Механизмы реализации наследственной патологии в онтогенезе.

Механизмы реализации наследственной патологии в онтогенезе.

а) Кодирование наследственной информации.

Генетический код – система записи наследственной информации, за которой последовательность нуклеотидив в ДНК (у некоторых вирусов РНК) определяет последовательность аминокислот в молекулах белков. Поскольку в процессе реализации генетическая информация переписывается с ДНК на иРНК, генетический код читается за иРНК и записывается с помощью четырех азотистых основ РНК (А, В, Г, Ц).
Кодон – последовательность трех соседних нуклеотидив (трипсет) иРНК, которая кодирует определенную аминокислоту или начало и кинець трансляции. Состав первого кодону расшифровали в 1961 г. американские генетики М.Ниренберг и Дж.Маттеи. Ним оказался кодон УУУ, которое кодирует аминокислоту фенилаланин.
Поскольку существует четыре типа нуклеотидив, генетический код состоит из 64 кодонов (43=64), из них 61 кодон кодирует 20 аминокислот. Три кодона (УАГ, УАА, УГА) – кодон-кодоны-нонсенсы-кодоны, не кодируют ни одной аминокислоты и для них не существует транспортных РНК; они выполняют роль сигналов завершения трансляции (кодон-кодоны-стоп-кодоны, кодоны-терминаторы). Кодон АУГ определяет начало трансляции и называется инициирующим, или стартовым, кодоном.
Генетический код: его свойства и понятие.

Первично все многообразие жизни обусловливается разнообразием белковых молекул, выполняющих в клетках различные биологические функции. Структура белков определяется набором и порядком расположения аминокислот в их пептидных цепях. Именно эта последовательность аминокислот в пептидах зашифрована в молекулах ДНК с помощью биологического (генетического) кода. Относительная примитивность структуры ДНК, представляющей чередование всего лишь четырех различных нуклеотидов, долгое время мешала исследователям рассматривать это соединение как материальный субстрат наследственности и изменчивости, в котором должна быть зашифрована чрезвычайно разнообразная информация. В многообразии белков, существующих в природе, было обнаружено около 20 различных аминокислот. Для шифровки такого их числа достаточное количество сочетаний нуклеотидов может обеспечить лишь третичный код. Обращает на себя внимание явная избыточность кода, проявляющаяся в том, что многие аминокислоты шифруются несколькими триплетами. В процессе изучения свойств генетического кода была обнаружена его специфичность. Каждый триплет способен кодировать только одну определенную аминокислоту.
Свойства генетического кода их биологический смысл.
1) Триплетность – Каждая аминокислота кодируется тремя нуклонами
2)Линейность – триплеты следуют один за другом. Каждый нуклеотид в ходит в состав только одного кодона. Триплеты не накладываются друг на друга.
3) Без запятых — Считывания генитической информации происходит по 3 нуклеотидам в одном направление, без каких либо вставок между нуклеотидами.
4) Вырожденность – 1 наличие избыточных триплетов, необходимых для кодирования аминокислот. 2 Наличие «Нонсенс» кодонов УАА УАГ УГА-кодоны терминации, АУГ и ГУГ кодоны инициации.
5) Универсальность – у всех живых организмов одни и теже аминокислоты кодируются одинаковыми триплетами.

б) Основной механизмы материализации наследственной информации.

1. Транскрипция - это синтез всех видов РНК по матрице ДНК, осуществляемый ферментом ДНК-зависимой РНК-полимеразой.

Принципы транскрипции 1. Комплементарность 2. Антипараллельность 3. Униполярность 4. Беззатравочность 5. Асимметричность

2. Процессинг - совокупность биохимических реакций, при которых пре-РНК укорачиваются, подвергаются химическим модификациям, в результате которых образуются зрелые РНК. В этом процессе участвует четвертый тип РНК — малая ядерная РНК (мяРНК)

Процессинг mРНК состоит из нескольких этапов: 1. Кепирование 100% mРНК 2. Полиаденилирование ~95% mРНК 3. Сплайсинг ~95% mРНК. Сплайсингу подвергаются только полиаденилированные mРНК. 4. Редактирование Показано лишь для нескольких mРНК. Все стадии процессинга mРНК происходят в РНП- частицах (рибонуклеопротеидных комплексах)

3. Трансляция- синтез белка в клетке

Трансляция включает два этапа: • рекогницию • собственно синтез полипептида на рибосоме

В трансляции участвуют: • транспортные РНК • рибосомы • матричная РНК • аминокислоты • регуляторные белки • ГТФ • аминоацил-тРНК- синтетазы

в) Сущность 1 типа реализации наследственных свойств в онтогенезе.

1. ГЕН – БЕЛОК - ПРИЗНАК.

По этой схеме наследуются различные аномалии в строении гемоглобина. Было установлено, что мутационный гемоглобин меняет всего лишь одну аминокислоту в цепи глобина. Так, например, развитие серповидноклеточной анемии обусловлено тем, что в цепи глобина глютаминовая кислота, несущая: отрицательный заряд, заменяется нейтральным валином. Молекулы такого мутантного гемоглобина при восстановлении теряют заряд и лишаются способности к взаимному отталкиванию, в силу чего они легко образуют кристаллоподобные структуры, эритроциты быстро деформируются и агглютинируются. Возникают стазы, массовый гемолиз эритроцитов, тромбозы, инфаркты и т.д.

г) Сущность 2 типа реализации наследственных свойств в онтогенезе.

2. ГЕН – БЕЛОК – ФЕРМЕНТ- ПРИЗНАК.

Мутантный ген ведет к нарушению образования фермента и развитию наследственного нарушения обмена веществ. При этом наблюдается дефицит синтеза жизненно-важных молекул и избыточная продукция определенных метаболитов – непосредственных и отдаленных субстратов блокируемых реакций. К таким заболеваниям относятся фенилкетонурия, галактоземия, различные формы гликогенозов.

д) Сущность 3 типа реализации наследственных свойств в онтогенезе.

3. ГЕН - БЕЛОК - ФЕРМЕТ - ГОРМОН - ПРИЗНАК.

По этому типу развиваются некоторые эндокринные заболевания: кретинизм, вирилизация у девочек и раннее половое созревание у мальчиков.

Наследственный кретинизм возникает в результате блокады йодноаминокислотного обмена на почве инактивации или отсутствия ферментов, обеспечивающих синтез тироксина.

Повреждение клетки.

а) Причины повреждения клетки.

Повреждения клетки ‑ типичный патологический процесс, в основе которого лежит нарушения постоянства внутриклеточного состава клетки (гомеостаза), что обуславливает нарушениеструктурной целостности клетки и ее функциональных свойств.

Повреждения клетки могут возникать как в результате непосредственного влияния на клетку патогенного агента, так и опосредовано: вследствие нарушений гомеостаза самого организма.

Первичное (непосредственное) повреждения. Все факторы, которые при взаимодействии с клеткой могут вызвать его повреждение, можно разделить на три группы:

Факторы физического происхождения.

· Механическое влияние

· Действие высокой и низкой температуры

· Ультрафиолетовые лучи

· Ионизирующая радиация

Факторы химического происхождения.

Неорганические вещества (кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов) ·

Низкомолекулярные органические соединения (фенолы, альдегиды) ·

Высокомолекулярные соединения (гидролитические ферменты, щелочные катионные белки, иммуноглобулины, комплексы антиген-антитело, комплемент)

Факторы биологического происхождения.

· Вирусы

· Бактерии

· Простейшие

Эти факторы совершают непосредственное повреждающее влияние на клетку, предопределяя первичное нарушение ее структуры и функции.

Вторичное (опосредствованное) повреждение возникает вследствие первичных нарушений гомеостаза организма. Так, к повреждению клетки приводят гиповитаминозы, гипоксия, гипер- и гипотермия, алкалоз и ацидоз, гипер- и гипоосмия, гипогликемия, повышение содержания в организме конечных продуктов метаболизма, которые имеют токсичное действие (билирубин, аммиак).

б) Механизмы повреждения клетки.

Можно выделить шесть групп молекулярных механизмов, которые имеют важное значение в патогенезе повреждения клетки: липидные, кальциевые, электролитно-осмотические, ацидотические, протеиновые и нуклеиновые.

1. Липидные механизмы повреждения клетки включают в себя несколько групп реакций:

активацию мембранных фосфолипаз. В патогенезе повреждения клетки важное значение имеет избыточная активация фосфоліпазы А2 фермента, что осуществляет гидролитическое отщепление ненасыщенной жирной кислоты одного из двух гидрофобних хвостов молекулы фосфолипида. Ненасыщенные жирные кислоты (арахидонова, пентаноенова и др.) используются для образования физиологически активных соединений простагландинов и лейкотриенов. Часть молекулы фосфолипида (лизофосфолипид) что осталась, имеет лишь один жирнокислотный " хвост", в результате чего имеет способность к мицеллоообразованию и является очень сильным детергентом. С детергентным влиянием лизофосфолипидов связанно повреждение клеточных мембран в условиях избыточной активации фосфолипази А2. Основным фактором, что вызывает такую активацию, является высокая концентрация ионов Ca в цитоплазме клетки

перекисное окисление липидов Перекисним окислением липидов (ПОЛ) называется свободнорадикальное окисление ненасыщенных жирных кислот, которые входят в состав фосфолипидов клеточных мембран. Инициаторами ПОЛ являются свободные радикалы, среди которых наибольшее значение имеют: О2- - анион-радикал суперокисла (в водной среде находится в виде НО2 ); ОН• - гидроксильный радикал; Н• - водородный радикал; О2 - синглетний (возбужденный) кислород, в которого один из электронов перешел на более высокий энергетический уровень.

В процессе повреждения клетки возможные 2 механизма активации ПОЛ.

Первый механизм - избыточное образование первичных свободных радикалов. В такой ситуации имеющиеся в клетке антиоксидантные системы не в состоянии " потушить" реакции ПОЛ. При данном механизме происходит активация ПОЛ в случае поврежающего влияния на клетку ультрафиолетовых лучей, ионизирующей радиации, гипероксии, в условиях сильного стресса (образование свободных радикалов с катехоламинов); при гипервитаминозе Д (образование свободных радикалов в результате процессов аутоокисления ергокальциферолу).

Второй механизм активации ПОЛ - нарушение функционирования антиоксидантних систем клетки. В этом случае инициаторами ПОЛ являются первичные свободные радикалы, которые образуются в процессе обмена веществ. Антиоксидантная недостаточность может быть обусловлена наследственными и приобретенными нарушениями синтеза антиоксидантних ферментов (супероксиддисмутази, каталази, глутатионпероксидази, глутатионредуктази); дефицитом железа, меди, селена, необходимых для функционирования этих ферментов; гиповитаминозом Е, С; нарушениями цикла Кребса, в реакциях которых образуются НАДФН и НАДН, что обеспечивают возобновление настоящих и вспомогательных антиоксидантов и, наконец, действиемдетергентов, в результате чего нарушается формирования двойного липидного слоя мембран. Независимо от механизма активации ПОЛ в клетке развиваются тяжелые изменения, связанные с нарушениями барьерной и матричной функции клеточных мембран.

детергентное действие свободных жирных кислот Свободные жирные кислоты в больших концентрациях, так же как и лизофосфолипиди, осуществляют детергентное действие и вызывают нарушение двойного липидного слоя мембран

Можно выделить четыре основных механизма повышения содержания свободных жирных кислот в клетке:

· усиленное поступление свободных жирных кислот в клетку при гиперлипоцидемии (повышении концентрации свободных жирных кислот в крови), что наблюдается при активациилиполизу в жировой ткани, в частности, при стрессе, сахарном диабете;

· усиленное освобождение свободных жирных кислот из фосфолипидов мембран под действием уже упоминавшихся мембранных фосфолипаз;

· усиленное высвобождение свободных жирных кислот в лизосомах из триглицеридной части липопротеидив, что поступают в клетку, что имеет место в условиях гиперлипопротеинемии, которая супроводждает развитие атеросклероза;

· нарушение использования клеткой свободных жирных кислот как источники энергии, что отмечается при уменьшении активности цикла Кребса, а также при гипоксии.

Липидные механизмы повреждения приводят к нарушению двух основных функций двойного липидного слоя клеточных мембран: матричной сущность матричной функции двойного липидного слоя мембран заключается в том, что в нем вмонтированы мембранные ферменты и некоторые специализированные белки. В процессе ПОЛ нарушается активность мембранных ферментов в связи с изменением их липидного микроокружения. Кроме того, в ходе реакций ПОЛ может состояться образование " сшиваний" между молекулами белков и фосфолипидов, а также окисления сульфгидрильных групп активных центров, что приводит к необратимой инактивации ферментов и нарушению барьерной функции. В основе нарушения барьерной функции мембран лежат два основных механизма: ионофорний и механизм электрического пробоя.

· Первый из них обусловленный появлением в клетке веществ, которые владеют свойствами соединений, способных облегчать диффузию ионов через мембрану благодаря образованию проходных через ее слои комплексов иона и ионофору. В процессе активации перекисного окисления липидов среди промежуточных продуктов его реакций появляются вещества - ионофоры относительно ионов кальция и водорода, в результате чего повышается проницаемость клеточных мембран для отмеченных ионов.

· Второй механизм (" самопробой" ) реализуется за счет существующей на многих мембранах (плазматической, внутренней митохондриальной) разницы потенциалов. В результате появления гидрофильных продуктов перекисного окисления липидов, а также в результате детергентной действия лизофосфолипидов и избытка свободных жирных кислот нарушаются электроизолирующие свойства гидрофобного слоя клеточных мембран, уменьшается их электрическая стабильность, что приводит к электрическому пробою мембраны, то есть к электромеханическому ее разрыву с образованием новых трансмембранних каналов ионной проводимости

2. Кальциевые механизмы. Ряд важных патогенетических механизмов повреждения клетки возникает вследствие повышения концентрации ионов кальция в ее цитоплазме. В основе этого могут лежать 2 механизма:

чрезмерное поступление ионов кальция в цитоплазму Чрезмерное поступление ионизированного кальция в цитоплазму может осуществляться через невредимую плазматическую мембрану в случае повышения градиента его концентрации, например при гиперкальциемии. Однако намного более частое поступление кальция в цитоплазму усиливается в результате нарушения барьерной функции мембран, как это имеет место в условиях активации уже рассмотренных липидных механизмов повреждения клетки

нарушение выделения ионов кальция из цитоплазмы Выделение ионов Ca из цитоплазмы нарушается в результате недостаточности трех основных кальцийтранспортирующих систем клетки:

· Ca-насосов плазматической мембраны и ендоплазматического ретикулума;

· Na-Ca-обменного механизма

· Ca-аккумулирующей функции митохондрий

Стойкое повышение содержания ионов Ca в цитоплазме вызовет:

· нарушение специфических функций клетки, в осуществлении которого принимают участие ионы Ca; Например, развитие контрактуры миофибрил мускульных клеток. При этом теряется способность таких клеток к расслаблению, а сокращенные миофибрили поддаются разрушению под действием активированных избытком кальция протеолитических ферментов

· активацию фосфолипази А2;

· разъединения окисления и фосфорилирования. В условиях повышения концентрации ионов кальция в цитоплазме этот эффект возникает в результате использования энергии клеточного дыхания не на синтез АТФ, а на транспорт кальция из цитоплазмы в митохондрии.

3. Электролитно-осмотические механизмы. Они возникают вследствие дисбаланса главных клеточных катионов: Na и К. Выравнивания концентраций этих ионов по обе стороныплазматической мембраны предопределяет увеличение внутриклеточной концентрации ионов Na и уменьшению концентрации ионов К в клетке. В основе указанных сдвигов могут лежать двамеханизма:

усиленная диффузия ионов через плазматическую мембрану Усиление диффузии ионов Na в клетку и выход ионов К из клетки могут происходить как через невредимую плазматическую мембрану в условиях общих нарушений водно-электролитного обмена в организме (гипернатриемия, гипокалиемия), так и при нарушении барьерной функции плазматической мембраны. Перемещение ионов Na и К в этих случаях осуществляется через каналы ионной проводимости за счет существующих концентрационных и электрических градиентов

нарушение механизмов активного транспорта Na і К, который обеспечивает поддержку концентрационных градиентов данных ионов. Основу нарушений активного транспорта ионов Na и К через плазматическую мембрану составляет недостаточность Nа-К-насосов. Главной причиной нарушений работы этих механизмов является дефицит АТФ, за счет энергии которого достигается перемещение ионов Na и К против электрохимического градиента. Поскольку основным источником АТФ для Nа-К-насосов является гликолиз, то нарушение этого процесса при недостаточном поступлении глюкозы в клетку или уменьшении активности соответствующих ферментов будет приводить к электролитным сдвигам. Причиной нарушения функции Nа-К-насосов может быть также изменение свойств липидного слоя внешней клеточной мембраны и, в частности, увеличения содержания в нем холестерина, что наблюдается при атеросклерозе.

Сдвиг электролитного состава клетки в процессе его повреждения определяется развитием ряда изменений, среди которых наиболее важными являются:

· Потеря клеткой потенциала покоя

· Набухание клетки

· Осмотическое растяжение мембран, которое приводит к нарушению их барьерной функции.

4. Ацидотические механизмы. В основе этой группы механизмов лежит внутриклеточный ацидоз вследствие увеличения концентрации ионов водорода в клетке. Внутриклеточный ацидоз обусловлен несколькими механизмами:

чрезмерным образованием кислых продуктов в клетке Отмечается при активации гликолиза (молочная кислота), нарушениях цикла Кребса, гидролитичном расщеплении фосфолипидов клеточных мембран (жирные кислоты, фосфорная кислота), усиленном распаде свободных аденинових нуклеотидив (фосфорная кислота)

чрезмерным поступлением ионов водорода в клетку из внеклеточного пространства Данное нарушение наблюдается в условиях общих изменений кислотно-основного гомеостаза в организме - при декомпенсованих газовом и негазовом ацидозе

· нарушением связывания ионов водорода в результате недостаточности буферных систем клетки

· нарушением вывода ионов водорода из клетки при недостаточности Nа-К-обменного механизма цитоплазматической мембраны

Повышение внутриклеточной концентрации ионов водорода приводит к развитию ряда изменений:

· повышение активности гидролитических лизосомальных ферментов

· повышение проницаемости клеточных мембран (вследствие изменения жидкостного состояния мембранных липидов)

· нарушения функциональных свойств белков (в результате изменений конформации их молекул)

5. Протеиновые механизмы включают:

Денатурация - нарушение нативной структуры белковых молекул в результате изменений вторичной и третичной структуры белка, в результате разрыва нековалентних связей

· Угнетение активности ферментов

· Протеолиз под действием лизосомальных гидролитических ферментов (катепсинов) и Ca-активированных протеаз.

6. Нуклеиновые механизмы повреждения клеток: составляют нарушение репликации ДНК, транскрипции и трансляции.

Реализация данных молекулярных механизмов повреждения клетки на субклеточном уровне приводит к нарушению строения и функции отдельных его органелл. Поскольку большинство из них есть мембранными образованиями, то универсальным механизмом повреждения субклеточных структур есть нарушение проницаемости и целостности клеточных мембран.

В ответ на повреждение возникают оградительно-компенсаторные реакции, направленные на возвращение к исходному структурному и функциональному уровню. Все разнообразные оградительно-компенсаторные реакции клетки в ответ на его повреждение можно условно разделить на две группы:

направленные на восстановление нарушенного внутриклеточного гомеостаза Первая группа содержит в себе активацию механизмов активного транспорта ионов, репаративныйсинтез поврежденных компонентов клетки, усиленную регенерацию антиоксидантних систем и др. Непременным условием реализации этих механизмов является достаточное энергетическое обеспечение клетки. Это достигается, с одной стороны, повышением интенсивности энергетического обмена, а из другой, перераспределением имеющихся в клетке энергетических ресурсов

направленные на создание функционального покоя поврежденной клетки Эта группа реакций направлена на то, чтобы устранить возможные дополнительные сдвиги внутриклеточного гомеостаза при действии физиологичных нервных и гуморальных повреждающих факторов, (стабилизация повреждения) и свести к минимуму энергетические расходы на выполнение специфических функций клетки, обеспечив таким способом энергетические ресурсы для возобновления нарушенного гомеостаза. Примером может служить образование в поврежденной клетке простагландинов, что ингибируют аденилатциклазу и тем самым " охраняют" клетку от действия целого ряда медиаторов и гормонов (катехоламинив, тироксину и др.). При полном дефосфорилировании АТФ образуется аденозин, что, будучи естественным блокатором кальциевых каналов плазматической мембраны, препятствует запуску Ca-опосредствованых клеточных функций

Все изменения, направленные на обеспечение функционального покоя поврежденной клетки, имеют двойное значение. С одной стороны, они являются оградительно-компенсаторными для самой клетки, поскольку помогают ей выжить в условиях действия повреждающего фактора, а с другой стороны, они имеют неблагоприятное значение для организма в целом, в том случае, если они происходят в клетках жизненно важных органов.

в) Апоптоз, его значение в норме и патологии.

Апоптоз — это биохимически специфический тип гибели клетки, который характеризуется активацией нелизосомальных эндогенных эндонуклеаз, которые расщепляют ядерную ДНК на маленькие фрагменты. Морфологически апоптоз проявляется гибелью единичных, беспорядочно расположенных клеток, что сопровождается формированием округлых, окруженных мембраной телец (“апоптотические тельца”), которые тут же фагоцитируются окружающими клетками.

Это энергозависимый процесс, посредством которого удаляются нежелательные и дефектные клетки организма. Он играет большую роль в морфогенезе и является механизмом постоянного контроля размеров органов. При снижении апоптоза происходит накопление клеток, пример — опухолевый рост. При увеличении апоптоза наблюдается прогрессивное уменьшение количества клеток в ткани, пример — атрофия.

Апоптоз принимает участие в следующих физиологических и патологических процессах:

Запрограммированном разрушении клеток во время эмбриогенеза (включая имплантацию, органогенез) и метаморфоза. Несмотря на то, что при эмбриогенезе апоптоз не всегда является отражением “запрограммированной смерти клетки”, это определение апоптоза широко используется различными исследователями.

Гормон-зависимая инволюция органов у взрослых, например, отторжение эндометрия во время менструального цикла, атрезия фолликулов в яичниках в менопаузе и регрессия молочной железы после прекращения лактации.

Удаление некоторых клеток при пролиферации клеточной популяции

Гибель отдельных клеток в опухолях, в основном при ее регрессии, но также и в активно растущей опухоли.

Гибель клеток иммунной системы, как В-, так и Т-лимфоцитов, после истощения запасов цитокинов, а также гибель аутореактивных Т-клеток при развитии в тимусе.

Патологическая атрофия гормон-зависимых органов, например, атрофия предстательной железы после кастрации и истощение лимфоцитов в тимусе при терапии глюкокортикоидами.

Патологическая атрофия паренхиматозных органов после обтурации выводных протоков, что наблюдается в поджелудочной и слюнных железах, почках.

Гибель клеток, вызванная действием цитотоксических Т-клеток, например, при отторжении трансплантата и болезни “трансплантат против хозяина”.

Повреждение клеток при некоторых вирусных заболеваниях, например, при вирусном гепатите, когда фрагменты апоптотических клеток обнаруживаются в печени как тельца Каунсильмана.

Гибель клеток при действии различных повреждающих факторов, которые способны вызвать некроз, но действующих в небольших дозах, например, при действии высокой температуры, ионизирующего излучения, противоопухолевых препаратов.

г) Проявления повреждения клетки.

1. Увеличение проницаемости цитоплазматической мембраны:

1) белкам и коллоидным краскам (макромолекулы);

2) к аминокислотам и глюкозе (вещества с низкой молекулярной массой);

3) к ионам.

2. Уменьшение электрического сопротивления ткани.

Электрическое сопротивление ткани называется импеданс. Он состоит из омической и емкостной составляющей. Емкостная составляющая обусловлена тем, что клеточные мембраны, по сути, представляют собой конденсаторы. Омическая составляющая зависит от омического сопротивления цитоплазмы и мембран.

3. Увеличение сродства к красителям цитоплазмы и ядра клетки.

Это явление связано с тем, на фоне повышенной проницаемости мембраны при окраске клетки красителя в нее поступает значительно больше.

4. Изменение мембранного потенциала.

Это явление чрезвычайно характерно для неспецифического ответа клетки на повреждение. Причины:

1) прямое повреждение мембраны;

2) нарушение работы мембранных ионных насосов за счет снижения содержания в клетке АТФ. Снижение мембранного потенциала наблюдается при холодовом, радиационном, аллергическом повреждениях клеток и их органелл.

5. Выход ионов К+ из клеток.

В норме внутри клетки содержится больше ионов К+, чем вне ее. Такое соотношение обеспечивается:

1) работой Nа+ -К+ -АТФ-азы, которая постоянно накачивает К+ внутрь клетки;

2) спонтанным выходом К+ из клетки за счет диффузии в область с более низкой концентрацией. Причина потери ионов К+ - нарушение работы Nа+ -К+ -АТФ-азы в результате угнетения окислительного фосфорилирования в митохондриях.

6. Накопление ионов Са2+ в гиалоплазме. В норме поступающий в клетку Са2+ аккумулируется в митохондриях, поэтому в гиалоплазме концентрация ионов Са2+ примерно в 10 000 раз ниже, чем вне клетки. При повреждении накопление в митохондриях угнетается и содержание ионов Са2+ в гиалоплазме нарастает. Причина: нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях и уменьшение мембранного потенциала митохондрий.

7. Набухание клеток.

Форма и объем клеток зависят от:

1) состояния цитоскелета клетки;

2) разницы между онкотическим и осмотическим давлением внутри и вне клетки (онкотическое п осмотическое давление определяется количеством белков и ионов в единице объема. Другое название этой величины «коллоидно-осмотическое давление».

Увеличение объема клеток происходит при

1) накоплении белков и ионов внутри клетки;

2) снижении их концентрации вне клетки. В результате коллоидно-осмотическое давление в клетке становится больше, чем вне ее и молекулы воды переходят в клетку с целью выравнивания концентраций.

Последствия: сдавление микрососудов и нарушение микроциркуляции.

8. Нарушение структуры и функции митохондрий.

Всего 4 нарушения:

1) снижение потребления кислорода -- связано с уменьшением скорости переноса электронов по дыхательной цепи.

2) увеличение проницаемости внутренней митохондриальной мембраны может привести к разобщению окислительного фосфорилирования в митохондриях и изменению показателей работы митохондрий. Существует 2 (два) показателя работы митохондрий: коэффициент Р/О и коэффициент дыхательного контроля ДК. Коэффициент Р/О - это отношение количества синтезированной АТФ к количеству поглощенного кислорода. Коэффициент дыхательного контроля -- это отношение скорости дыхания митохондрий в присутствии субстратов окисления, АДФ и ортофосфата к скорости дыхания митохондрий в отсутствии АДФ. Снижение ДК до единицы и Р/О до 0 говорит о разобщении окислительного фосфорилирования в митохондриях.;

3) снижение способности накапливать кальций -- приводит к увеличению его концентрации в гиалоплазме. Развивается в результате снижения мембранного потенциала и разобщения окислительного фосфорилирования в митохондриях;

4) набухание митохондрий -- связано с поступление воды внутрь митохондрий и приводит к их разрыву. Различают активное и пассивное набухание митохондрий. Пассивное набухание митохондрий - происходит за счет движения молекул воды в митохондрию при увеличении коллоидно осмотического давления внутри нее и не требует затрат энергии. Активное набухание митохондрий -- это движение молекул воды в митохондрию исключительно вслед за фосфатом К+. Фосфат К+ поступает в митохондрии при уменьшении мембранного потенциала ниже 170-180 мВ со знаком «минус».

9. Активация лизосомальных ферментов и ацидоз. Увеличение проницаемости клеточных и внутриклеточных мембран касается и мембран лизосом. Из них выбрасываются активные липазы, протеазы, нуклеазы и другие ферменты. Немедленно начинается распад белков, жиров, пуриновых и пиримидиновых оснований. Образуются кислоты: амино-, жирные и нуклеиновые. Они диссоциируют на водород и кислотный остаток и среда закисляется. РН падает до 6, 0 и ниже.

10. Апоптоз -- это запрограммированная гибель клетки, которая необходима для удаления старых клеток или замены одних клеток другими. Стадии апоптоза:

1) поступление сигнала на поверхность клетки. Сигнал -- поступление или непоступление определенных веществ;

2) связывание сигнальной молекулы с рецептором на поверхности клетки;

3) запуск каскада реакций внутриклеточной сигнализации;

4) активация синтеза деструктивных ферментов, в частности эндонуклеаз;

5) аутолиз.

11. Повреждение генетического аппарата клетки -- это разрушение нуклеиновых кислот ядра и рибосом.

12. Последовательность нарушений в клетке при гипоксии --

Общий вывод:

1) необратимые повреждения наступают только через 1-1, 5 часа после прекращения поступления кислорода. В более ранние сроки возможно восстановление функций клетки;

2) при проведении лечебных мероприятий врач должен ориентироваться на указанные сроки.

13. Порочный круг клеточной патологии. Неспецифическая реакция клеток на повреждение -- это типовой патологический процесс. Его основными звеньями являются:

1) повреждение клеточной и внутриклеточных мембран;

2) снижение уровня АТФ;

3) увеличение содержания Са2+ в цитоплазме;

4) активация деструктивных ферментов - мембранных фосфолипаз, эндонуклеаз;

5) разрушение фосфолипидов мембраны и усугубление ее повреждения. На 4-м и 5-м этапах наблюдаем смену причинно-следственных отношений, когда следствие (активация деструктивных ферментов) становится источником новых повреждений мембраны.

д) Механизмы защиты и адаптации клеток.

Наряду с ранее описанными механизмами повреждения, в

клетке существуют и параллельно протекают защитные и адап-

тивные процессы, без которых полноценное функционирование

клеток просто невозможно.

В основе этих процессов лежат такие основополагающие

свойства клеток как биосистем:

1) отграниченность от среды за счет биологического

барьера - мембраны, позволяющей осуществлять обмен со средой

без нарушения целостности системы;

2) открытость системы, заключающаяся в возможности об-

мена со средой веществом, энергией и информацией, что позво-

ляет поддерживать функциональный гомеостаз;

3) избирательность обмена со средой;

4) способность в процессе обмена создавать функциональ-

ные резервы вещества и энергии, необходимой для экстремаль-

ных ситуаций;

5) способность изменять свою структуру в зависимости от

требований среды.

Весь комплекс адаптивных реакций условно можно разде-

лить на две группы: внутриклеточные и межклеточные.

2Внутриклеточные механизмы адаптации клеток:

1. Компенсация нарушений энергетического обеспечения

клеток.

2. Защита мембран и ферментов клеток.

3. Уменьшение степени или устранение дисбаланса ионов и

жидкости в клетках.

4. Устранение нарушений генетической программы клеток.

5. Компенсация расстройств механизмов регуляции внут-

риклеточных процессов.

6. Снижение функциональной активности клеток.

7. Регенерация.

8. Гипертрофия.

9. Гиперплазия.

В процессе эволюции по мере усложнения своей организа-

ции клетки приобрели способность противостоять патогенным

воздействиям извне. Решающую роль для такого саморегулирова-

ния играет принцип перемещающейся активности функциональных

структур. Этот принцип заключается в том, что в нормальных

условиях функциональные элементы системы " задействованы" не

полностью: из общего числа структур, выполняющих одинаковую

функцию активно действуют только часть их, обеспечивающая

физическую нагрузку. При увеличении нагрузки повышается чис-

ло функционирующих структур, при уменьшении снижается. Этот

принцип распространяется на все уровни системы: от молеку-

лярного до организменного. Таким образом, на уровне тканей

имеются резервные клетки, а на уровне клетки - резервные ор-

ганеллы и молекулы, которые в нормальных условиях в каждый

данный момент могут быть включены в функцию.

Поскольку естественная жизнь клетки конечна, то необхо-

дима их замена, т.е. восстановление либо числа клеток, либо

их функции.

Замена изнасившихся структур новыми происходит спокойно

и ритмично в течении всей жизни человека и носит название

_физиологической регенерации.. При болезнях она может проте-

кать бурно, неравномерно, импульсивно, обеспечивая восста-

новление того или иного объема погибшей ткани, поэтому она

называется _ репаративной.. Различают _ полную репаративную реге-

_нерацию. (restitutio ad integrum) и _ неполную. (substitutio).

первая подразумевает восстановление исходной архитектоники

тканей после повреждения. Неполная регенерация наблюдается в

случае обширных некрозов тканей, сопровождающихся разрушени-

ем их соеденительнотканного скелета. При этом место повреж-

дения заживает рубцом, а регенерация развертывается в остав-

шейся части органа. При всем полиморфизме репаративной реге-

нераторной реакции высших животных и человека в основе каж-

дого из ее проявлений всегда лежит один и тот же элементар-

ный процесс - _ воспроизведение субклеточных структур и их

_составных частей.. Именно это звено регенераторной реакции

представляет собой тот универсальный кирпичик, различные

комбинации которого составляют структурную основу компенса-

торных процессов, по-разному называемых, но имеющих одну

сущность и направление - обеспечение постоянства внутренней

среды организма и динамического равновесия с внешней средой.

По сути своей, регенерация отражает собой главный про-

цесс, лежащий в основе всего разнообразия структурных функ-

циональных изменений клеток - непрерывный распад и синтез

12 3 4 5 6 7 8 Следующая ⇒