Базисные противовоспалительные препараты, применяемые при РА

Препарат

Метотрексат Лефлуномид Гидроксихлорохин

Сульфасалазин

Соли золота

Азатиоприн

Пеницилламин Цислоспорин А

1-2 2-6

3-6

2-3

3-6

1-2

Дозы

7, 5 —25 мг/нед внутрь дробно (3 р/нед), в со­четании с фолиевой кислотой по 1—5 мг/сут

По 100 мг в течение 3 сут, затем по 200 мг/сут По 400 мг/сут (6 мг/кг/сут) внутрь в 2 приема после еды

По 0, 5 г/сут внутрь с постепенным увеличени­ем дозы до 2—3 г/сут в 2 приема

Тест-доза 10 мг в/м, затем по 25 мг е/дневно. Поддерживающая доза 50 мг/нед до суммар­ной дозы 1000 мг, затем 50 мг в 2-4 нед

По 50—100 мг/сут внутрь, максимально по 2, 5 мг/кг/сут

По 250-500 мг/сут внутрь в 2 приема с посте­пенным увеличением дозы до 750—1000 мг/сут

205

 

Препарат	Появление эффекта, мес.	Дозы
Циклофосфамид	2-3	По 50-100 мг/сут внутрь, максимально 2, 5 мг/кг/сут
Хлорамбуцил	2-3	2-6 мг/сут
Инфликсимаб	Возможно после 1-го введения	Разовая доза 3 мг/кг, повторить через 2 и 6 нед, затем каждые 8 нед
Адалимумаб	-	40 мг 1 раз/нед, п/кожно
Ритуксимаб	-	2 инфузии по 1000 мг с промежутком 14 дней

 

Современная тактика ведения больных РА предполагает раннее (в течение 3 мес. от начала болезни, иногда до установления диагноза РА - недифферен­цированный артрит) назначение БПВП. Терапия должна быть гибкой. Выбор препарата зависит от наличия признаков риска неблагоприятного прогноза, к ко­торым относят:

- Серопозитивность _по РФ и анти-ЦЦП-АТ в дебюте болезни;

- Высокая активность воспаления;

- Поражение многих суставов;

- Развитие внесуставных проявлений;

- Увеличение СОЭ, СРВ-

- Выявление опред_{еленных аллелей} НЬА-ВК (0101, 0401, 04(04, 1402);

- Появление костных эрозий в дебюте РА;

- Молодой или пожилой возраст в дебюте;

- Плохие социально-экономические условия.

При выявлении факторов риска неблагоприятного прогноза терапию начина­ют с метотрексата. Позднее назначение БПВП (через 3-6 мес. от качала болезни) снижает эффективность монотерапии. В дальнейшем не реже 1 раза в 3 мес. оценивают индекс активности болезни ВАЗ и, используя рекомендации Евро­пейской антиревматической лиги (табл. № 25), решают вопрос о дальнейшем лечении (увеличение дозы, замена, добавление второго препарата или снижение дозы при достижении ремиссии).

Критерии эфф_{ективности лечения} ра по динамике »А828

Таблица 25

 

ВА828 на началь­ном этапе	Изменения ВА828 по сравнению с исходными значениями
	> 1, 2	От 0, 6 до 1, 2	< 0, 6
< 3, 2	Хороший эффект	Умеренный эффект	Нет эффекта
От 3, 2 до 5, 1	Умеренный эффект	Умеренный эффект	Нет эффекта
> 5, 1	Умеренный эффект	Нет эффекта	Нет эффекта

206

Признанные препараты 1-го ряда для лечения РА - метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлорин. Другие БПВП применяют редко, в 1-ю очередь из-за их побочных эффектов и/или отсутствия достоверных данных об их вли­янии на торможение деструкции суставов. При использовании традиционных БПВП клиническая ремиссия диагностируется у 15-20% больных.

Метотрексат - препарат выбора («золотой стандарт») при серопозитивном активном РА. По сравнению с другими БПВП обладает наилучшим соотно­шением эффективность/токсичность. Прерывание лечения чаще всего связано с токсичностью препарата, а не с отсутствием эффекта. На ранних стадиях (дли­тельность менее 3-х лет) тяжелого РА монотерапия метотрексатом не уступает по эффективности монотерапии ингибиторами ФНО-а.

Лефлуномид - БПВП, специально разработанный для РА. Клиническое улучшение РА на фоне монотерапии лефлуномидом происходит в течение 1 -го месяца и сохраняется в течение длительного времени. Лефлуномид одинако­во эффективен при лечении пациентов с «ранним» (длительностью < 2 лет) и «поздним» (> 2 лет) РА. По эффективности лефлуномид не уступает мето-трексату; препарат замедляет прогрессирование деструкции суставов. Леф­луномид превосходит метотрексат и сульфасалазин по влиянию на качество жизни, эффективен в комбинации с метотрексатом и сульфасалазином при лечении пациентов, на которых в недостаточной степени действует моноте­рапия. Основное показание к применению - недостаточная эффективность, плохая переносимость или наличие противопоказаний для назначения мето­трексата.

Антималярийные препараты 4-аминохинолинового ряда - хлорохин (де-лагил) и гидроксихлорохин (плаквенил) одинаково эффективны, но делагил в 2-3 раза токсичнее. Применяют их при РА низкой активности, на ранней ста­дии заболевания при отсутствии факторов риска возникновения осложнений, при недифференцированном полиартрите (невозможность исключения дебюта системного заболевания соединительной ткани). Следует учитывать, что ука­занные препараты: 1) уступают по клинической эффективности другим БПВП; 2) часто вызывают побочные эффекты; 3) не замедляют прогрессирующую де­струкцию суставов.

Комбинации препаратов с неперекрещивающимися побочными эффектами используют в виде 3 схем:

1. Монотерапия с последующим назначением при сохранении активности через 8-12 нед. еще 1 или 2 БПВП (з(ер-ир);

2. Комбинированная терапия в течение всего периода болезни;

3. Комбинированная терапия с переводом на монотерапию (через 3—12 мес.) при подавлении активности процесса (згер-йодап).

Основным препаратом при комбинированной терапии является метотрексат.

Активность воспаления обычно коррелирует с развитием суставной де­струкции, однако, у некоторых пациентов на фоне лечения стандартными БПВП прогрессирование эрозивного процесса в суставах наблюдают и при низкой вос­палительной активности, и даже в период клинической ремиссии.

207

Наиболее существенным достижением ревматологии последнего дести летия считается внедрение в клиническую практику препаратов, получивши* название биологических модификаторов иммунного ответа. В настоящее »|к-мк в России из класса биологических препаратов при РА применяют ингибиторы ФНО-сс (инфликсимаб, адалимумаб) и ингибитор активации В-лимфоцитои (ри туксимаб).

Основные показания для назначения ингибиторов ФНО-а::

- Достоверный диагноз РА по критериям АКР;

- Высокая активность РА (индекс ВАЗ > 5, 1; необходимо двукратное пол тверждение в течение 1 мес.);

- Отсутствие эффекта или плохая переносимость адекватной терапии мет хрексатом и, по крайней мере, еще одним стандартным БПВП.

Адекватность терапии БПВП определяют, учитывая продолжительность ле­чения не < 6 мес., причем в течение хотя бы 2 из них препарат назначают в стаи дартной терапевтической дозе (при отсутствии побочных эффектов). В случае появления последних и необходимости отмены БПВП длительность обычно со ставляет не менее 2 мес.

Инфликсимаб по инструкции применяется только в комбинации с метотрск-сатом. Назначение инфликсимаба на фоне постоянного приема метотрексата приводит к нарастанию частоты положительных результатов в 3 раза. У 16% 20% удается достичь полной ремиссии, приблизительно у 50% - частичной (уменьшение числа воспаленных и болезненных суставов, снижение СОЭ, СРБ); отмечено выраженное торможение суставной деструкции. Быстрые темпы су­ставной деструкции могут быть еще одним показанием к назначению инфлик­симаба. Дополнительными преимуществами препарата считают быстрое дости­жение эффекта и сравнительно редкое развитие побочных реакций, требующих прерывания лечения. Противопоказано назначение инфликсимаба пациентам с тяжелым сопутствующим инфекционным заболеванием; не рекомендовано ле­чение пациентов с активными и хроническими гепатитами.

Приблизительно у 1/3 больных РА терапия инфликсимабом не эффективна, что указывает на патогенную роль других, отличных от ФНО-а факторов вос­паления. Недостаточная эффективность блокаторов ФНО-а рассматривается как основное показание к назначению ретуксимаба.

Современное активное лечение РА с использованием биологических агентов позволяет в целом достичь клинической ремиссии у 40-50% пациентов.

Медикаментозная терапия БПВП продолжается неопределенно длительное время при постоянном наблюдении за клиническими проявлениями и лабора­торными показателями болезни.

На каждого диспансерного больного РА заполняется контрольная карта ди­намического наблюдения. При постановке на учет в индивидуальной карте па­циента заполняется графа «первичный эпикриз», в котором отражается харак­тер течения заболевания, его длительность, количество пораженных суставов, системные проявления РА, степень нарушения функции суставов, основные лабораторные показатели, данные рентгенологического исследования суставов,

208

развернутый диагноз, сопутствующие заболевания, план лечебных мероприятий и даты контрольных осмотров.

Во время каждого визита пациентов оценивается активность воспаления и эффект терапии по следующим параметрам:

- Выраженность болей в суставах (ВАШ - 100 мм визуальная аналоговая шкала, оценивается пациентом);

- Длительность утренней скованности (мин.);

- Число болезненных и припухших суставов;

- Функциональная активность. Периодически оценивается:

- Прогрессирование заболевания;

- Динамика клинических симптомов, например, индекса ВА828 - каждые

3 мес.;

- Данные рентгенографии (каждый год);

- Динамика минеральной плотности костной ткани МПКТ позвоночника и проксимального отдела бедренной кости по данным костной денсито-метрии (раз в год).

Для оценки эффективности противоревматической терапии используют кри­терии Европейской противоревматической лиги.

При подавлении активности процесса через 3-12 мес. можно перевести па­циента с комбинированной терапии на монотерапию, или снизить дозу БПВП, если не наступает обострение. При наличии признаков начинающегося обостре­ния необходимо усилить медикаментозную терапию, уменьшить физическую нагрузку и в случае необходимости поместить больного в стационар.

Длительное применение иммуносупрессоров, к которым относятся БПВП, требует динамического наблюдения за возможными побочными эффектами, определенного клинического опыта.

Побочные эффекты на фоне лечения метотрексатом делят на группы.

1. Эффекты, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветво­рения), поддающиеся коррекции при назначении фолиевой кислоты.

2. «Идиосинкразические» или аллергические реакции (пневмонит), иногда купируемые при прерывании лечения.

3. Реакции, связанные с накоплением метаболитов (поражение печени). Для снижения риска развития побочных реакций разработаны рекомендации

(табл. № 26).

209

 

Таблица 26

Рекомендации по профилактике побочных эффектов метотрексата

Побочные эффекты	Время и причина возникновения	Рекомендации
Оппортунистиче­ские инфекции	В любое время	При легкой инфекции — про­должение лечения; при тяже­лой — его прекращение
Желудочно-кишеч­ные: тошнота, диа­рея, боли в животе	В любое время в зависимости от дозировки	Назначение противорвотных средств; снижение дозы препа­рата, переход на парентераль­ное введение препарата
Алопеция	В начале лечения; при идио­синкразии	Снижение дозы препарата, при выраженной алопеции — пре­кращение лечения
Гематологические: лейкопения; ней-тропения; тромбо-цитопения; анемия	В любое время; при идиосин­кразии, при почечной недоста­точности и назначении других препаратов с антифолатными свойствами (увеличение риска у пожилых лиц)	Прекращение лечения. Противопоказано назначение ко-тримоксазола
Пневмонит	Обычно в 1-й год лечения; при сочетании идиосинкразии с эозинофилией	Прекращение лечения; прием ГК в дозе 60 мг/сут
Кожная сыпь	В начале лечения; при идио­синкразии	Снижение дозы препарата, при выраженной сыпи - прекраще­ние лечения
Поражение печени	При кумулятивной дозе; риск увеличивается у лиц с ожирением, пожилых, у зло­употребляющих алкоголем, носителей вируса гепатита В и С, при применении др. гепатотоксических препаратов	Отмену препарата и про­ведение биопсии печени рекомендуют пациентам, принимающим алкоголь, инфи­цированным вирусом гепатита В и С, при стойком увеличении концентрации АСТ

При беседе с пациентами, принимающими метотрексат, необходимо:

- Убедить их избегать приема алкоголя (увеличивается риск поражения пе­чени), избыточного потребления кофеина (снижается эффективность лече­ния), бесконтрольного приема НПВП;

- Информировать мужчин и женщин репродуктивного возраста о необходи­мости контрацепции;

- Убедить немедленно прекратить прием метотрексата при появлении при­знаков инфекции, кашля, одышки, кровотечения;

- Обратить внимание, что метотрексат принимается 1 раз/нед, а ежеднев­ный прием может привести к смертельным осложнениям;

- Обратить внимание на необходимость тщательного динамического на­блюдения (общий анализ крови, тромбоциты, АСТ, альбумин, креатинин каждые 4—8 нед); рассказать о наиболее частых побочных эффектах и дать рекомендации по снижению риска и выраженности

Во время курса терапии лефлуномидом необходимо регулярное клиническое обследование (общий анализ крови, АЛТ, АСТ каждые 4-8 нед.), использовать рекомендации по снижению риска развития отдельных побочных эффектов (табл. № 27). Следует детально информировать пациентов о возможных побоч­ных эффектах.

Таблица 2 7

Побочные эффекты лефлуномида и рекомендации по их профилактике

Побочные эффекты	Частота, %	Рекомендации
Желудочно-кишечные: тош­нота, диарея, боли в животе	< 10	Назначение противорвотных средств; снижение дозы препарата
Нарушение функции печени	< 10	Увеличение концентрации АЛТ, реже в сочетании с АСТ - снижение дозы или отмена препарата
Алопеция	< 10	Снижение дозы или отмена препарата (в зависимости от выраженности побоч­ных эффектов)
Кожная сыпь	< 10	Снижение дозы или отмена препарата
Дестабилизация АГ	< 10	Коррекция антигипертензионной терапии

Сульфасапазин. Побочные эффекты чаще развиваются в 1-е 2-3 мес. от на­чала терапии. Развитие цитопении и агранулоцитоза возможно в любой период, поэтому необходим гематологический контроль на всем протяжении лечения (общий анализ крови каждые 2-4 нед. в течение 1-х 3 мес., затем каждые 3 мес.). Антималярийные препараты. Не рекомендуется превышать суточную дозу гидроксихлорохина в 400 мг и хлорохина 200 мг. Офтальмологический контроль необходимо повторять каждые 3 мес. после начала лечения. В солнечную погоду желательно использовать защитные очки вне зависимости от сезона.

Инфликсимаб. У большинства больных с РА на фоне терапии инфликсима-бом замедляется или приостанавливается прогрессирование суставной деструк­ции. Причинами отмены препарата могут быть появление одышки, крапивница, головная боль, интеркуррентные инфекции. Туберкулезная инфекция и ее диссе-минация считаются наиболее тяжелым осложнением терапии инфликсимабом.

Всем пациентам в процессе лечения инфликсимабом необходимо проведе­ние кожной туберкулиновой пробы (реакция Манту) и рентгенологическое ис­следование легких. При положительной кожной пробе (> 0, 5 см) и отсутствии из­менений на рентгенограммах рекомендовано лечение изонизидом в дозе 300 мг и витамином В6 в течение 9 мес. Через месяц после окончания возможно воз­обновление лечения инфликсимабом.

В период лечения необходимо тщательно наблюдать за хроническими носи­телями вируса гепатита В.

НПВП являются основными препаратами симптоматического лечения РА. Согласно рекомендациям, необходимо стремиться использовать как можно

210

211меньшую дозу НПВП, которые желательно отменить после получения эффекта от лечения БПВП.

У некоторых больных опасные осложнения могут возникать даже при кра­тковременном приеме небольших доз. Наиболее частые из побочных явлений -поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негатив­ное влияние на систему кровообращения - связаны с подавлением функции циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1).

Хорошо известно, что прием НПВП может вызвать повреждение ЖКТ с раз­витием эрозий, язв, их осложнений: (желудочно-кишечное кровотечение, пер­форация язвы и нарушение проходимости ЖКТ). Эта патология объединена термином «НПВП-гастропатия». Также возможно развитие осложнений ГЭРБ, поражения тонкой и толстой кишки. Риск развития ЖКТ кровотечений и пер­форации язвы у больных, регулярно принимающих НПВП, возрастает в 4 раза, по сравнению с популяцией, и имеет связь с конкретным препаратом: ибупро-фен< диклофенак< напроксен< пирокскам< кеторолак.

Низкие дозы аспирина, используемые для профилактики сосудистых тром­бозов, увеличивают частоту ЖКТ кровотечений в 1, 5 раза; соответственно при комбинации их с НПВП риск осложнений увеличивается еще больше. Считает­ся, что селективные НПВП безопаснее неселективных в 2 раза. Доказано сни­жение риска осложнений при использовании целикоксиба (высокоселективный НПВП).

Применение НПВП в виде ретардных форм, кишечно-растворимых таблеток и ректальных свечей не уменьшает частоту осложнений со стороны ЖКТ.

У большинства больных НПВП-гастропатия развивается сразу (до 3-х ме­сяцев); в дальнейшем риск снижается. ФГДС - основной метод диагностики НПВП-гастропатии. При выявлении патологии длительность противоязвенной терапии составляет > 4 мес.

Ниже перечислены важнейшие факторы риска НПВП-гастропатии:

- Наличие язв в анамнезе, осложненных кровотечением или перфорацией;

- Пожилой возраст (> 65 лет);

- Прием высоких доз НПВП, 2-3 препаратов этой группы (включая низкие дозы аспирина);

- Сопутствующий прием антикоагулянтов и ГК.

Всем больным, имеющим основные факторы риска, независимо от клиниче­ских признаков поражения ЖКТ, показано ФГДС через 1-3 мес. от начала при­ема НПВП.

Для профилактики НПВП-гастропатии в случаях высокого риска следует на­значать комбинацию селективных НПВП с ИПП. Назначение антацидов не эффек­тивно; также не доказана эффективность блокаторов Н2-рецепторов гистамина.

Глюкокортикоиды оказывают заметный противоспалительный, иммуномо-дулирующий эффект, однако, как и НПВП, не предотвращают деструкцию су­ставов.

ГК не используют как монотерапию при РА и применяют в комбинации с НПВП (при их недостаточной эффективности), за исключением случаев,

212

когда имеются противопоказания для назначения НПВП («язвенный» анам­нез, почечная недостаточность). ГК отменяют после начала действия БПВП («Ъпд§е»-терапия), так как их длительное применение нежелательно из-за неблагоприятного соотношения польза/риск.

При назначении ГК следует соблюдать принципы, повышающие эффектив­ность и безопасность лечения.

Группа экспертов Европейской антиревматической лиги разработала общие рекомендации по применению ГК в ревматологии:

- До начала терапии необходимо обсудить с пациентом побочные эффекты терапии;

- При длительном лечении пациенты должны заполнять так называемую ГК-карту, в которой указывают дату начала ГК-терапии, начальную дозу, режим снижения и поддерживающую дозу;

— Начальная доза, скорость снижения дозы и длительность лечения зависят от особенностей течения, воспалительной активности, факторов риска развития осложнений, индивидуального ответа;

- При решении вопроса о необходимости назначения ГК следует учитывать такие сопутствующие заболевания, как: АГ, СД, ЯБ, наличие катаракты/ глаукомы, хронические инфекции, прием НПВП;

- При назначении препарата в дозе > 7, 5 мг/сут и продолжительности те­рапии > 3 мес. всем пациентам необходимо назначать препараты кальция (1000-15000 мг) и витамина В (400-800 МЕ). Решение о назначении бис-фосфонатов, уменьшающих риск развития ГК остеопороза, должно рас­сматриваться на оценке факторов риска, в том числе МПК;

- Больным, получающим сочетанную терапию ГК и НПВП, назначают га-стропротекторы (ИПП) или переводят их на прием селективных НПВП.

При кратковременном, до 3 нед., приеме преднизолона в дозе < 20 мг/сут бы­строе прекращение не сопровождается синдромом отмены. В случае длитель­ного приема и/или при дозе > 20 мг отмена проводится путем снижения дозы на 1, 25-2, 5/нед., при дозе < 10 мг/сут - 1, 25 мг/нед. Малые дозы ГК, как показали последние исследования, незначительно влияют на слизистую желудка (в мень­шей степени, чем НПВП). Это оправдывает их применение (преднизолон внутрь 5-7, 5-10 мг/сут) для контроля суставного синдрома до начала действия БПВП.

⇐ Предыдущая18192021222324252627Следующая ⇒

Поделиться: