Наследственная патология и методы ее выявления у человека.

а) Понятия " наследственная болезнь" и " наследственная предрасположенность",

их сущность и различие.

Наследственные болезни (обусловлены патологической мутацией). Решающая роль генетического фактора. Для проявления действия гена нужно воздействие определенного фактора среды (особенности питания при подагре).

Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные).
Возникают при воздействии неблагоприятных факторов внешней среды, но реализация их действия зависит от генотипа (ИБС, гипертон. болезнь, язвенная болезнь, аллергические заболевания, большинство злокачественных новообразований).

б) Методы выявления наследственной патологии у человека.

Методы изучения наследственных болезней:

1. Генеалогический- изучение родословных семей в ряде поколений.

2. Близнецовый. Близнецы бывают похожие, монозиготные, идентичные, одинаковые -конкордантные, даже линии на коже ладони расположены однотипно, а есть и непохожие, неодинаковые, дискордантные- дизиготные. Установлено, что у истинных конкордантных близнецов чаще бывает одна и та же патология, поскольку они развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки путем ее расщепления. Иногда это расщепление бывает неполным и, хотя развиваются два самостоятельных организма (2 человека), но они могут быть соединены между собой.

3. Географическийипопуляционно-статистический.

4. Кариологические исследования половой принадлежности клеток организма- эпителия, лейкоцитов.

5. Исследование генетики соматических клеток при их скрещивании при культивировании в питательной среде in vitro - получение гибридомопухолевых и плазматических клеток -наработка антител.

6. Иммунологические исследования- патология генов, ответственных за выработку определенных факторов - предсказание риска отторжения пересаженных тканей.

7. Иммуногематологические исследования- определение групп крови.

8. Биохимические исследования- определение ферментов или их продуктов.

Чрезвычайно важна ранняя диагностика. Сейчас применяютскрининг-тесты- экспресс-диагностика. Вводится положение о том, чтобы у всех родившихся была исследована кровь на фенилкетонурию, галактоземию и др. Механизм передачиэнзимопатий- рецессивный, т.е. папа и мама могут быть здоровы, а ребенок может быть болен. При подозрении во время беременности делаетсяамниоцитодиагностика(исследования амниотической жидкости в 12-16 недель беременности) и при угрозе заболевания - прерывание.

в) Возможности выявления наследственной патологии у новорожденных.

Неонатальный скрининг — это массовое обследование всех новорожденных детей от рождения до 1 месяца на наследственные заболевания, которые встречаются у детей достаточно часто. Это обязательное обследование, которое проводится всем детям первого месяца жизни. Сразу после рождения эти болезни не имеют достоверных симптомов, но с возрастом приводят к тяжелым заболеваниям ребенка и, даже к его смерти в детском возрасте.
Скрининг новорожденных включает
• Аудиологический скрининг
• УЗИ скриниг
• Осмотр врачей: невролога, хирурга, ортопеда, окулиста
• Неонатальный скриниг
Аудиоскрининг — это обследование, позволяющее, как можно раньше, выявить у ребенка нарушения слуха и скорректировать их (с помощью слухового аппарата), в результате у ребенка будут нормально (или, во всяком случае, лучше, чем без коррекции) развиваться речевые функции. Аудиологический скрининг проводится всем новорожденным на 3-4 сутки после рождения. Сенсоневральная тугоухость выявляется примерно у 1 ребенка на 650 родившихся.
УЗИ скрининг проводится детям в возрасте 1 месяца (или ранее по медицинским показаниям), он включает:
• Нейросонографию — УЗИ головного мозга для выявления врожденных аномалий развития головного мозга, а также для выявления перинатальной патологии (отклонений, возникших во время беременности, во время и сразу после родов). Перинатальная патология центральной нервной системы — это наиболее частое отклонение, которое встречается у детей первого года жизни. Раннее лечение по результатам нейросонографии позволяет нервной системе ребенка нормально развиваться.
• УЗИ тазобедренных суставов - для выявления врожденного вывиха бедра и дисплазии тазобедренных суставов. Лечение этих заболеваний с первых месяцев жизни щадящее, позволяет скорректировать отклонение без хирургических вмешательств. В то время, как без лечения врожденный вывих бедра приводит к затруднениям при ходьбе и инвалидности и после 1 года лечится только оперативным путем. Частота дисплазии тазобедренных суставов составляет в России 2-3 %, частота врожденного вывиха бедра 1 на 250 — 350 родившихся.
Осмотры врачей - это тоже скрининговое — обязательное для всех детей обследование.
Педиатр (неонатолог), впервые осматривает ребенка сразу после рождения, а затем регулярно: в роддоме, в детской поликлинике, то выше перечисленные врачи-специалисты впервые осматривают всех здоровых новорожденных в 1 месяц жизни в детской поликлинике (или раньше, если на это имеются медицинские показания).
Каждый из врачей обязательно осматривает ребенка на наличие наиболее часто встречающихся заболеваний периода новорожденности. Окулист исключает врожденные болезни глаза и осматривает глазное дно, хирург проверяет наличие грыж, гемангиом, ортопед в первую очередь исключает врожденный вывих бедра и врожденную косолапость, невролог выявляет и лечит заболевания нервной системы.
В России все новорожденные дети обязательно обследуются на пять наследственных заболеваний
• Галактоземия
• Фенилкетонурия
• Муковисцидоз
• Врожденный гипотиреоз
• Адреногенитальный синдром
Выявление этих заболеваний сразу после рождения позволяют начать лечить ребенка с первых месяцев жизни. В результате больные дети нормально или почти нормально растут и развиваются.
Для неонатального скрининга кровь у всех доношенных новорожденных берется на 4-е сутки жизни, у недоношенных на 7-е сутки. Как правило это делается в роддоме. Для анализа берется периферическая кровь из пятки и наносится на специальный тестовый бланк. На нем есть специальные кружочки, которые равномерно пропитываются кровью ребенка с обеих сторон. Затем тестовый бланк высушивается на воздухе, его заполняют (указывают ФИО, адрес, дату рождения, вес ребенка при рождении, срочные или нет роды, есть ли у ребенка желтуха на момент обследования, здоров он или болен и др.), бланк помещают в чистый конверт и отправляют в региональный медико-генетический центр.
В выписке из роддома неонатолог или педиатр делает отметку: Неонатальный скриниг взят и ставит дату.
В медико-генетическом центре тестовые бланки с кровью ребенка обследуются на 5 врожденных заболеваний. В случае положительного результата специалисты центра связываются с генетиками Вашей области или района, а врач-генетик сообщает о положительном результате Вашему участковому педиатру. Далее ребенок направляется на консультацию врача-генетика для повторного и(или) более полного обследования ребенка.
Или, если консультация генетика затруднительна — у ребенка в детской поликлинике повторно берется кровь только на нужное заболевание на такой же тестовый бланк и повторно отправляется в конверте в региональный медико-генетический центр. Если возможно — проводится дополнительное обследование, исключающее или подтверждающее данное заболевание. А к генетику ребенок, все равно, направляется но уже после повторного положительного результата.
Если ребенка из роддома перевели в стационар для больных или недоношенных новорожденных, кровь на неонатальный скрининг берется у ребенка в стационаре и отметку об этом делает доктор при выписке из стационара.
Если в выписке из роддома или стационара нет данных о неонатальном скриниге, значит ребенку он по каким-то причинам не проводился. Это возможно при ранней выписке из роддома (до 4х суток) или при отсутствии тестовых бланков в роддоме. Тогда участковый педиатр направит Вас на это обследование и объяснит где и как можно его пройти.
Скрининг позволяет выявить заболевание в большинстве случаев, но не в 100%. Возможен, хотя и очень редко, ложно отрицательный результат.

г) Возможности профилактики и лечения наследственной патологии.

Профилактика наследственной патологии:
1. Борьба с загрязнением.
2. Грамотный анализ родословных.
3. Избегание близкородственных браков.
1) 1. Технологический подход - замкнутый цикл на производстве.
2. Компонентный подход - изыскание мутагенных компонентов на производстве и их исключение
3. Компенсационный подход - повышение устойчивости генетического аппарата.
Антимутагенез
Антимутаген - соединение, нейтрализующее мутаген или препятствующее действию мутагена, или препятствующее превращению косвенного мутагена в истинный мутаген.
1. Дисмутагены - предохраняют от действия мутагенов внешнего происхождения (сок капусты, редьки, яблок).
2. Антимутагены, подавляющие процесс образования истинного из косвенного (вит. Е, С; фенолы).
3. Антимутагены, повышающие активность ферментных систем, блокирующих мутагены.
4. Антимутагены, подавляющие активность свободных радикалов (вит. С, Е, соединения селена).
вит. С, Е, А, К - антимутагены универсальные.
Принципы лечения наследственных патологий:
1. Паллиативные:
- хирургические вмешательства
- воспаление продукта (антигемофильного глобулина)
- исключение вещества из пищи (фенилаланина при фенилкетонурии)
- Добавление соединений, не образующихся в результате мутации гена в организме
- исключение лекарств, действующих повреждающе в результате мутации;
- дача препаратов, стимулирующих выведение веществ, образующихся при мутации.
2. Радикальные методы:
- генная инженерия - при наследств. иммунодефиците и талассемии.

д) Понятие врожденной патологии. Теория критических периодов внутриутробного развития.

Факторы, способствующие возникновению врожденной патологии.

Врожденные патологии – заболевания, которые проявляются сразу после рождения ребенка. Могут быть наследственными и ненаследственными

Врожденная патология в виде врожденных пороков развития может возникнуть в критические периоды внутриутробного развития под действием факторов внешней среды (физических, химических, биологических и др.). При этом поражения или изменения генома нет. Врождённые патологии обусловлены внешними влияниями, так называемыми тератогенными факторами, веществами потенциально вызывающими уродства при попадании их к эмбриону или плоду. Тератогенов очень много, они для удобства разделены на определенные группы – инфекции, медикаменты, профессиональные вредности, вредные привычки, прочие факторы.

В процессе онтогенеза существуют периоды повышенной чувствительности организма к повреждающему воздействию факторов внешней среды. Эти периоды получили название критических периодов развития. Впервые понятие критических периодов развития было сформулировано австралийским врачом Норманом Грегом в 1944 г. Значительный вклад в разработку положений теории критических периодов сделал российский эмбриолог П. Г. Светлов.

Первый критический период

Предшествует имплантации (прикрепление зародыша к стенке матки) или совпадает с ней. Это так называемая стадия предимплантационного развития (начинается с момента оплодотворения и продолжается до момента прикрепления зародыша к стенке матки - 7-8 дней после оплодотворения). Зародыш, на данной стадии, относительно устойчив к действию повреждающих агентов. Повреждающее действие реализуется, обычно, по принципу «все или ничего». Однако в конце предимплантационного периода наблюдается кратковременный период подъема чувствительности зародыша к повреждающим агентам. Именно в это время неблагоприятные факторы оказывают эмбриотоксическое действие, приводя к гибели зародыша.

Второй критический период

После завершения имплантации в развитии эмбриона начинается второй критический период - период образования зачатков органов и систем эмбриона, который у человека заканчивается к третьему месяцу внутриутробной жизни. Этот срок является наиболее чувствительным для развития эмбриона (3-7 недель), а также период образования плаценты (9-12 недель). В период образования органов, в результате патогенного действия повреждающих факторов на эмбрион, в первую очередь, поражаются те органы и системы, которые находились в это время в процессе закладки и повышенного обмена веществ. Поэтому для поражения эмбриона в этот период характерным является возникновение уродств (тератогенный эффект). У эмбриона человека наиболее чувствительными к неблагоприятным факторам являются центральная нервная система, органы зрения, железы внутренней секреции и половые железы, поэтому аномалии этих органов встречаются чаще других.

Под воздействием повреждающих факторов во время образования плаценты происходят патологические изменения, в основе которых лежит возникновение плацентарной недостаточности, выражением которой является врожденная гипотрофия плода (дефицит массы тела ребенка).

После завершения процессов формирования органов и формирования плаценты начинается плодовый период (с конца второго - начала третьего месяца беременности до рождения). Эмбриотоксического и тератогенного * эффектов, столь выраженных и типичных для предыдущий стадий, в этот период не наблюдается. Исключение составляют лишь аномалии развития половых органов у плодов женского пола, так как половые органы начинают формироваться в относительно поздний период (12 -14 неделя эмбрионального развития). Это может произойти при приеме гормональных препаратов, в том числе и оральных контрацептивов:

Эстрогены и эстроген + гестогеносодержащие препараты - наиболее уязвимые для срока беременности от 8 до 17 недель. Результатом их применения может быть развитие опухолей гениталий, анатомических и функциональных их дефектов, а также возможно нарушение полового развития у плода мужского пола, - псевдогермофродитизм.

Прогестероносодержащие пероральные контрацептивы - их воздействие возрастает от начала беременности до 4-х месяцев. Результатом их применения может быть нарушение формирования половых органов у плода и псевдогермафродитизма девочек, а также возможны аномалии конечностей, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта.

Третий критический период

В 18-22 недели беременности происходят важнейшие процессы, связанные с формированием активности головного мозга плода, кроветворной системы, выработки важнейших гормонов, рефлекторных реакций. Следовательно, этот период является третьим критическим периодом в его развитии.

Во второй половине беременности происходит становление и созревание важнейших органов и структур (нервной, кроветворной, сердечно-сосудистой). В этот период также происходит снижение чувствительности плода к повреждающим агентам.

Повреждающие факторы могут реализовать свое действие, проникая через плаценту или изменяя ее нормальную проницаемость. Плацента - это уникальный фильтр, который обладает ограниченной проницаемостью, защищая организм плода от множества веществ и токсичных продуктов, попадающих в организм матери. Однако плацента проницаема для большинства лекарственных веществ, применяемых в акушерской практике: закись азота, наркотические анальгетики, витамины, большинство гормонов, сердечных препаратов, антибиотиков, противовоспалительных препаратов и др. Лекарственные вещества, принятые беременной женщиной, проникая в организм плода, проходят через плаценту. Количество вещества, поступившего в организм плода, зависит от состояния плаценты, ее кровотока, физико-химических особенностей лекарственного агента (например, его молекулярной массы), а также от осложнений, которые могут возникнуть во время беременности (инфицирование, гестоз, употребление алкоголя, резус-конфликт и др.). При возникновении осложнений беременности барьерная функция плаценты нарушается, и через нее начинают проникать даже те вещества, которые в нормальных физиологических условиях через нее не проходят.

Причины возникновения врожденных заболеваний и аномалий развития остаются малоизученными. При этом известно, что имеется ряд факторов, способствующих возникновению врожденной патологии. Они делятся на 3 группы: экзогенные, эндогенные и генетические.

К экзогенным факторам относятся: вынужденное положение плода; местное механическое давление; легкая однократная травма плода; механическое повреждение эмбриона; различные физические факторы; влияние рентген и гамма лучей; действие химических веществ (алкоголь, снотворное и др.); неполноценное питание и инфекционные заболевания матери во время беременности (скарлатина, оспа, сифилис, краснуха и др.).

Эндогенные факторымогут быть представлены в следующем виде: патологические изменения матки; заболевания амниона, маловодие, обвитие пуповины, психические травмы; общие заболевания матери (гипертоническая болезнь, сахарный диабет; поздняя беременность и др.).

Генетические факторы: передача заболеваний по наследству (нарушение кода наследственной информации); хромосомные аберрации.

По данным ряда авторов 10% всех врожденных заболеваний обусловлены вирусной инфекцией, 10% – зависят от повреждений хромосомного аппарата и 20% – имеют наследственный характер.

Выше перечисленные факторы имеют большое значение, если воздействуют на плод или эмбрион в период имплантации и плацентации оплодотворенной яйцеклетки, а также особенно в период закладки конечностей (9-12 недели беременности).

Воздействие одного и того же агента на зародыш разных стадий развития может привести к появлению разнообразных аномалий. Центр повышенной активности в ходе развития плода переходит от одного органа к другому. Если при этом орган не в состоянии дифференцировать метаболическую доминанту, то он уже не сможет развиться до нормального состояния. Этот период называют узловой точкой эмбриогенеза. Причиной локальных аномалий органов является несовпадение по времени критических периодов развития разных зачатков в момент действия патологического агента, причем зачаток, находящийся в критическом периоде, страдает несравненно больше других.

Повреждение клетки.

а) Причины повреждения клетки.

Повреждения клетки ‑ типичный патологический процесс, в основе которого лежит нарушения постоянства внутриклеточного состава клетки (гомеостаза), что обуславливает нарушениеструктурной целостности клетки и ее функциональных свойств.

Повреждения клетки могут возникать как в результате непосредственного влияния на клетку патогенного агента, так и опосредовано: вследствие нарушений гомеостаза самого организма.

Первичное (непосредственное) повреждения. Все факторы, которые при взаимодействии с клеткой могут вызвать его повреждение, можно разделить на три группы:

Факторы физического происхождения.

· Механическое влияние

· Действие высокой и низкой температуры

· Ультрафиолетовые лучи

· Ионизирующая радиация

Факторы химического происхождения.

Неорганические вещества (кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов) ·

Низкомолекулярные органические соединения (фенолы, альдегиды) ·

Высокомолекулярные соединения (гидролитические ферменты, щелочные катионные белки, иммуноглобулины, комплексы антиген-антитело, комплемент)

Факторы биологического происхождения.

· Вирусы

· Бактерии

· Простейшие

Эти факторы совершают непосредственное повреждающее влияние на клетку, предопределяя первичное нарушение ее структуры и функции.

Вторичное (опосредствованное) повреждение возникает вследствие первичных нарушений гомеостаза организма. Так, к повреждению клетки приводят гиповитаминозы, гипоксия, гипер- и гипотермия, алкалоз и ацидоз, гипер- и гипоосмия, гипогликемия, повышение содержания в организме конечных продуктов метаболизма, которые имеют токсичное действие (билирубин, аммиак).

б) Механизмы повреждения клетки.

Можно выделить шесть групп молекулярных механизмов, которые имеют важное значение в патогенезе повреждения клетки: липидные, кальциевые, электролитно-осмотические, ацидотические, протеиновые и нуклеиновые.

1. Липидные механизмы повреждения клетки включают в себя несколько групп реакций:

активацию мембранных фосфолипаз. В патогенезе повреждения клетки важное значение имеет избыточная активация фосфоліпазы А2 фермента, что осуществляет гидролитическое отщепление ненасыщенной жирной кислоты одного из двух гидрофобних хвостов молекулы фосфолипида. Ненасыщенные жирные кислоты (арахидонова, пентаноенова и др.) используются для образования физиологически активных соединений простагландинов и лейкотриенов. Часть молекулы фосфолипида (лизофосфолипид) что осталась, имеет лишь один жирнокислотный " хвост", в результате чего имеет способность к мицеллоообразованию и является очень сильным детергентом. С детергентным влиянием лизофосфолипидов связанно повреждение клеточных мембран в условиях избыточной активации фосфолипази А2. Основным фактором, что вызывает такую активацию, является высокая концентрация ионов Ca в цитоплазме клетки

перекисное окисление липидов Перекисним окислением липидов (ПОЛ) называется свободнорадикальное окисление ненасыщенных жирных кислот, которые входят в состав фосфолипидов клеточных мембран. Инициаторами ПОЛ являются свободные радикалы, среди которых наибольшее значение имеют: О2- - анион-радикал суперокисла (в водной среде находится в виде НО2 ); ОН• - гидроксильный радикал; Н• - водородный радикал; О2 - синглетний (возбужденный) кислород, в которого один из электронов перешел на более высокий энергетический уровень.

В процессе повреждения клетки возможные 2 механизма активации ПОЛ.

Первый механизм - избыточное образование первичных свободных радикалов. В такой ситуации имеющиеся в клетке антиоксидантные системы не в состоянии " потушить" реакции ПОЛ. При данном механизме происходит активация ПОЛ в случае поврежающего влияния на клетку ультрафиолетовых лучей, ионизирующей радиации, гипероксии, в условиях сильного стресса (образование свободных радикалов с катехоламинов); при гипервитаминозе Д (образование свободных радикалов в результате процессов аутоокисления ергокальциферолу).

Второй механизм активации ПОЛ - нарушение функционирования антиоксидантних систем клетки. В этом случае инициаторами ПОЛ являются первичные свободные радикалы, которые образуются в процессе обмена веществ. Антиоксидантная недостаточность может быть обусловлена наследственными и приобретенными нарушениями синтеза антиоксидантних ферментов (супероксиддисмутази, каталази, глутатионпероксидази, глутатионредуктази); дефицитом железа, меди, селена, необходимых для функционирования этих ферментов; гиповитаминозом Е, С; нарушениями цикла Кребса, в реакциях которых образуются НАДФН и НАДН, что обеспечивают возобновление настоящих и вспомогательных антиоксидантов и, наконец, действиемдетергентов, в результате чего нарушается формирования двойного липидного слоя мембран. Независимо от механизма активации ПОЛ в клетке развиваются тяжелые изменения, связанные с нарушениями барьерной и матричной функции клеточных мембран.

детергентное действие свободных жирных кислот Свободные жирные кислоты в больших концентрациях, так же как и лизофосфолипиди, осуществляют детергентное действие и вызывают нарушение двойного липидного слоя мембран

Можно выделить четыре основных механизма повышения содержания свободных жирных кислот в клетке:

· усиленное поступление свободных жирных кислот в клетку при гиперлипоцидемии (повышении концентрации свободных жирных кислот в крови), что наблюдается при активациилиполизу в жировой ткани, в частности, при стрессе, сахарном диабете;

· усиленное освобождение свободных жирных кислот из фосфолипидов мембран под действием уже упоминавшихся мембранных фосфолипаз;

· усиленное высвобождение свободных жирных кислот в лизосомах из триглицеридной части липопротеидив, что поступают в клетку, что имеет место в условиях гиперлипопротеинемии, которая супроводждает развитие атеросклероза;

· нарушение использования клеткой свободных жирных кислот как источники энергии, что отмечается при уменьшении активности цикла Кребса, а также при гипоксии.

Липидные механизмы повреждения приводят к нарушению двух основных функций двойного липидного слоя клеточных мембран: матричной сущность матричной функции двойного липидного слоя мембран заключается в том, что в нем вмонтированы мембранные ферменты и некоторые специализированные белки. В процессе ПОЛ нарушается активность мембранных ферментов в связи с изменением их липидного микроокружения. Кроме того, в ходе реакций ПОЛ может состояться образование " сшиваний" между молекулами белков и фосфолипидов, а также окисления сульфгидрильных групп активных центров, что приводит к необратимой инактивации ферментов и нарушению барьерной функции. В основе нарушения барьерной функции мембран лежат два основных механизма: ионофорний и механизм электрического пробоя.

· Первый из них обусловленный появлением в клетке веществ, которые владеют свойствами соединений, способных облегчать диффузию ионов через мембрану благодаря образованию проходных через ее слои комплексов иона и ионофору. В процессе активации перекисного окисления липидов среди промежуточных продуктов его реакций появляются вещества - ионофоры относительно ионов кальция и водорода, в результате чего повышается проницаемость клеточных мембран для отмеченных ионов.

· Второй механизм (" самопробой" ) реализуется за счет существующей на многих мембранах (плазматической, внутренней митохондриальной) разницы потенциалов. В результате появления гидрофильных продуктов перекисного окисления липидов, а также в результате детергентной действия лизофосфолипидов и избытка свободных жирных кислот нарушаются электроизолирующие свойства гидрофобного слоя клеточных мембран, уменьшается их электрическая стабильность, что приводит к электрическому пробою мембраны, то есть к электромеханическому ее разрыву с образованием новых трансмембранних каналов ионной проводимости

2. Кальциевые механизмы. Ряд важных патогенетических механизмов повреждения клетки возникает вследствие повышения концентрации ионов кальция в ее цитоплазме. В основе этого могут лежать 2 механизма:

чрезмерное поступление ионов кальция в цитоплазму Чрезмерное поступление ионизированного кальция в цитоплазму может осуществляться через невредимую плазматическую мембрану в случае повышения градиента его концентрации, например при гиперкальциемии. Однако намного более частое поступление кальция в цитоплазму усиливается в результате нарушения барьерной функции мембран, как это имеет место в условиях активации уже рассмотренных липидных механизмов повреждения клетки

нарушение выделения ионов кальция из цитоплазмы Выделение ионов Ca из цитоплазмы нарушается в результате недостаточности трех основных кальцийтранспортирующих систем клетки:

· Ca-насосов плазматической мембраны и ендоплазматического ретикулума;

· Na-Ca-обменного механизма

· Ca-аккумулирующей функции митохондрий

Стойкое повышение содержания ионов Ca в цитоплазме вызовет:

· нарушение специфических функций клетки, в осуществлении которого принимают участие ионы Ca; Например, развитие контрактуры миофибрил мускульных клеток. При этом теряется способность таких клеток к расслаблению, а сокращенные миофибрили поддаются разрушению под действием активированных избытком кальция протеолитических ферментов

· активацию фосфолипази А2;

· разъединения окисления и фосфорилирования. В условиях повышения концентрации ионов кальция в цитоплазме этот эффект возникает в результате использования энергии клеточного дыхания не на синтез АТФ, а на транспорт кальция из цитоплазмы в митохондрии.

3. Электролитно-осмотические механизмы. Они возникают вследствие дисбаланса главных клеточных катионов: Na и К. Выравнивания концентраций этих ионов по обе стороныплазматической мембраны предопределяет увеличение внутриклеточной концентрации ионов Na и уменьшению концентрации ионов К в клетке. В основе указанных сдвигов могут лежать двамеханизма:

усиленная диффузия ионов через плазматическую мембрану Усиление диффузии ионов Na в клетку и выход ионов К из клетки могут происходить как через невредимую плазматическую мембрану в условиях общих нарушений водно-электролитного обмена в организме (гипернатриемия, гипокалиемия), так и при нарушении барьерной функции плазматической мембраны. Перемещение ионов Na и К в этих случаях осуществляется через каналы ионной проводимости за счет существующих концентрационных и электрических градиентов

нарушение механизмов активного транспорта Na і К, который обеспечивает поддержку концентрационных градиентов данных ионов. Основу нарушений активного транспорта ионов Na и К через плазматическую мембрану составляет недостаточность Nа-К-насосов. Главной причиной нарушений работы этих механизмов является дефицит АТФ, за счет энергии которого достигается перемещение ионов Na и К против электрохимического градиента. Поскольку основным источником АТФ для Nа-К-насосов является гликолиз, то нарушение этого процесса при недостаточном поступлении глюкозы в клетку или уменьшении активности соответствующих ферментов будет приводить к электролитным сдвигам. Причиной нарушения функции Nа-К-насосов может быть также изменение свойств липидного слоя внешней клеточной мембраны и, в частности, увеличения содержания в нем холестерина, что наблюдается при атеросклерозе.

Сдвиг электролитного состава клетки в процессе его повреждения определяется развитием ряда изменений, среди которых наиболее важными являются:

· Потеря клеткой потенциала покоя

· Набухание клетки

· Осмотическое растяжение мембран, которое приводит к нарушению их барьерной функции.

4. Ацидотические механизмы. В основе этой группы механизмов лежит внутриклеточный ацидоз вследствие увеличения концентрации ионов водорода в клетке. Внутриклеточный ацидоз обусловлен несколькими механизмами:

чрезмерным образованием кислых продуктов в клетке Отмечается при активации гликолиза (молочная кислота), нарушениях цикла Кребса, гидролитичном расщеплении фосфолипидов клеточных мембран (жирные кислоты, фосфорная кислота), усиленном распаде свободных аденинових нуклеотидив (фосфорная кислота)

чрезмерным поступлением ионов водорода в клетку из внеклеточного пространства Данное нарушение наблюдается в условиях общих изменений кислотно-основного гомеостаза в организме - при декомпенсованих газовом и негазовом ацидозе

· нарушением связывания ионов водорода в результате недостаточности буферных систем клетки

· нарушением вывода ионов водорода из клетки при недостаточности Nа-К-обменного механизма цитоплазматической мембраны

Повышение внутриклеточной концентрации ионов водорода приводит к развитию ряда изменений:

· повышение активности гидролитических лизосомальных ферментов

· повышение проницаемости клеточных мембран (вследствие изменения жидкостного состояния мембранных липидов)

· нарушения функциональных свойств белков (в результате изменений конформации их молекул)

5. Протеиновые механизмы включают:

Денатурация - нарушение нативной структуры белковых молекул в результате изменений вторичной и третичной структуры белка, в результате разрыва нековалентних связей

· Угнетение активности ферментов

· Протеолиз под действием лизосомальных гидролитических ферментов (катепсинов) и Ca-активированных протеаз.

6. Нуклеиновые механизмы повреждения клеток: составляют нарушение репликации ДНК, транскрипции и трансляции.

Реализация данных молекулярных механизмов повреждения клетки на субклеточном уровне приводит к нарушению строения и функции отдельных его органелл. Поскольку большинство из них есть мембранными образованиями, то универсальным механизмом повреждения субклеточных структур есть нарушение проницаемости и целостности клеточных мембран.

В ответ на повреждение возникают оградительно-компенсаторные реакции, направленные на возвращение к исходному структурному и функциональному уровню. Все разнообразные оградительно-компенсаторные реакции клетки в ответ на его повреждение можно условно разделить на две группы:

направленные на восстановление нарушенного внутриклеточного гомеостаза Первая группа содержит в себе активацию механизмов активного транспорта ионов, репаративныйсинтез поврежденных компонентов клетки, усиленную регенерацию антиоксидантних систем и др. Непременным условием реализации этих механизмов является достаточное энергетическое обеспечение клетки. Это достигается, с одной стороны, повышением интенсивности энергетического обмена, а из другой, перераспределением имеющихся в клетке энергетических ресурсов

направленные на создание функционального покоя поврежденной клетки Эта группа реакций направлена на то, чтобы устранить возможные дополнительные сдвиги внутриклеточного гомеостаза при действии физиологичных нервных и гуморальных повреждающих факторов, (стабилизация повреждения) и свести к минимуму энергетические расходы на выполнение специфических функций клетки, обеспечив таким способом энергетические ресурсы для возобновления нарушенного гомеостаза. Примером может служить образование в поврежденной клетке простагландинов, что ингибируют аденилатциклазу и тем самым " охраняют" клетку от действия целого ряда медиаторов и гормонов (катехоламинив, тироксину и др.). При полном дефосфорилировании АТФ образуется аденозин, что, будучи естественным блокатором кальциевых каналов плазматической мембраны, препятствует запуску Ca-опосредствованых клеточных функций

Все изменения, направленные на обеспечение функционального покоя поврежденной клетки, имеют двойное значение. С одной стороны, они являются оградительно-компенсаторными для самой клетки, поскольку помогают ей выжить в условиях действия повреждающего фактора, а с другой стороны, они имеют неблагоприятное значение для организма в целом, в том случае, если они происходят в клетках жизненно важных органов.

в) Апоптоз, его значение в норме и патологии.

Апоптоз — это биохимически специфический тип гибели клетки, который характеризуется активацией нелизосомальных эндогенных эндонуклеаз, которые расщепляют ядерную ДНК на маленькие фрагменты. Морфологически апоптоз проявляется гибелью единичных, беспорядочно расположенных клеток, что сопровождается формированием округлых, окруженных мембраной телец (“апоптотические тельца”), которые тут же фагоцитируются окружающими клетками.

Это энергозависимый процесс, посредством которого удаляются нежелательные и дефектные клетки организма. Он играет большую роль в морфогенезе и является механизмом постоянного контроля размеров органов. При снижении апоптоза происходит накопление клеток, пример — опухолевый рост. При увеличении апоптоза наблюдается прогрессивное уменьшение количества клеток в ткани, пример — атрофия.

Апоптоз принимает участие в следующих физиологических и патологических процессах:

Запрограммированном разрушении клеток во время эмбриогенеза (включая имплантацию, органогенез) и метаморфоза. Несмотря на то, что при эмбриогенезе апоптоз не всегда является отражением “запрограммированной смерти клетки”, это определение апоптоза широко используется различными исследователями.

⇐ Предыдущая 123 4 5 6 7 8 Следующая ⇒