательной донорской крови в первую очередь для девочек и женщин детородного возраста. Такой же точно подход соблюдается и в отношении клеточных компонентов донорской крови. Например, после переливания Rh-отрицательной женщины концентрата тромбоцитов от Rh+положительного донора последняя, в конечном итоге, может навсегда лишиться возможности иметь здоровых детей. В этой связи после такой процедуры показано использование Rh иммуноглобулина (Rh IgG) для профилактики анти-Rh_o(D) сенсибилизации. Хотя тромбоциты не содержат антигенов системы Rh, определенное количество Rh+положительных эритроцитов в концентрате тромбоцитов всегда присутствует. После соответствующих расчетов ожидаемого их числа должно быть введено определенное количество Rh IgG. Поскольку Rh IgG вводится внутримышечно, его следует применять по возможности более скоро после переливания концентрата тромбоцитов и опасность возобновления кровотечения ниже, пока донорские тромбоциты циркулируют в сосудистом русле больной с тромбоцитопенией. Действие Rh IgG не мешает лечебному эффекту тромбоцитов, поскольку, как уже указано выше, эти клетки не содержат антигенов системы Rh. Вероятно, опасности образования антител анти-Rh_o(D) у Rh-отрицательных больных, которым переливается плазма (особенно, если она перед этим подвергалась замораживанию) от Rh+положительных доноров, нет. Лишь в отдельных редких случаях, когда, к несчастью, Rh-отрицательным женщинам детородного возраста была перелита Rh+положительная кровь, профилактика анти-Rh_o(D) сенсибилизации может быть осложнена необходимостью введения массивных доз Rh IgG. В этих случаях необходимо вводить большое количество доз препарата и многие исследователи предпочитают распределить их на период в течение 2 - 3 дней. Удаление Rh+положительных эритроцитов может иметь место в таких масштабах, что могут оказаться необходимыми переливания Rh-отрицательной донорской крови. Механизмы профилактики развития анти-Rh_o(D) сенсибилизации при введении массивных доз Rh IgG могут различаться от обычных ситуаций, когда Rh-отрицательная роженица получает одну дозу препарата вскоре после родов. Использование Rh IgG после несчастного случая, связанного с переливанием Rh-отрицательной женщине Rh+положительной крови не должно приниматься бездумно. Известно много врачей, которые не допускают переливания Rh+положительной крови несенсибилизированным Rh - отрицательным женщинам ни при каких обстоятельствах, даже когда оперативное вмешательство преследует целью создать бесплодие. Разумеется, все должно основываться на оценке реально существующих обстоятельств. Следует помнить, что профилактика анти-Rh_o(D) иммунизации проводится у женщин детородного возраста, при этом оценивается ее способность позднее иметь беременности

и роды.

Комментарии Морокова В.А.

Если нет речи о возможности дальнейших беременностей и родов, то значит можно переливать таким женщинам и Rh+ кровь? Очень хорошо, но как быть в тех случаях, когда могут понадобиться повторные переливания крови этим же женщинам? Ведь в таких ситуациях трансфузиолог будет иметь дело уже не просто с Rh-отрицательными, то также и сенсибилизированными реципиентами, переливание крови которым сопряжено с повышенным риском развития гемотрансфузионных осложнений! Второй важный момент - согласятся ли лечащие врачи пойти на такую акцию, как переливание Rh+положительной донорской крови Rh-отрицательной женщине, пусть даже не детородного возраста, глубоко анемичной (могут понадобиться повторные гемотрансфузии, возможны также и повторные оперативные вмешательства с проведением гемотерапии)? Представляется сомнительным, что менталитет российских медиков может побудить их к таким экспериментам. По нашему мнению, в первую очередь необходимо предпринять меры по поиску необходимого количества крови от Rh-отрицательных доноров (есть целая сеть учреждений, для которых это является прямой обязанностью). Вероятно, надо решаться на переливание Rh+положительной крови Rh-отрицательному ) реципиенту в ситуациях, когда стоит вопрос о жизни и смерти больного. Практика повседневной жизни свидетельствует, что большинство коллег на это не решается даже в таких случаях.

Показатели эффективности применения профилактики анти-Rh_o(D) иммунизации основываются на двух основных посылах. Во-первых, как уже отмечалось и обсуждалось выше, Rh_o(D) высокоиммуногенен по отношению к Rh-отрицательным лицам. Во- вторых, при оценке частоты аллоиммунизации во время беременности давно было установлено, что наиболее часто последнюю вызывает Rh_o(D), при этом наблюдаются также и наиболее тяжелые проявления и формы ГБН. В тех случаях, когда наблюдаются тяжелые формы ГБН, от 90 до 95 % случаев вызваны антителами анти-Rh_o(D) или их сочетанием (анти - DC, -DCE). Далее, в случаях внутриутробной гибели плода в 99% случаев оказались повинны анти-Rh_o(D) антитела.

Количество фетальных эритроцитов, попадающих в материнский кровоток во время родового акта, существенно выше в сравнении с числом этих клеток, попавших в организм беременной до родов. Физиологический акт родов может привести к “выжиманию” эритроцитов плода в кровоток роженицы. До эры использования Rh IgG присутствие фетальных Rh+ положительных эритроцитов в крови Rh-отрицательных рожениц регистрировалось гораздо чаще и с большим постоянством. У некоторых женщин во время первой беременности происходит первичная иммунизация к антигену Rh_o(D), однако антитела при этом не выявляются в обычных серологических тестах во время первой беременности. Во время первых родов в кровоток женщины попадает достаточно большое количество фетальных эритроцитов, которые стимулируют иммунный ответ вторичного типа. Повторная антигенная стимуляция приводит к переключению синтеза анти-Rh_o(D) антител с IgM на IgG, которые могут быть выявлены при последующих исследованиях через несколько дней или недель после первых родов. Гораздо чаще доза фетальных эритроцитов, попадающая в кровоток женщины во время первых родов, инициирует первичную сенсибилизацию антигеном Rh_o(D). В этих случаях антитела анти-Rh_o(D) не обнаруживаются ни во время первых родов, ни после них. Обнаружение антител часто совпадает с началом второй беременности. В этом случае стимуляцию вторичного иммунного ответа с синтезом специфических антител (обнаруживаемых в пренатальных серологических тестах) осуществляют небольшие количества фетальных Rh+положительных эритроцитов, попадающие в сосудистое русло беременной. Таким образом, очевидно, что в большинстве случаев первичный иммунный ответ развивается во время первой беременности, при повторных беременностях происходит его стимуляция, ответ в ранее сенсибилизированном организме развивается по вторичному типу. Как обсуждается далее, первичный иммунный ответ происходит у многих женщин, поэтому весьма эффективной профилактикой иммунизации является использованием терапии Rh IgG.

Иммунизация к Rh_o(D) при беременности

Как уже отмечалось выше и будет рассматриваться далее, иммунизация к Rh_o(D) у Rh-отрицательных женщин, которые родили Rh+положительных детей, в настоящее время в большинстве случаев может быть с успехом предотвращена путем Rh IgG. До разработки препарата Rh IgG для терапевтического использования иммунизация к антигену Rh_o(D) (сюда следует включить также случаи сочетанной иммунизации типа анти -CD, -CDE) встречалась гораздо чаще, нежели это имеет место в настоящее время. По причинам, которые обсуждались выше в предыдущем разделе, обнаружение анти- Rh_o(D) антител во время первой беременности у Rh-отрицательных женщин, не получавших гемотрансфузии, наблюдается менее, чем в 1% случаев (среди тех Rh-отрицательных, которые беременны Rh+ положительным плодом). Среди Rh-отрицательных женщин, родивших 2 и более детей и не получавших Rh IgG, частота образования анти-Rh_o(D) антител составляет от 15 до 20% по данным различных авторов. По причинам, которые уже обсуждены выше, у половины иммунизированных Rh-отрицательных женщин иммунизация к антигену Rh_o(D) развивается во время второй беременности.

Необычные формы иммунизации

В прежние времена широко практиковались инъекции небольших доз крови от здоровых лиц больным с “общеукрепляющей” и “стимулирующей” целью. Разумеется, в большинстве случаев при этом АВО - и Rh-принадлежность крови во внимание никак не принималась. В те времена полагали, что эти процедуры могут создать пассивный иммунитет у больного. Неудивительно, что во многих случаях последствием этих процедур была иммунизация Rh-отрицательных лиц к антигену Rh_o(D). Новорожденные леченных таким способом Rh-отрицательных женщин часто страдали ГБН. Можно полагать, что в будущем случаев иммунизации таким способом не будет. В литературе имеются также хорошо документированные случаи развития анти-Rh_o(D) в результате использования шприцов, загрязненных кровью при введении наркотиков. Ее развитие также наблюдалось в результате ритуальных действ (например “кровное братство”, практикуемое в некоторых сектах) или проведение обмена кровью для “эмоционального подъема” и др. Понятно, что в конечном итоге эти действия также приводили к иммунизации и, как следствие, к развитию ГБН у новорожденных.

Предотвращение иммунизации к Rh_o(D).

Levine первым отметил, что иммунизация к Rh_o(D) реже развивается в тех случаях, когда новорожденные с Rh+положительной кровью несовместимы со своими Rh-отрицательными матерями по группе крови АВО. Эти наблюдения были в дальнейшем подтверждены, хотя Vos установил, что тяжесть патологии в большей степени зависит от уровня продукции антител у матери. Было отмечено, что защитный эффект АВО-несовместимости в отношении развития анти-Rh_o(D) иммунизации связан с быстрым разрушением АВО-несовместимых фетальных эритроцитов, попавших в кровоток матери. Когда эритроциты плода с фенотипом A(II)Rh+ попадают в кровоток матери, имеющей группу O(I)Rh-, они быстро разрушаются естественными материнскими анти-А (a) антителами. Таким образом, возможности распознавания иммунной системой матери антигена Rh_o(D) ограничены. В тех случаях, когда эритроциты плода с фенотипом O(I)Rh+ попадают в кровеносное русло матери, они имеют нормальную продолжительность жизни и циркулируют длительное время. Тем самым создаются предпосылки для антигенной стимуляции иммунной системы женщины антигеном Rh_o(D). Серия повторных антигенных стимуляций фетальными эритроцитами может продолжаться в течение нескольких недель или даже месяцев после родов Rh+положительного ребенка. Как уже обсуждалось в главе 2, серия повторных антигенных стимулов чаще влечет за собой развитие иммунизации, нежели однократное введение антигена. Это обстоятельства весьма важны, если принять во внимание также и тот факт, что во время родового акта в кровоток роженицы попадает достаточно большая доза фетальных эритроцитов. Две группы исследователей, одна в США, другая в Англии установили, что если ввести анти-D антитела Rh-отрицательным женщинам, родившим Rh+положительных детей сразу после родов, то это приводит к элиминации фетальных Rh+положительных эритроцитов. Это происходит до того, как Rh_o(D) окажет свое иммуногенное действие и вызовет сенсибилизацию материнского организма. Тем самым развитие анти- Rh_o(D) иммунизации может быть предотвращено. Было высказано предположение, что того же эффекта можно добиться и путем введения АВО - антител. Однако в настоящее время известно, что гораздо больший протективный эффект оказывает введение анти- Rh_o(D) антител. Более того, механизмы действия этих и АВО антител различны. Были проведены опыты на Rh-отрицательных мужчинах-добровольцах, которым вводили антиген Rh_o(D) и Rh IgG. В одном исследовании часть мужчин вместе с инъекциями антигена получала переливания плазмы, содержащей антитела анти- Rh_o(D), в то время как другой группе был введен только антиген Rh_o(D). В другом похожем исследовании плазму с анти- Rh_o(D) антителами заменили на концентрат IgG, содержащий антитела указанной специфичности. В большинстве исследований, за редкими исключениями, были получены одинаковые результаты. Оказалось, что пассивное введение антител анти-Rh_o(D) в несенсибилизированный организм позволяет предотвратить иммунизацию к указанному антигену. В контрольных группах большинство получивших инъекции Rh_o(D) образовало антитела. Дальнейшие клинические испытания проведены на Rh-отрицательных беременных, которые родили Rh+положительных детей. Из многочисленных сообщений явствует, что пассивное введение достаточной дозы анти-Rh_o(D) антител (препараты Rh IgG) Rh-отрицательным роженицам позволяло предотвратить развитие иммунизации к этому антигену в 98-99% случаев, когда для этого имелись все предпосылки (Rh-отрицательная женщина, Rh+положительный новорожденный). В США стандартной дозой считается от 250 до 300 мкг Rh IgG, ее введение позволяет предотвратить иммунизацию женщины, в кровоток которой во время родов попало до 15 мл фетальных эритроцитов (т.е. приблизительно 25-30 мл цельной крови плода). В Европейских странах стандартная доза меньше и составляет, в среднем, 150 мкг, однако и такого количества Rh IgG вполне достаточно, поскольку в большинстве случаев в кровоток матери попадает не более 5 мл фетальных эритроцитов (от 8 до 10 мл цельной крови плода) при нормальном течении родов. В любой службе, которая практикует введение Rh IgG роженицам, должно уделяться внимание всем эпизодам, когда количество фетальных эритроцитов, попавших в кровеносное русло Rh-отрицательной женщины выше обычного. В таких ситуациях может потребоваться введение дополнительных количеств Rh IgG для профилактики развития иммунизации к антигену Rh_o(D). Patric L. Mollison (главный трансфузиолог Великобритании, весьма компетентный в вопросах иммуногематологии, разработки и использования Rh IgG, примечание мое, В.А.) считает эффективным введение 20 мкг Rh IgG внутримышечно на каждый милилитр фетальных эритроцитов, оказавшихся в кровеносном русле роженицы.

При испытаниях на Rh-отрицательных добровольцах-мужчинах было установлено, что введение Rh IgG предотвращает развитие в тех случаях, когда препарат применен в течение 72 часов после введения антигена Rh_o(D) (инъекция Rh+положительных эритроцитов). Таким образом, препарат должен быть введен Rh-отрицательной роженице в течение указанного времени после рождения ею Rh+положительного новорожденного. Это значит, что необходимо просто не забыть об указанном мероприятии в первые 72 часа после родов, что иногда случается. Введение Rh IgG в более поздние сроки снижает эффективность препарата. Сомнения (речь о них пойдет ниже) в целесообразности введения препарата иногда возникают. Тем не менее, даже в сомнительных случаях лучше ввести его, нежели отказаться от процедуры. Как известно пользователям Rh IgG, последний представляет из себя концентрат IgG антител анти-Rh_o(D). Известно, что IgM антитела той же специфичности, будучи введенными in vivo, не предотвращают развития анти-Rh_o(D) иммунизации.

Механизм действия Rh IgG

В ранних исследованиях по предотвращению Rh-иммунизации были использованы также и антитела класса IgM (разумеется, они также имели анти-D специфичность). Для этого было две причины. Во-первых, не было до конца понятным, как можно предотвратить образование анти-D антител у женщин с D-отрицательной кровью путем введения тех же анти-D, образование которых необходимо было предотвратить. Кроме того, предполагали, что в случае использования IgG антител последние могут пройти через плаценту и вызвать ГБН. Во-вторых, предполагали, что механизм действия анти-D антител будет аналогичным протективному эффекту анти-А и анти-В при несовместимости матери и плода по группе АВО. В ретроспективном аспекте теперь можно понять, что IgM анти-D отличаются от действия IgM анти-А и анти-В, поскольку они способны ни к активации комплемента ни к инициированию внутрисосудистого разрушения Rh+положительных эритроцитов. Эти эффекты, присущие анти-А и анти-В антителам, достаточно хорошо объясняют их протективный эффект. Ранние эксперименты с IgM антителами анти-D показали, что хотя последние и укорачивают циркулирования Rh+положительных эритроцитов в сосудистом русле, но предотвратить развитие анти-D иммунизации не способны. Более того, в этих же экспериментах было установлено, что пассивное введение IgM анти-D даже способствует развитию сенсибилизации, усилия иммунный ответ на введение указанного антигена. Первые догадки о возможном протективном эффекте IgG анти-D высказал Stern, который установил, что введение Rh+положительных эритроцитов, на которых предварительно фиксированы IgG анти-D добровольцам редко приводит к образованию у них антител указанной специфичности. Эти наблюдения, в совокупности в другими, показали, что женщины становятся иммунизированными к антигену D в результате проникновения в сосудистое русло большого количества фетальных Rh+положительных эритроцитов во время родового акта. Тем самым были предвосхищены последующие исследования с использованием IgG анти-D в раннем постнатальном периоде. Как уже отмечено выше, IgG анти-D оказались гораздо более эффективными для профилактики аллоиммунизации, нежели анти-А и анти-В антитела.

Несмотря на убедительность доводов в пользу использования IgG антител, были сомнения в том, что решение проблемы профилактики иммунизации заключается только в быстроте удаления фетальных R+положительных эритроцитов из кровотока Rh-отрицательной матери. Если судит по количеству пассивно введенных анти-D IgG, то весьма сомнительно, чтобы они смогли найти в кровотоке материнского организма немногочисленные фетальные Rh+положительные клетки и обеспечить их быструю фиксацию, секвестрацию и последующее быстрое разрушение. В самом деле у 4 больных, описанных Mollison, когда производилось внутривенное введение анти-D антител для предотвращения иммунизации, элиминация циркулирующих Rh+положительных эритроцитов наблюдалась в сроки от 2 до 8 дней. В случаях, когда Rh IgG вводится внутримышечно Rh-отрицательным женщинам после родов Rh+положительного новорожденного, можно полагать, что для полной элиминации фетальных клеток требуется даже более длительное время. Samson и Mollison показали, что иммунизацию удавалось предотвратить и тогда, когда Rh-отрицательным добровольцам вводили 1 мл Rh+положительных эритроцитов а Rh IgG вводился в дозе 100 мкг только через 13 дней. Таким образом, очевидно, что протективный эффект пассивного введения антител основан не только на быстрой элиминации антигенсодержащих клеток из кровотока. Поскольку указанные проблемы уже рассматривались в главе 2, здесь необходимо попросту перечислить возможные механизмы протективного действия Rh IgG с их объяснением.

1.Свободно циркулирующие анти-D антитела связывают процессирование антигена D и тем самым затрудняют его представление в качестве иммуногена соответствующим Т- и/или В-лимфоцитам.

2. В присутствии свободных анти-D антител соответствующие Т- и/или В-лимфоциты не способны распознать указанный антиген в качестве чужеродного.

3. Свободно циркулирующие анти-D антитела каким-то образом блокируют передачу сигнала, исходящего от Т-лимфоцитов или другим путем, что не позволяет В-клеткам включить синтез анти-D антител.

Существо протективного эффекта, который в действительности имеет место, может включать в себя ту или иную комбинацию перечисленных выше или включать в себя другие иммунологические механизмы, которые, возможно, пока находятся даже за пределами нашего понимания. Что представляется очевидным, так это ускоренная (пусть не немедленная) элиминация антигенпозитивных клеток после введения препарата. Некоторые АВО-совместимые D-положительные эритроциты должны длительно приживаться в материнском организме, гораздо дольше, чем адекватные количества анти-D IgG. Поскольку Rh IgG действует весьма эффективно, можно полагать, что происходит быстрая элиминация фетальных Rh+положительных эритроцитов в то время как определенные количества пассивно введенных анти-D IgG продолжают оставаться в кровотоке.

Могут ли небольшие количества пассивно введенных анти-Rh_o(D) усилить иммунный ответ к антигену Rh_o(D)?

Как уже отмечалось выше, некоторые ранние исследования с использованием IgM анти-D показали, что антитела этого класса или небольшие количества IgG анти-D могут даже стимулировать усиленный иммунный ответ на введение указанного антигена. Этот феномен действительно, было достаточно сложно изучить, поскольку казалось, что диапазон доз антител, приводящих к такому эффекту, достаточно узок и необходимо также определенное время для контакта иммунизируемого с антигеном до введения антител. Кажется, что в этих условиях, если они точно соблюдены, присутствие малых доз анти-D антител способно инициировать иммунный ответ на антиген даже у тех Rh-отрицательных лиц, которые до того были “нон-респондерами” по отношению к антигену D. Mollison отметил, что хотя данное предположение выглядит весьма правдоподобным, достаточно большие исследования с наличием статистически значимых величин для оценки результатов в указанном направлении до сих пор не проведены.

Если присутствие малых доз анти-D может усилить первичный иммунный ответ к этому антигену, то данное обстоятельство должно учитываться в практическом аспекте. У женщин, получившим Rh IgG в сроке 28 недель, анти-D должны содержаться в небольших количествах также и в сроке 40 недель беременности. Таким образом может получиться, что если сразу после родов ей не будет введена еще одна доза препарата, то низкое содержание анти-D антител может совпасть по времени с поступлением еще одной дозы антигена (фетальные Rh+положительные эритроциты, попавшие во время родового акта)и, таким образом, может быть инициирован (разумеется, крайнее нежелательный) первичный иммунный ответ к антигену D. Очевидно, что введение Rh IgG является необходимым для профилактики иммунизации, если этого не сделать, шансы на развитие иммунизации даже выше в сравнении с теми, кому Rh IgG в сроке 28 недель не вводился. Еще до конца не ясно, почему Rh IgG можно ввести сразу после родов, но не рекомендовано это делать в сроке 40 недель беременности у женщин с перенашиванием. Как уже отмечено выше, женщинам, получавшим препарат во время беременности, следует ввести его также и после родов, поскольку в этот момент концентрация анти-D в ее сосудистом русле может не обеспечить защитного эффекта от иммунизации антигеном D.

Антитела, вызывающие ГБН

Как уже отмечено в этой главе выше, IgG антитела матери, направленные к какому-либо эритроцитарному антигену, который имеется у плода, потенциально способны вызвать ГБН. В этой главе акцент был сделан, главным образом, на антителах анти-D (-DC, -DCE) как наиболее частой причине тяжелых форм ГБН с неблагоприятными исходами, методах профилактики развития иммунизации к антигену D. На это есть свои причины. Во-первых, антиген D отличается исключительно высокой иммуногенностью по отношению в Rh-отрицательным лицам и наиболее часто является причиной ГБН. Смертность от ГБН, обусловленной этими антителами, превышает таковую для антител всех других специфичностей вместе взятых. Во-вторых, для профилактики анти-D иммунизации приходится прибегать к превентивным мерам. Сюда следует отнести не только меры профилактики анти-D иммунизации, детально рассмотренные выше но и твердую установку на переливание Rh-отрицательным больным только D-отрицательной крови независимо оттого, сенсибилизирован реципиент к антигену D или нет. В третьих, любой серолог, который работал в эру, когда введение Rh IgG еще не практиковалось, знаком с тем патогенным действием анти-D антител на Rh+положительных новорожденных и на потрясение матерей, потерявших своих детей в связи с ГБН. Молодые иммуногематологи могут справиться на сей счет у своих пожилых коллег. Все, что сказано выше о сенсибилизации анти-D, мерах по ее профилактике и механизмах патогенного действия антител на плод, в полной мере может быть отнесено и к антителам IgG против других эритроцитарных антигенов. Разница состоит в том, что они выявляются реже и чаще вызывают более легкие формы ГБН. По этой причине не было и нет никакой необходимости получать специфические иммуноглобулины для профилактики иммунизации к другим эритроцитарным антигенам.

Антитела системы Rh

Можно отметить, что в дополнение к анти-D антителам, ГБН чаще вызывают антитела, направленные к антигенам этой системы. Однако, ГБН, иногда вызываемую антителами анти-с, анти-е или анти-Go^a и другими, наблюдают довольно редко, поэтому обычно не прибегают к подбору крови, совместимой по этим антигенам для женщин детородного возраста или девочек, которые позднее могут иметь беременности. Автору этой книги (П.Д.Исситу, примечание мое, В.А.) говорили, что в некоторых европейских странах практикуется подбор крови, совместимой для реципиента также и по этим антигенам (в их числе и Ваш покорный слуга - переводчик этих строк, автор оригинальной и эффективной системы подбора крови с учетом минорных эритроцитарных антигенов! ). Основываясь на частоте, с которой наблюдаются случаи ГБН, обусловленные антителами к другим (не анти-D) антигенам этой системы, такую практику можно считать нелогичной и, вероятно, неэффективной с экономической точки зрения.

Комментарий Морокова В.А. Экономические аспекты представлялись весьма актуальными в те времена, когда сыворотки анти-С, -с, -Е, -е были весьма дефицитны и дороги. В настоящее время уже наступила эра моноклональных антител (МКА), противоэритроцитарные тест-системы на основе МКА не только доступны для приобретения, но и сравнительно дешевы, превосходят по качеству дорогостоящие аллогенные сыворотки. Не подлежит сомнению, что они вытеснят последние с рынка тест-систем. Целесообразность фенотипирования проб крови беременных, их мужей и новорожденных в повседневной рутинной практике с использованием недорогих и высококачественных тест-систем на основе МКА можно доказать во многих практических аспектах (это мы делаем уже сегодня! ), надеемся в будущем ни у кого не будет вызывать сомнения. Мы не приводим здесь своих аргументов лишь потому, что это все-таки (пусть и авторизованный) перевод книги одного из выдающихся исследователей

АВО антитела

12 3 4 5 Следующая ⇒