М-лы ИС – м-лы I, II, III классов НLA-системы; СD-антигены, адгезины, интегрины, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов. Строение, функции.

⇐ ПредыдущаяСтр 5 из 12Следующая ⇒

А. МНС I, II, III классов (HLA, ГКГ) – молекулы главного комплекса гистосовместимости (синоним – человеческие лейкоцитарные антигены).

Гены, кодирующие их, лежат в коротком плече 6-ой хромосомы (гены А, В, С для 1-ого класса, гены С₂, С₄, F^В для 3-ого класса, гены DP, DQ, DR для 2-ого класса).

МНС I наиболее распространены, представлены на всех кл орг-ма, кроме безъядерных, важны для трансплантации органов и тканей, по ним человек генетически индивидуален. Строение: 1) надмембранная часть -, a3 и м-лы b₂-микроглобулина 2) мембранная часть 3) цитоплазматический хвост. Распознавание чужеродных пептидов происходит в пространстве между доменами a1 и a2.

МНС II есть только на ИК (иммунокомпетентных) кл и АПК, меньше на Т-л. Строение: 1) надмембранная часть - a-цепь, состоящая из двух доменов a1, a2 и b-цепь, состоящая из двух доменов b1, b2) трансмембранная часть 3) цитоплазматический хвост. Участок распознавания и связывания пептида – между a1- и b1-доменами.

МНС III менее значимы в трансплантологии, не представлены на поверхности клеток, а циркулируют в сыворотке крови.

Система МНС включает Ir-гены (силы ИО) и Is-гены (силы супрессии ИО), связанные с локусом D. Определение МНС ч-ка имеет главное значение при пересадке тканей ч-ка. Имеется также корреляция между наличием АГ МНС и наклонностью лиц к некоторым заболеваниям: HLA A10 – пузырчатка, HLA B8 – системная красная волчанка, HLA C6 – псориаз, HLA DR2 – рассеянный склероз и т.д.).

B. Дифференцировочные АГ (CD-антигены) – молекулы, появляющиеся на кл на различных стадиях дифференцировки, более 170, к ним всем получены моноклональные АТ, с помощью которых их можно выявить. Примеры: CD3+ - Т-л, CD22+ - В-л, CD 4+ - Т-л-х, CD8+ - Т-л-к, CD16+ - моноциты, CD56+ - ЕК, CD45RO+ - Т-кл памяти.

С. Адгезины. Включают семейства 1) селектинов – белковые структуры на поверхности кл, L-, P-, E- типы. Появляются на поверхности кл под действием цитокинов, связываются с муциноподобными рецепторами. 2) интегринов – 30 близких белков, обеспечивающих межклеточное и межматриксное взаимодействие. Связывают коллаген, фибринолектин, белки системы комплемента. Функция: модуляция активности клеток. Три семейства интегринов: b-1 (VLA), b-2 – лейкоцитарные АГ, b-3 – цитоадгезины.

В общем суперсемейство Ig включает ряд молекул иммуноглобулинподобной структуры:

1) 5 классов Ig 2) молекулы МНС I и МНС II 3) TCR и BCR 4) ряд адгезивных и костимуляторных молекул.

45. Цитокины – группа растворимых межклеточных сигнальных или коммуникативных молекул пептидной природы, обладающих регуляторными и эффекторными свойствами и действующие локально. Продуцируются ИК кл (сначала кл-продуцент получает сигнал-стимулятор, воспринимает его, а затем продуцирует цитокин во внешнюю среду). Цитокины обладают плейотропностью (могут связываться со многими мишенями), один и тот же цитокин взаимодействует с несколькими рецепторами, могут дублировать друг друга, усиливая или снижая действие др. цитокинов.

Основные группы: 1) ИЛ 2) КСФ 3) ИФ 4) ростовые факторы 5) факторы некроза опухолей.

Монокины – цитокины, синтезируемые моноцитами и макрофагами, лимфокины – лимфоцитами.

А) ИЛ – низкомолекулярные пептиды (21 молекула). Важнейшие ИЛ: ИЛ-1 активирует Т-х, важнейший эндогенный пироген, играет важную роль в воспалении; ИЛ-2 продуцируется Т-л и является для них ростовым фактором; ИЛ-3 – гемопоэтический фактор; ИЛ-4, 5, 6 участвуют в ГИО, в росте и дифференцировке В-л, в переключении синтеза класса АТ; ИЛ-8 – важнейший хемокин, ИЛ-10 – антагонист gИФН, ИЛ-16 – стимулирующий фактор для лимфоцитов и т.д.

Б) Хемокины – вещества, являющиеся хемоаттрактантами и цитокинами одновременно, цитокины, обладающие хемоаттрактантной активностью. Включают СС- и СХС-семейства. Продуцируются моноцитами, макрофагами и Т-л. Примеры: 3 типа белков моноцитов, макрофагальный воспалительный белок, ИЛ-8, гр. белков RANTES.

В) ИФН – белки, обладающие противовирусными, противоопухолевыми и иммуномодулирующими свойствами (более 20, объединены в три группы: a, b, g). a-ИФН (лейкоцитарный, синтезируется лейкоцитами) и b-ИФН (фибробластический, синтезируется фибробластами) обладают противовирусными свойствами. g-ИФН (иммунный, продуцируется активными Т-л) – обладает противоопухолевой активностью, активирует ЕК, Т-К, и макрофаги

Г) КСФ – факторы роста: 1) моноцитарный КСФ – способствует созреванию моноцитов и макрофагов 2) гранулоцитарный КСФ – способствует созреванию нейтрофилов. 3) трансформирующий ростовой фактор (ТGF) g подавляет воспалительное действие ЕК и продукцию АТ плазматическими кл.

Д) ФНО – продуцируются макрофагами, ЕК, лимфоцитами, нейтрофилами, тучными кл: 1) ФНО a - повышает активность АПК, усиливает воспаление и некроз опухолевых кл 2) ФНО b - участвует в цитотоксическом действии Т-л, в том числе и на опухолевые кл.

46. Иммунитет – совокупность защитных и приспособительных реакций организма, направленных на сохранение постоянства его антигенного состава, на защиту от инфекций, а также генетически чужеродных веществ. Древняя и универсальная для всех живых организмов реакция, встречается на всех уровнях развития, является многокомпонентной.

Основные виды иммунитета: естественный и приобретенный.

Естественный иммунитет – видовая невосприимчивость организма к возбудителям инфекционных заболеваний, в основе которой лежат неспецифические естественные механизма. Факторы естественного иммунитета: 1) иммунной природы – гуморальные и клеточные 2) не иммунной природы.

Факторы естественного иммунитета не иммунной природы:

1) барьерные свойства кожи и слизистой

2) антимикробные свойства секретов кожи и слизистых (сало – содержит ЖК и пероксид водорода, пот – молочную и муравьиную к-ту, слезы, слюна – лизоцим, желудок – НСl, 12-перстная кишка – желчь, нижние отделы дыхательных путей – сурфактант, фиксирующий и убивающий МБ)

3) нормальная микрофлора тела ч-ка: препятствует адгезии МБ, убивает их, выделяя бактериоциды

4) реактивность кл и тканей

5) температурная реакция, выделительная реакция (чихание, диарея, потливость), местный ацидоз и гипоксия

Гуморальные факторы естественного иммунитета:

1) комплемент – главная многокомпонентная и многофункциональная система антимикробных белков

2) лизоцим – препятствует образованию связей между ацетилмурамовой кислотой и N-ацетилглюкозамином, действуя на клеточную стенку Грам+ бактерий, разрушает ПГ (муреин). Также активирует фагоцитоз, усиливает действие антибиотиков. Продуцируется моноцитами и тканевыми макрофагами.

3) b-лизин – обладает бактерицидной способностью по отношению к Грам+ спороносным бактериям. Вырабатывается тромбоцитами, нарушает проницаемость мембраны бактерий.

4) Лейкины – синтезируются гранулоцитами или выделяются при их распаде. Оказывают бактерицидное действие на Грам+ бактерии.

5) Лакто- и трансферрины – конкурируют с МБ за железо и железосодержащие факторы роста. Оказывают бактериостатическое действие. Связывают свободные радикалы, продуцируемые нейтрофилами.

6) ИФН – противоопухолевые и противовирусные белки.

7) Естественные (нормальные) АТ – возникают в результате бытовой иммунизации, результат которой – спонтанный синтез АТ.

8) Медиаторы воспалительных реакций:

а) гистамин – расширяет поверхностные венулы кожи и слизистых, увеличивает проницаемость сосудов, стимулирует высвобождение анафилатаксинов С3а и С5а

б) кинины – увеличивают проницаемость сосудов

в) лейкотриены – повышают проницаемость сосудов, вызывают сокращения ГМК

г) простагландины – действуя на гипоталамус, повышают тем-ру тела

д) белки острой фазы воспаления – высвобождаются из печени, выполняют медиаторные функции (С-реактивный белок, ЛПС-связывающий белок, фактор комплемента В)

е) ИЛ-1 – стимулирует развитие лихорадочных реакций, повышает проницаемость сосудов и адгезивные свойства эндотелия, активирует фагоцитоз.

Клеточные факторы естественного иммунитета:

1) естественные киллеры – образуются в костном мозге, имеют форму больших лимфоцитов, являются тимус независимыми. Основной CD57+. Функция: 1) иммунный надзор за клеточным составом организма 2) удаление измененных, опухолевых, инфицированных МБ клеток. Для уничтожения одной клетки необходимо 5-40 ЕК. Действуют совместно с ИЛ-2 и g-ИФН, усиливающими их активность. Уничтожение кл-мишени происходит после установления с ней прямого контакта при помощи перфорина несколькими способами: 1) АТзависимая цитотоксичность: к измененной кл присоединяется Ig G + ЕК-кл 2) цитолитически 3) выделение грамзинов, проникающих в клетку-мишень и активирующих эндонуклеазы ® разрушение нуклеиновой кислоты ® индукция апоптоза.

2) эффекторные клетки фагоцитоза (микрофаги и макрофаги).

47.48. Природа и характеристика комплемента. Комплемент является одним из важных факторов гуморального иммунитета, играющим роль в защите организма от антигенов. Комплемент представляет собой сложный комплекс белков сыворотки крови, находящийся обычно в неактивном состоянии и активирующийся при соединении антигена с антителом или при агрегации антигена. В состав комплемента входят 20 взаимодействующих между собой белков, девять из которых являются основными компонентами комплемента; их обозначают цифрами: С1, С2, СЗ, С4... С9. Важную роль играют также факторы В, D и Р (пропердин). Белки комплемента относятся к глобулинам и отличаются между собой по ряду физико-химических свойств. В частности, они существенно различаются по молекулярной массе, а также имеют сложный субъединичный состав: Cl-Clq, Clr, Cls; СЗ-СЗа, СЗЬ; С5-С5а, С5b и т. д. Компоненты комплемента синтезируются в большом количестве (составляют 5—10% от всех белков крови), часть из них образуют фагоциты.

Функции комплемента многообразны: а) участвует в лизисе микробных и других клеток (цитотоксическое действие); б) обладает хемотаксической активностью; в) принимает участие в анафилаксии; г) участвует в фагоцитозе. Следовательно, комплемент является компонентом многих иммунологических реакций, направленных на освобождение организма от микробов и других чужеродных клеток и антигенов (например, опухолевых клеток, трансплантата).

Механизм активации комплемента очень сложен и представляет собой каскад ферментативных протеолитических реакций, в результате которого образуется активный цитолитический комплекс, разрушающий стенку бактерии и других клеток. Известны три пути активации комплемента: классический, альтернативный и лектиновый.

По классическому пути комплемент активируется комплексом антиген-антитело. Для этого достаточно участия в связывании антигена одной молекулы IgM или двух молекул IgG. Процесс начинается с присоединения к комплексу АГ+АТ компонента С1, который распадается на субъединицы Clq, Clr и С Is. Далее в реакции участвуют последовательно активированные «ранние» компоненты комплемента в такой последовательности: С4, С2, СЗ. Эта реакция имеет характер усиливающегося каскада, т. е. когда одна молекула предыдущего компонента активирует несколько молекул последующего. «Ранний» компонент комплемента С3 активирует компонент С5, который обладает свойством прикрепляться к мембране клетки. На компоненте С5 путем последовательного присоединения «поздних» компонентов С6, С7, С8, С9 образуется литический или мембраноатакующий комплекс который нарушает целостность мембраны (образует в ней отверстие), и клетка погибает в результате осмотического лизиса.

Альтернативный путь активации комплемента проходит без участия антител. Этот путь характерен для защиты от грамотрицательных микробов. Каскадная цепная реакция при альтернативном пути начинается с взаимодействия антигена (например, полисахарида) с протеинами В, D и пропердином (Р) с последующей активацией компонента СЗ. Далее реакция идет так же, как и при классическом пути — образуется мембраноатакующий комплекс.

Лектиновыи путь активации комплемента также происходит без участия антител. Он инициируется особым маннозосвязывающим белком сыворотки крови, который после взаимодействия с остатками маннозы на поверхности микробных клеток катализирует С4. Дальнейший каскад реакций сходен с классическим путем.

В процессе активации комплемента образуются продукты протеолиза его компонентов — субъединицы СЗа и СЗb, С5а и С5b и другие, которые обладают высокой биологической активностью. Например, СЗа и С5а принимают участие в анафилактических реакциях, являются хемоаттрактантами, СЗb — играет роль в опсонизации объектов фагоцитоза, и т. д. Сложная каскадная реакция комплемента происходит с участием ионов Са²⁺ и Mg²⁺.

49. Фагоцитоз - поглощение фагоцитом крупных макромолекулярных комплексов, бактерий. Клетки-фагоциты нейтрофилы и моноциты/макрофаги. Фагоцитировать могут также эозинофилы (наиболее эффективны при антительминтном иммунитете). Процесс фагоцитоза усиливают, обволакивающие объект фагоцитоза.

Опсонины - белки, усиливающие фагоцитоз: IgG, белки острой фазы (С-реакгивный протеин, маннансвязывающий лектин); липополисахаридсвязывающий протеин, компоненты комплемента -СЗЬ, С4Ь; сурфактантные протеины легких SP-A, SP-D.

Моноциты составляют 5-10 %, а нейтрофилы 60-70 % лейкоцитов крови. Поступая в ткань моноциты формируют популяцию тканевых макрофагов: купферовские клетки (или звездчатые ретикулоэндотелиоциты печени), микроглия ЦНС, остеокласты костной ткани, альвеолярные и интерстициальные макрофаги. Фагоциты направленно перемещаются к объекту фагоцитоза, реагируя на хемоатграктанты: вещества микробов, активированные компоненты комплемемента (С5а, СЗа) и цитокины. Плазмалемма фагоцита обхватывает бактерии или другие корпускулы и собственные поврежденные клетки. Затем объект фагоцитоза окружается плазмалеммой и мембранная везикула (фагосома), погружается в цитоплазму фагоцита. Мембрана фагосомы сливается с лизосомой, рН закисляется до 4, 5; активируются ферменты лизосомы. Фагоцитированный микроб разрушается под действием ферментов лизосом, катионных белков дефензинов, катепсина G, лизоцима и др. факторов. При окислительном (дыхательном) взрыве в фагоците образуются токсичные антимикробные формы кислорода - перекись водорода Н202, супероксиданион 02-, гидроксильный радикал ОН-, синглетный кислород. Кроме этого антимикробным действием обладают окись азота и радикал NO-. Макрофаги выполняют защитную функцию еще до взаимодействия с другими иммунокомпетентными клетками (неспецифическая резистентность). Активация макрофага происходит после разрушения фагоцитируемого микроба, его процессинга (переработки) и презентации (представлении) антигена Т-лимфоцитам. Фагоцитоз может быть завершенным, завершающимся гибелью захваченного микроба, и незавершенным, при котором микробы не погибают. Примером незавершенного фагоцитоза является фагоцитоз гонококков, туберкулезных палочек и лейшманий.

Фагоцитоз – процесс узнавания, поглощения и разрушения паразитов и корпускулярных частиц специализированными клетками ИС организма.

Для фагоцитов характерно: 1) способность распознавать чужеродный для ИС материал 2) способность к целенаправленному передвижению 3) способность к пино- и фагоцитозу 4) способность к синтезу веществ, регулирующих ИО – монокинов (ИЛ-1, ФНОa и b) 5) наличие рецепторов на поверхности к С3b и С5b фракциям комплемента и к Fc-субъединице IgG 6) наличие на поверхности антигенов МНС I и II.

Группы фагоцитов:

1) полиморфноядерные лейкоциты (микрофаги) – циркулируют в крови, быстро фагоцитируют частицы, убитые микробы, непатогенные и патогенные бактерии, гноеродные бактерии и погибшие клетки собственного организма (санитары). Захватывают, но не убивают высоко вирулентные бактерии.

В ходе развития воспаления реализуется еще один универсальный тканевой механизм неспецифической защиты — фагоцитоз.

Явление фагоцитоза было открыто и изучено великим русским ученым И. И. Мечниковым.

Итогом этих многолетних работ стала фагоцитарная теория иммунитета, за создание которой Мечников был удостоен Нобелевской премии.

Фагоцитарный механизм защиты слагается из нескольких последовательных фаз:

• узнавание;

• таксис;

• аттракция;

• поглощение;

• киллинг;

• внутриклеточное переваривание.

Фагоцитоз со всеми стадиями называется завершенным. Если фазы киллинга и внутриклеточного переваривания не наступают, то фагоцитоз становится незавершенным. При незавершенном фагоцитозе микроорганизмы сохраняются внутри лейкоцитов и вместе с ними разносятся по организму. Таким образом, незавершенный фагоцитоз вместо механизма защиты превращается в его противоположность, помогая микроорганизмам защищаться от воздействия макроорганизма и распространяться в нем.

50. ИССЛЕДОВАНИЕ ФАГОЦИТАРНЫХ КЛЕТОК Изучение фагоцитарных клеток осуществляется несколькими методами: А. Прямым морфологическим методом. Микробы смешиваются с фагоцитами в пробирке или в организме лабораторных животных, через 15—120 минут из смеси приготавливаются микропрепараты на предметных стеклах, окрашиваются по Романовскому-Гимзе и подсчитываются число фагоцитирующих фагоцитов и число фагоцитированных микробов. По ним производят расчет следующих показателей: ФАГОЦИТАРНЫЙ ПОКАЗАТЕЛЕЛЬ = 100%*(число фагоцитирующих фагоцитов/общее число фагоцитов)

ФАГОЦИТАРНОЕ ЧИСЛО= (число фагоцитированных микробов/число активных фагоцитов)

ПОКАЗАТЕЛЬ ЗАВЕРШЕННОСТИ ФАГОЦИТОЗА=

(ФЧ(через 15мин)-ФЧ(через 120мин))/ФЧ(через15мин)*100%

Б. Непрямыми методами

Они основаны на определении функциональной активности различных стадий фагоцитарного процесса:

определение хемотаксического индекса позволяет установить способность фагоцитов к направленному передвижению в сторону хемоаттрактанта -активированного комплемента, экстракта микробов, казеината натрия и др. Подсчитывается отношение количества фагоцитов, проникающих через микропористые фильтры в опыте и в контроле;

аттракция фагоцитирующегося объекта к поверхности фагоцита определяется по изменению степени метаболизма фагоцита, которая суммарно определяется в тесте хемилюминесценцищбактерицидность, фагоцитов определяется по активности бактерицидных систем, заключенных в гранулах клеток:

перекиси водорода - пероксидазы, супероксидных ионов -супероксиддесмутазы, лизоцима и др. Переваривающая способность фагоцитов оценивается по активности

лизосомальных ферментов, кислой и щелочной фосфатаз, катепсина и др.

⇐ Предыдущая 1 2 3 456 7 8 9 10 Следующая ⇒