Генетические факторы патогенеза мультифакториальных

Заболеваний

Все существующие болезни человека (более 30 тыс.) в зависимости от роли наследственных (G) и средовых (Е) факторов в их развитии могут быть расположены на линии в данных (G-genome, геном; Е-environment, среда) координатах (рис. 5-6).

Первая группа - это наследственные болезни, при которых проявление патологического действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды. Последняя может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть ее течения. К заболеваниям этой группы относятся хромосомные и генные наследственные болезни с полным проявлением (болезнь Дауна, нейрофиброматоз, гемофилия, фенилкетонурия, муковисцидоз, ахондроплазия и т.д.), а также врожденные аномалии развития полигенной природы. Болезнь может проявляться не обязательно в

Рис. 5-6. Соотносительная роль генетических (G) и средовых (E) факторов в развитии болезней человека: 1 - «строго» наследственные болезни; 2 - болезни с наследственной предрасположенностью; 3 - ненаследственные болезни

детском, но и в любом возрасте - в соответствии с временными закономерностями генной экспрессии (например, средний возраст начала хореи Гентингтона равен 38-40 годам).

Во второй группе болезней наследственность может являться этиологическим или патогенетическим фактором, но для пенетрантности мутантных генов необходимы соответствующие факторы окружающей среды. Подобные заболевания и патологические реакции обычно проявляются неожиданно в разном возрасте при первом контакте со способствующими их развитию внешними факторами. К заболеваниям этой группы относятся сахарный диабет, атеросклероз, гипертоническая болезнь, туберкулез, экзема, псориаз, язвенная болезнь и др. Эту группу болезней называют болезнями с наследственным предрасположением или мультифакториальными заболеваниями (МФЗ).

В происхождении болезней третьей группы наследственность не играет этиологической роли (ненаследственные болезни). Сюда относятся большинство травм, инфекционных заболеваний, ожо-

Рис. 5-7. Схема, иллюстрирующая роль генетического предрасположения и неблагоприятных факторов среды в возникновении заболевания. Площадь большого круга - популяция, площадь внутреннего круга - индивидуумы данной популяции, генетически предрасположенные к определенному типу заболевания. Сектор, ограниченный двумя радиусами, - часть популяции, находящаяся в некоторых определенных условиях среды, провоцирующих развитие данного заболевания. Закрашенная часть сектора - индивидуумы, которые действительно заболевают

гов и т.д. Однако генетические факторы могут влиять на течение патологических и восстановительных процессов.

Схематически представление о роли генетических факторов и факторов среды, участвующих в возникновении и развитии МФЗ, показано на рис. 5-7. В этой схеме Г. Xарриса описана следующая ситуация: область, ограниченная внешней окружностью, - это популяция в целом; площадь внутреннего круга - те индивиды данной популяции, которые наследственно предрасположены к МФЗ определенного рода. Область, заключенная между двумя радиусами большей окружности, соответствует той части популяции, которая подвергается воздействию факторов среды, провоцирующих конкретное заболевание (в данном случае это меньшая группа); все остальные - та часть популяции (в этом случае большая), которая не подвергается воздействию этих факторов. Заболевание в действительности развивается у небольшой части популяции, т.е. у тех индивидов, у которых наследственное предрасположение сочетается с воздействием неблагоприятных условий среды.

В основе наследственной предрасположенности к болезням лежит широкий генетический балансированный полиморфизм популяций человека по ферментам, структурным и транспортным белкам, антигенам. Не менее 25-30% генетических локусов (из 80 тыс. генов) представлено в популяциях человека двумя аллелями и более. Эти гены не относятся к редким, их мутации широко распространены в популяциях человека и рассматриваются как обычные варианты аллельного полиморфизма. Индивидуальные комбинации аллелей («генетические ансамбли») невероятно многообразны.

Они обеспечивают генетическую уникальность каждого человека. Уникальность эта выражается не только в психофизиологических особенностях, но и в реакциях организма на патогенные факторы среды. Генетическая компонента наследственной предрасположенности к болезни может иметь моногенную или полигенную основу. В зависимости от этого выделяют два класса болезней с наследственным предрасположением: моно- и полигенные.

Моногенные болезни с наследственным предрасположением обусловлены мутациями отдельных генов. Эти болезни, как правило, наследуются по рецессивному типу. Причины сохранения этих форм наследственной патологии в популяциях человека, несмотря на пониженную адаптивность их носителя к тем или иным специфическим факторам среды, до конца не выяснены. Популяционногенетическое объяснение высоких концентраций таких мутаций заключается в признании сохранения полной приспособленности (в генетическом смысле) у гетерозиготных носителей. Наряду с этим у носителей таких генов должно быть селективное преимущество по сравнению с нормальными гомозиготами.

Патологическое действие «молчащих» генов проявляется под влиянием факторов окружающей среды. К настоящему времени известно более 40 локусов, мутации в которых могут вызывать болезни при дополнительном условии - действии «проявляющего» фактора, конкретного для этого гена. Некоторые примеры экопатологических реакций на факторы окружающей среды приведены в табл. 5-3.

Генные мутации, которые обусловливают возникновение таких молекулярных форм белков, патологическое действие которых выявляется не в обычных условиях, а только при взаимодействии со специфическими факторами внешней среды, называются экогенетическими вариациями. Например, у лиц с мутациями в локусе глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) при лечении сульфаниламидными препаратами наблюдается гемолиз эритроцитов, у лиц с аномальной холинэстеразой введение дитилина приводит к длительной остановке дыхания.

Мультифакториальные болезни - это полигенные болезни с наследственным предрасположением. Они являются результатом взаимодействия генетических и средовых факторов, причем и те, и другие - многочисленны. Последнее отличает этот класс болезней от моногенных болезней с наследственным предрасположением, для которых как генетическая, так и средовая компонента пред-

Таблица 5-3. Примеры экогенетических патологических реакций на факторы окружающей среды

 

Фактор окружающей среды	Провоцирующий фактор	Генетически детерминированные системы	Патологическая реакция
Природноклиматические условия	Холодовое воздействие	ocj-ингибитор протеаз	Повышенный риск простудных заболеваний
Солнечная радиация	Ферменты репарации ДНК	Изъязвления кожи, рак
Производственная среда	Запыленность	а, -ингибитор протеаз	Обструктивная болезнь легких
Гипоксия, нитрофураны	Глюкозо-6- фосфатдегидрогеназа	Гемолиз эритроцитов
Красители бензидинового ряда	Ацетил трансфераза	Рак мочевого пузыря
Фотоактивные вещества	Трансферрин	Фотодерматоз
Бытовые вредности	Курение	а, -ингибитор протеаз	Обструктивная болезнь легких
Алкоголь	Альдегиддегидрогеназа	Патологическая чувствительность к алкоголю
Пищевые продукты	Молоко	Лактоза	Лактаза	Непереносимость молока, диспепсия
Галактоза	Галактозо-1-фосфатури- дил трансфераза	Галактоземия
Недостаточность витамина С	L-гулонолактон- оксидаза	Цинга
Конские бобы	Глюкозо-6- фосфатдегидрогеназа	Фавизм
Фруктоза, сахароза	Альдолаза печени	Наследственная непереносимость фруктозы

Рис. 5-8. Основные компоненты подверженности при мультифакториальных заболеваниях (по Ф. Фогелю и А. Матульски)

ставлены однофакторно - индивидуальный ген и специфический средовый фактор.

Взаимодействие наследственных и внешнесредовых факторов при полигенных болезнях с наследственным предрасположением представлено на рис. 5-8, где подчеркнута потенциальная роль одного или нескольких «главных» генов в структуре наследственной предрасположенности к МФЗ. Предполагается, что достаточно малое число главных генов может определять основной вклад в генетическую этиологию МФЗ. Совокупность всех других генов образует «генетический фон», который может изменять экспрессию главных генов. Важная роль в модификации всех генов полигенной системы принадлежит случайным (стохастическим) и средовым (систематическим) факторам.

Для объяснения природы болезней с наследственным предрасположением используется концепция подверженности, согласно которой подверженность имеет нормальное распределение в популяции и среди родственников первой степени родства. Кроме того, постулируется наличие «физиологического порога признака (болезни), вызываемого многими факторами», разделяющего индивидов на больных и здоровых (рис. 5-9). В рамках этой концепции разработан ряд моделей, которые позволяют оценить наследуемость как самой болезни, так и многообразных количественных признаков (биохимических, иммунологических, психофизиологических, соматических), имеющих патогенетическое значение для конкретной болезни.

Рис. 5-9. Гипотетическое распределение порогового признака в популяции и среди родственников первой степени родства

Под наследуемостью признака нормального или патологического понимают долю общей изменчивости его в популяции, которая может быть отнесена за счет генетических различий. Рассчитываемый коэффициент наследуемости (Н) позволяет оценить вклад генотипических факторов в детерминацию различий между больными и здоровыми. Основным материалом, анализ которого позволяет провести данные расчеты, служат сведения о распределении болезни (признака) в популяции (эпидемиологическое исследование) в семьях и среди близнецовых пар, принадлежащих данной популяции. Следовательно, генетико-эпидемиологический подход является ведущим в оценке соотносительной роли генетических и средовых факторов в развитии МФЗ. В таблице 5-4 приведены коэффициенты наследуемости для некоторых болезней и признаков.

Генетико-эпидемиологический подход в изучении МФЗ в настоящее время успешно дополнен молекулярно-генетическими исследованиями. Это стало возможным благодаря развитию технологий картирования генов, построению подробной генетической карты хромосом человека, разработке экспериментальных моделей болезней человека у животных. Результаты геномных исследова-

ний позволили обнаружить конкретные гены предрасположенности для многих МФЗ. Таким образом, появилась возможность подойти к детальному описанию структуры генетической компоненты подверженности для этой широко распространенной группы болезней. В таблицах 5-5, 5-6 приведен перечень генов предрасположенности к двум болезням мультифакториальной природы - артериальной гипертензии и бронхиальной астме.

Таблица 5-4. Коэффициент наследуемости (Н) болезней и признаков

Таблица 5-5. Гены подверженности к эссенциальной гипертензии

 

Название признака	Символ гена	Хромосомная локализация
Субъединица эпителиального Na- канала (1β )	SCNN1B	16p13-p12
Субъединица эпителиального Na- канала (1γ )	SCNN1G	16p13-p12
Na+/H+- антипортер	APNH	1p36/1-p35
Ренин	REN	1q25-q32
Ангиотензин-I	AGT	1q42-q43
Ангиотензин-1-конвертирующий фермент	ACE	17q22-q24
Панкреатическая фосфолипаза А2	PLA2	12q23-q24/1
Гипертензия, обусловленная геном, экспрессирующимся в почке	SAN	16p13/11
Эндотелиальная синтаза окиси азота	NOS3	7q35-q36

Таблица 5-6. Гены подверженности к бронхиальной астме и атопии

Название признака	Символ гена	Хромосомная локализация
Гиперреактивность бронхиального дерева	BHR1	5q
β 2-адренергический рецептор	ADRB2R	5q32-q34
Интерлейкин-4	JL4(IL36-4, -5, -9, -13, GM-CSF)	5q31-5q33
Фактор некроза опухоли α	TNFA	6p21.3-p21.1
HLA-комплекс	HLA-DR	6p
Уровень общего иммуноглобулина Е	IGEL	11q12-q13
β -иммуноглобулиновый рецептор тучных клеток	FCER1b	11q12-q12
Интерферон γ	igif	12q15-q24.1
Невральная синтаза окиси азота	NOS1	12q24.2-q24.3
Эстераза D	ESD	13q14.2-q14.3
α -Цепь антигенного рецептора Т-клеток	TCRA	14q11-14q12

Однако необходимо иметь в виду, что в патогенезе мультифакториальных болезней могут участвовать аллели генов, вызывающих рецессивно передающиеся моногенные дефекты, никакого отношения к соответствующей болезни не имеющие. Такие сочетания отмечены у гетерозиготных носителей генов, вызывающих «болезни репарации» ДНК: анемию Фанкони, синдром Блюма, атаксию-телеангиэктазию и некоторые другие. У гетерозигот по этим генам существенно повышена частота возникновения рака. В этом случае такие гены играют роль генетически предрасполагающих факторов, по-видимому, через ослабление иммунологической системы элиминации соматических мутаций. Широкое распространение гетерозиготного носительства разных мутантных генов, возможно, еще недостаточно оценено как потенциальный фактор предрасположения.

Хотя в полной мере трудно количественно оценить значение наследственного предрасположения в патологии человека (заболеваемость, смертность, социальная дезадаптация), все же можно с уверенностью утверждать, что оно достаточно большое. Об этом говорят факты высокой частоты, длительности и тяжести течения широко распространенных болезней (гипертония, атеросклероз, аллергия, шизофрения, сахарный диабет, язвенная болезнь, псориаз, врожденные пороки развития). Безусловно, с возрастом значение наследственного предрасположения к развитию патологии возрастает, но и в детском возрасте оно является не менее важным. Речь идет не только о врожденных пороках развития, но и об атопических иммунных состояниях, целиакии, повышенной чувствительности к некоторым пищевым продуктам. В детском возрасте вклад наследственного предрасположения в развитие патологии составляет, по-видимому, не менее 10%, в среднем - существенно повышается, а в пожилом определяет до 25-50% болезненных состояний.

При разработке мер профилактики болезней с наследственным предрасположением и оценке их роли в патологии человека необходимо принимать во внимание, что закономерности их распространения достаточно сложны. Распространенность этой группы болезней варьирует в разных популяциях значительно. Причины вариаций можно объяснить различиями генетических и внешних факторов. В результате генетических процессов в популяциях человека (отбор, дрейф генов, миграция) гены «предрасположения» могут накапливаться или элиминироваться. Даже при равных условиях среды это может привести к разному уровню заболеваемости. В то же время при одинаковой частоте предрасполагающих аллелей или их сочетаний в популяциях частота болезней с наследственным предрасположением может быть разной, если условия среды отличаются.

Прогресс в изучении болезней с наследственным предрасположением достигнут в значительной степени благодаря осуществлению проекта «Геном человека». На основе «инвентаризации» генов предрасположенности и знания условий их патологического проявления могут разрабатываться профилактические мероприятия, включая своевременную диспансеризацию предрасположенных лиц.

⇐ Предыдущая16171819202122232425Следующая ⇒

Поделиться:

Популярное:

1. I.12. Факторы жизни растений, возможность управления ими с помощью агротех. приёмов.
2. Биологические канцерогенные факторы
3. В современной экономической теории выделяют следующие факторы производства
4. Влажность и температура воздуха как факторы, влияющие на сохранение товаров.
5. Внешняя среда и менеджмент. Прямые и косвенные факторы внешней среды.
6. Внутренние силовые факторы при изгибе
7. Внутренние силовые факторы. Метод сечений.
8. Внутренние факторы экономичности
9. Вопрос 28. Факторы, оказывающие влияние на поведение потребителей
10. Вопрос 4. Абиотические факторы.Большая тройка абиотических факторов на суше и в море.Классификация организмов по их отношению к абиотическим факторам.
11. Генетические болезни соматических клеток
12. Генетические корни психики и поведения