ДНКаза (Дорназа альфа, Пульмозим)

ДНКаза является синтетическим ферментом, который расщепляет нейтрофильную ДНК в мокроте для снижения вязкости, что в теории позволит облегчить процесс выведения мокроты. Исследования показывают общее 5-8% улучшение ФОВ₁, но за этим также скрывается значительный диапазон ответов от усугубления до выраженного улучшения (свыше 20%).

Показания:

Консультант выносит решение о назначении ДНКазы во всех случаях

Согласно нашей новой политике ДНКаза назначается ВСЕМ ПАЦИЕНТАМ ПО ДОСТИЖЕНИИ ВОЗРАСТА 6 ЛЕТ, не зависимо от функции легких (согласно рекомендациям Европейского общества МВ). Для ребенка в возрасте 6 лет и старше отсутствие приема данного препарата является неприемлемым.

• В отношении текущих пациентов старшего возраста существует необходимость в рассмотрении. Мы настоятельно рекомендуем начало приема детьми,

o чей ОФВ₁ составляет < 85%.

o у которых отмечается затрудненное отхаркивание, а также имеются симптомы.

o у которых присутствует хроническая обструкция.

• Мы также назначаем его детям дошкольного возраста при наличии обеспокоенности касательно их респираторного статуса.

Прочие показания включают.

• Хронические либо рецидивирующие очаги при рентгене, например, уплотнение доли либо отдела, в таком случае назначается бронхоскопия с инстилляцией под визуальным контролем – см. раздел 6.14. Предполагается, что ребенок с данными признаками уже неоднократно проходил данную процедуру.

При госпитализации в связи с ухудшением это может быть целесообразным, и мы также будет следовать рекомендациям физиотерапевта.

Испытание препарата предоставляет свидетельства в пользу профилактического эффекта при использовании среди пациентов в возрасте 6-10 лет с функцией легких почти близкой к норме, что позволило снизить степень обострения и замедлить ухудшение функции легких. Отсутствуют клинические отличия между ежедневным и чередующимся лечением. Согласно дальнейшим исследованиям, при использовании ДНКазы снижается объем ДНК, что позволяет уменьшить воспаление.

Доза – Коммерческое название: Пульмозим 2, 5 мг при использовании соответствующего компрессора и небулайзера, например, стандартного либо ускоренного E-flow либо I-Neb (при использовании I-Neb распыляется 1 мл ДНКазы, остаток утилизируется). В норме следует принимать ДНКазу ежедневно, однако следует рассмотреть назначение альтернативной терапии спустя 6 месяцев для тех, кто чувствует себя лучше либо для кого ежедневное лечение вызывает затруднения (6.4). Часть пациентов предпочитает ежедневное лечение в виду того, что его проще придерживаться.

Согласно производителю, нет необходимости в проведении теста бронхоконстрикции у детей при первом приеме ДНКазы (однако взрослым данная процедура показана).

Время – В норме принимается во второй половине дня спустя 1 час перед физиотерапией. Однако исследование, проведенное среди детей старшего возраста и взрослых, выявило умеренное общее улучшении при приеме перед отходом ко сну (т.е. за 10-12 часов до утренней физиотерапии) при отсутствии ночного насыщения, однако могут возникнуть ночные приступы кашля, поэтому требуется осмотр в клинике спустя месяц либо около того. В контексте первой линии прием определен на вторую половину дня.

Вовлеченность врача – Данный препарат является дорогостоящим (около £ 7500/год при ежедневном использовании). С апреля 2014 года мы уполномочены выписывать данный препарат. Новый рецепт будет направлен в наш фармацевтический отдел, будущие рецепты будут отпускаться посредством службы доставки на дом (по настоящий момент производится возмещение).

Оценка ответа: Оценка должна продолжаться в течение 3 месяцев, в частности при наличии серьезных осложнений (ОФВ1 < 40%). Имеет место выраженная корреляция между ответами по прошествии 3 месяцев и 12 месяцев лечения. При наличии ответа спустя 3 месяца ежедневной терапии, мы часто назначаем прием через день. При наличии в дальнейшем ухудшения состояния, доза может быть увеличена до ежедневной, однако в этом может и не быть необходимости.

Побочные эффекты: достаточно безопасный препарат – редкие и слабовыраженные; иногда отмечается хриплость голоса и сыпь. Нет необходимости в прекращении его использования у пациентов с кровохарканием либо пневмотораксом.

Гипертонический раствор

Гипертонический раствор (ГР) может быть краткосрочно использован для улучшения выделения мокроты у пациентов, у которых посевы верхних дыхательных путей были негативными либо в составе физиотерапевтических процедур при поступлении; он также может быть использован на дому в течение длительного срока. ГР может спровоцировать бронхоспазм, в связи с чем, перед началом применения всегда требуется использование бронхолитических препаратов, введение первой дозы должно сопровождаться спирометрией до и после (организовывается физиотерапевтами). Во всех случаях, ГР применяется непосредственно перед физиотерапией (в отличие от ДНКазы, которая вводится как минимум за час до физиотерапии). Однако в некоторых случаях может сочетаться с физиотерапией. С учетом снижения суммарного накопления препарат в легких, он также снижает его периферическое накопление; а также экономит время пациента. Часто предлагается увеличение дозы, например, до 5-6 мл (но в практике это не распространено). При непереносимости ГР, следует использовать меньшую концентрацию. Мы используем Небусал (7% гипертонический раствор), который выпускается в отдельных пластиковых ампулах дозировкой объемом 4 мл, назначается врачом.

При индукции мокроты, которая может быть показана пациентам с МВ старше 6 лет с раздражающим кашлем и при недомогании, у которых не происходит самостоятельное отхаркивание мокроты, мы используем 7% раствор (для физиологического раствора – 0, 9%). Следует сочетать с интенсивной физиотерапией.

Если ГР будет использоваться в качестве вспомогательного средства при физиотерапии, используется 7% раствор. При тяжелой обструкции дыхательных путей либо выраженной переменной максимальной скорости выдоха, следует начать применение с меньшей концентрации, однако следует стремиться повысить ее до 7%; имеются свидетельства в пользу того, что плато кривой зависимости доза-эффект для мукоцилиарного клиренса устанавливается при концентрации 6-7%. Нет смысла в использовании больших концентраций. Если ГР назначен палатному больному, следует сначала проконсультироваться с физиотерапевтом.

При госпитализации в связи с осложнениями работы органов дыхания, использование может быть целесообразным. Мы будем следовать рекомендациям физиотерапевтов.

ДНКаза является препаратом первой линии в аспекте мукоцилиарного клиренса, однако согласно нашим сведениям, при отсутствии ответа на ДНКазу, у трети пациентов повышается функция легких с применением ГР. Долгосрочное австралийское исследование показало клинически значимое улучшение функции легких, и меньшее число инфекционных осложнений при использовании ГР. Исследование индекса тяжести нестабильности среди детей с МВ младше 6 лет дало отрицательный результат, хотя при групповом анализе лабильное клеточное железо было ниже в группе лечения. Это не препятствует использованию ГР среди детей первого полугодия жизни, одна требует большей бдительности в виду меньшего диапазона признаков в данной возрастной группе. Отрицательной стороной здесь может быть применение двух небулайзеров, что может оказаться неосуществимым, в частности, если ребенок уже принимает аэрозольные антибиотики. Использование ГР является долгосрочным и поэтому рассчитывается при индивидуальном подходе, в частности для лиц с инфекционными осложнениями, которые испытывали недомогание при приеме ДНКазы. См. также раздел 6.6, посвященный Маннитолу.

Часто задаваемые вопросы: будет ли это также эффективно, если я буду использовать свои аэрозольные антибиотики совместно с ГР вместо физиологического раствора? Ответ: малая вероятность, помимо этого возникает вероятность возникновения бронхоспазма, в свете чего мы не рекомендуем подобный вариант.

Маннитол

Порошковый маннитол для ингаляций представляет вещество, изменяющее осмотическое давление крови, которое может повысить мукоцилиарный клиренс при МВ за счет улучшения откашливания и регидратации поверхностного жидкого слоя воздушных путей. На данный момент имеется два опубликованных испытания и два трехфазных исследования, которые предположили, что он может улучшить функцию легких у некоторых пациентов с МВ. Возможна попытка применения ингаляционного маннитола при отсутствии у детей ответа на ДНКазу, и наличие невосприимчивости либо непереносимости гипертонического раствора (ГР).

На данный момент порошковый маннитол пакуется в желатиновые капсулы и доставляется посредством специального порошкового ингалятора. Большое число капсул при дозировке свидетельствует о долгосрочной терапии. За 15 минут до введения все пациенты получают бронхолитическое средство. Как и в случае с ДНКазой, в индивидуальном порядке существует изменчивая реакция на маннитол. В дополнение, кашель бронхоспазм снижают фактор переносимости данного средства некоторыми пациентами с МВ. С учетом этого, перед началом терапии целесообразно провести формальное исследование дыхательных путей для каждого пациента.

Ингаляционный порошковый маннитол предназначен для использования среди пациентов старше 18 лет, и на данный момент не утвержден попечителями Совета менеджмента здравоохранения Фонда Национальной системы здравоохранения для использования среди детей на базе Королевской больницы Бромптон и Харфилд (ноябрь 2013). Перед началом требуется финансирование со стороны Национальной системы здравоохранения Англии, а также назначается по соглашению специалиста.

6.7 Долгосрочный азитромицин

Существует два основных направления использования азитромицина:

a) В форме стандартного антибиотика (см. раздел 6.2a) для лечения респираторных инфекций и в частности при подозрении на присутствие микоплазмы либо хламидии.

b) В качестве долгосрочного противовоспалительного средства, однако, механизм его действия остается невыясненным. Исследования свидетельствуют об улучшении ОФВ₁ (в среднем, 5, 5%) и снижении потребления оральных антибиотиков. Он считается эффективным, также при наличии хронической инфекции с участием Pseudomonas (синегнойной палочки).

Критерий долгосрочного использования: Аналогичен ДНКазе (см. раздел 6.4) и должен включать ту группу пациентов, у которых отсутствовал ответ на 3 месяца применения ДНКазы.

Дозировка: 250 мг в сутки (< 40 кг) либо 500 мг в сутки (> 40 кг) три раза в неделю (понедельник, среда, пятница)

Оценка ответа: Начало действия является замедленным (как минимум 3 месяца) и требует минимум 4 месяца, а лучше 6 для определения. При наличии положительного ответа мы советуем снизить частоту дозировки до понедельника/среды/пятницы.

Нежелательные явления: Теоретически возможны нарушения функции печени и обратимый шум в ушах, однако в ходе исследования наблюдался один случай патологический функциональных проб печени. Печеночные пробы должны определяться при каждом осуществляемом анализе крови и при ежегодной оценке. Долгосрочное использование азитромицина и эритромицина (прокинетик) является нежелательным в связи с возможными дополнительными нежелательными явлениями. В литературе имеет место обеспокоенность касательно применения азитромицина в монотерапии при НТМ, однако оценка наших данных и сведений из США демонстрирует отсутствие риска изоляции НТМ при приеме АЗМ, и действительно, мы установили, что АЗМ снижает риск выявления НТМ.

При начале применения АЗМ, следует прекратить профилактический прием флуклоксацилина либо ко-амоксиклава, при условии отсутствия аргументов в пользу продолжения их использования, например, если у пациента установлено присутствие микроорганизмов, устойчивых к макролиду.

Ивакафтор

В декабре 2012 года ивакафтор был утвержден Национальной системой здравоохранения Англии для клинического применения среди пациентов с МВ в возрасте 6 лет и старше, как минимум с одной копией мутации G551D. Все подходящие пациенты в нашей клинике находятся на лечении с данным оральным препаратом, который предназначен для долгосрочного и беспрерывного использования. Следует исследовать вариант назначения пациентам младшей возрастной группы, и инициировать терапию по достижении 6 лет или незначительно позже. См. Правила клинического заказа, март 2012 - www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2013/04/a01-p-b.pdf.

Механизм действия

Ивакафтор (Kalydeco™) – это низкомолекулярный препарат, который связывается с МВ на всех наружных клеточных мембранах и ведет к открытию каналов-переносчиков для ионов хлора (данный процесс именуется «потенцированием»). Мембранные мутации, 3 класс, ведут к тому, что каналы не открываются достаточно часто, открытие происходит в малых временных промежутках, и наиболее распространенные из них G551D, являются группой в отношении эффективность препарата была установлена. 3-фазные испытания выявили значительное улучшение ОФВ1 (около 16-17% от исходного), уменьшение осложнений, существенный набор веса, а также значительное падение хлорида в потовой жидкости (граничащие, либо равное нормальным показателям). Наиболее распространенная мутация при МВ, F508del, влияет на CFTR белок, который не достигает поверхности клеток, и было четко установлено, что данный препарат в составе монотерапии является неэффективным. Продолжаются испытания в отношении мембранных не G551D мутаций и R117H, однако на данный момент препарат не утвержден для применения в отношении иных мутаций, не представленных в G551D.

Ивакафтор вводится два раза в день по 150 мг в таблетированной форме. Следует учитывать, что он принимается во время либо непосредственно после приема пищи либо перекуса с высоким содержанием жиров, в противном случае, абсорбция будет слабой. Таблетки не разжевываются.

Нежелательные явления в ходе испытаний являются минимальными, однако сыпь является наиболее распространенной. У некоторых пациентов отмечается повышение показателей функциональных печеночных проб, однако они не отличались в значительной степени от плацебо-группы, также был организован мониторинг (см. ниже). Рекомендации по снижению дозировки относятся к пациентам со значительными нарушениями функции печени и почек.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: Существует несколько значительных взаимодействий, основные из которых:

• Азольные антибиотики: (итраконазол, вориконазол) ведет к росту разрыва путей для ивакафтора и накоплению препарат. При необходимости совместного введения следует снизить дозу ивакафтора; производители рекомендуют прием два раза в неделю, однако это основывается на смоделированных данных, а не на исследовании фармакокинетики у людей, и в отдельном порядке, это может привести к потере эффективности. В данном случае требуется беседа с консультантом. Нет возможности определить уровни содержания ивакафтора, однако Cl^- потовой жидкости могут предоставить требуемые показатели биодоступности.

• Кларитромицин: также провоцирует накопление препарата, в связи с чем, прием иавакафтора рекомендован три раза в неделю. С учетом отсутствия взаимодействия с азитромицином, АЗМ может быть использован в качестве альтернативы.

• Высокие дозы кортикостероидов: могут в значительной степени снизить уровень содержания ивакафтора в сыворотке и снизить его эффективность.

• Рифампицин: существенно снизит уровни ивакафтора; совместное применение не рекомендуется.

• Зверобой: аналогично рифампицину.

• Грейпфрут (либо сок) и Горькие апельсины (в действительности, это касается мармелада; пригодные к употреблению апельсины не противопоказаны): следует избегать в виду того, что они снижают уровень ивакафтора в сыворотке. Газированные напитки содержат чистый грейпфрутовый сок, однако в малой концентрации, что делает их пригодными к совместному употреблению.

Мониторинг до начала терапии, в процессе и критерии прекращения (см. план в приложении IV).

В виду высокой стоимости препарат, уполномоченные лица установили обязательный мониторинг и представили критерии прекращения. См. www.england.nhs.uk/wp- content/uploads/2013/04/a01-p-b.pdf. До начала лечения должны быть проведены потовые пробы и далее в ходе плановых осмотров (около 8 недель).

 

Наличие ответа пациентов на терапию подтверждается, если

a)  хлориды потовой жидкости у пациента составляют менее 60 ммоль/л ЛИБО

b)  показатели хлоридов потовой жидкости у пациента снизились как минимум на 30%.

В случаях, если исходный уровень хлоридов в потовой жидкости уже составляет менее 60 ммоль/л, и пациент будет реагировать на терапию при условии, что

a)  показатели хлоридов потовой жидкости у пациента снизились как минимум на 30% ЛИБО

b)  пациент демонстрирует устойчивое абсолютное улучшение показателей ОФВ₁ на 5% минимум. В данном случае ОФВ1 будет сопоставлен с исходными показателями до начала лечения, спустя один и три месяца после начала лечения.

Если данные изменения не наблюдаются, следует тщательно проанализировать соблюдение терапии и прочие факторы, среди которых потребление жиров, проглатывание пищи целиком и также сопутствующее лечение. При отсутствии пояснений следует провести повторные потовые пробы в течение следующей недели, и за неимением требуемых изменений следует прекратить прием ивакафтора. Однако как показывает опыт, клинический ответ не совпадает с динамикой показателей хлоридов в потовой жидкости.

•  Функциональные пробы печени следует проводить каждые 3 месяца в течение первого года, но они могут быть произведены в ходе ежегодной оценки.

•  Согласно руководству уполномоченных лиц, потовые пробы следует повторно проводить каждый год.

Мы также запрашиваем ряд дополнительных исследований, включая лабильное клеточное железо, маркеры исследования сыворотки/мокроты. Перед назначением лечения нового пациента следует проинформировать профессора Джейн Дейвис.

 

Аспергиллез легких

Aspergillus fumigatus является грибком, который произрастает при температуре 37°C, размер его спор позволяет им оседать в периферийных дыхательных путях. Грибок продуцирует значительный объем токсических и аллергенных экзопродуктов. При МВ может иметь большой диапазон проявлений. В общих чертах, детям следует избегать посещений конюшни, однако если они настаивают на верховой езде, следует заниматься этим на открытом воздухе.

1. Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) может послужить причиной серьезных повреждений легких и не является распространенным при МВ (распространенность составляет около 0, 6 - 11%). Ранняя диагностика обусловлена скринингом и высокой клинической настороженностью. Были зафиксированы случаи, когда клиническая картина, сходная с АБЛА, была вызвана осложнениями в связи с другими штаммами Aspergillus, и другими грибками, такими как Scedosporium apiospermum.

Диагностические показатели – Диагностика является проблематичной в виду того, что при МВ большинство диагностических показателей могут быть положительными при отсутствии АБЛА. В атипичных случаях может отсутствовать большая часть либо все из данных показателей – следует соблюдать высокую клиническую настороженность, и при колебаниях побеседовать с консультантом.

Клинические критерии-

• Возросшая обструкция/дискомфорт/сдавленность груди, в частности, при отсутствии ответа на антибиотики и ингаляционные препараты.

• Жар и недомогание.

• Густая мокрота с коричневыми либо черными цилиндрами из бронхиол.

Исследования -

Основные критерии

• Наличие инфильтратов на рентгене грудной клетки > 1 см в диаметре и сегментарный коллапс.

• Высокий сывороточный иммуноглобулин E – в частности, внезапное 4-кратное увеличение до около 500 МЕ/мл, которое понижается при терапии с преднизолоном.

• Высокий иммуноглобулин E, характерный для аспергиллеза, при радиоаллергосорбентном тесте. Нормальные показатели составляют < 0, 35 МЕ/мл, и при АБЛА могут возрасти в 10-100 раз.

• Положительный аспергиллезный иммуноглобулин G (ИСП-МС) > 90 является положительным при МВ.

• Эозинофилия (> 0, 4 x 10⁹/л).

• Положительная кожная инъекционная проба на антиген аспрегиллеза (3 мм > норма).

• Обратимый бронзоспазм.

• Центральный бронхоэктаз.

Второстепенные критерии

•  Культура Aspergillus fumigatus в мокроте (NB обнаруживается у 30% пациентов с МВ).

• Черные/коричневые пробки в мокроте.

• Замедленная реакция при кожных пробах.

Лечение -

Оральные кортикостероиды. Преднизолон, вводится утром после приема пищи (без энтеросолюбильной оболочки в виду слабой абсорбции при МВ), обычно используется при дозировке 2 мг/кг/сутки в течение 2 недель, затем 1 мг/кг/сутки в течение 2 недель, и далее 1 мг/кг/через день в течение двух недель. Повторная оценка клинического ответа, рентген грудной клетки, и иммуноглобулин IgE. Следует помнить, что при хорошем самочувствии уровень иммуноглобулина Eне падает, поэтому следует ориентироваться по состоянию пациента, а не уровню иммуноглобулина E. Далее доза постепенно снижается в течение 4-6 месяцев с учетом клинического ответа и иммуноглобулина E. Рецидив часто происходит спустя 2-3 ода после первого выявления, требуются высокие дозы стероидов в течение длительного времени. Нежелательные явления развернуты в разделе выше, посвященному использованию стероидов. В качестве альтернативы может быть использована эквивалентная доза даксаметазона. Имеет место использование ингаляционных и аэрозольных кортикостероидов, но не в нашей ситуации – с учетом отсутствия показаний к их применению.

Метилпреднизолон замедленного высвобождения. Это актуально для пациентов, не соблюдающих режим лечения, побочные явления представлены жаром, стоимость может стать препятствием. Мы используем в/в метилпреднизолон 10-15 мг/кг ОДИН раз в сутки в течение 3 дней каждый месяц, максимальная дозировка составляет 1 г. Терапия может длиться 3 месяца, однако может быть продлена в зависимости от ответа. Решение о назначении выносится консультантом, но для нас это наиболее оптимальный вариант.

Итраконазол в практике используется при лечении АБЛА, в сочетании с оральными либо внутривенными кортикостероидами. Согласно проведенному нами исследованию, обычная доза не обнаруживается в крови детей на достаточном уровне. В связи с этим, мы даем стандартную суточную дозу два раза в день, вместо одного. Для пациентов < 12 лет назначается 5 мг/кг в сутки (максимум 200 мг в сутки), либо > 12 лет – 200 мг в сутки перорально (мониторинг функции печени), и продолжить прием совместно с приемом стероидов. Капсулы обладают слабой абсорбцией, в связи с этим их следует принимать совместно с кислотосодержащими жидкостями (напр., кока-кола, апельсиновый сок) и пищей. Возможен прием в жидкой лекарственной форме, что повышает абсорбцию, однако в виду горького вкуса пациенты могут отказаться от приема! Жидкая форма принимается натощак.

С целью повышения абсорбции по возможности следует прекратить прием ранитидина/омерпазола. При любом анализе крови следует проводить оценку функциональных печеночных проб для выявления повторных маркеров АБЛА, при иных обстоятельств, их следует проводить при пролонгированных курсах, напр., как минимум спустя 1-2 месяца либо если в анамнезе имеются случаи нарушения функции печени (детальные рекомендации приведены в Британском национальном формуляре). NB. Препарат также следует назначать всем тем, кто получает оральные стероиды (не зависимо от причины) при подозрении на сопутствующий аспергиллез, параллельно с их приемом. Следует с бдительностью учитывать взаимодействие с другими лекарственными средствами, напр., рифампицином, омепразолом; ингаляционные кортикостероиды могут вызвать адренальную супрессию при взаимодействии с итраконазолом.

Концентрации итраконазола

На данный момент мы не определяем уровни содержания итраконазола. Однако потребность в этом может возникнуть при отсутствии у пациента ожидаемого ответа на терапию; при токсичности; при вероятности взаимодействия с другими лекарственными средствами. При внесении изменений в терапию, следует также учитывать уровни препарата.

• Проба с минимальной концентрацией препарата должна быть взята спустя как минимум 14 дней после начала приема препарата (анализ обычно производится непосредственно перед выпиской).

• Диапазон: первичная молекула: 0, 5 – 2 мг/л и в сумме 1 – 4 мг/л

• 1 мл сыворотки в вакуумных контейнерах для свертывания крови

 

Вориконазол является новым оральным противогрибковым антибиотиком, который обладает большей абсорбцией по сравнению с итраконазолом и не подвержен воздействию с боку pH желудка. Таким образом, он может быть использован в качестве препарата второй линии для пациентов, у которых отсутствует ответ либо присутствует непереносимость двукратного приема итраконазола в сутки. Последний аудит итраконазола у детей на базе КББ выявил, что у большинства пациентов при меньшей дозе итраконазола (5 мг/кг раз в день – максимум 200 мг на кг) не достигаются требуемые терапевтические уровни. Таким образом, перед переходом на вориконазол среди пациентов, у которых отсутствует ответ на итраконазол, в первую очередь следует удостовериться в том, что содержание итраконазола достигало терапевтического уровня. Это возможно в случае, если не рассматривается вариант повышения дозы. Прием вориконазола утверждается консультантом. При остром АБЛА, прием препарата прекращается совместно с окончанием приема стероидов. Обязательны постоянные (раз в месяц) функциональные печеночные пробы, не следует забывать о них. Нежелательные явления являются нераспространенными, включают выпадение волос и светочувствительность кожи (требуется рекомендация по защите кожи). Аналогично итраконазолу, адренальная супрессия была зафиксирована у пациентов принимающих вориконазол совместно с ингаляционными кортикостероидами. Мы не используем внутривенный вориконазол, однако долгосрочное в/в применение (> 6 месяцев) в редких случаях может приводить к раку кожи.

Уровни вориконазола

•  Исходный образец следует брать спустя как минимум 3 дня после приема

•  Диапазон: 1, 3 – 5, 7 мг/л

•  1 мл сыворотки в вакуумных контейнерах для свертывания крови

Вориконазол является дорогостоящим (примерно 1-3000 фунта/месяц) и может быть назначен терапевтом (однако многие не назначают его, поэтому мы отправляем его за счет наших патронажных служб). Пока что данный препарат не указан в списке дорогостоящих препаратов, исключенных из тарифа оплаты по результатам при МВ, он уже был исключен из общих тарифов оплаты по результатам, в связи с чем, все больничные фонды могут получить возмещение при его использовании.

Позаконазол является альтернативой в случае непереносимости вориконазола и если существует высокая потребность в лечении пациента антибиотиком второй линии. В начале лечения может определяться уровень содержания в крови. Он не предназначен для пациентов младше 18 лет, в связи с чем, требуется согласие консультанта при лечении детей старшей возрастной группы. Дозировка указана в формуляре. На данный момент не утвержден нашим Фондом по группе новых препаратов для детей, и перед его назначением нам требуется согласие Национальной службы здравоохранения Англии (за исключением экстренных случаев).

Ингаляционный амфотецирин (нелипосомный) может применяться в затруднительных случаях при дозировке 5-10 мг два раза в сутки после физиотерапии (проверка бронхоспазма и введение бронхолитических препаратов перед приемом). Если есть необходимость в его применении, а у ребенка присутствует непереносимость нормального амфотерицина, возможен вариант применения аэрозольного липосомного амфотерицина; дорогостоящий препарат.

Другие подходы: Иногда в контексте рефрактерных случаев мы использовали пролонгированные курсы внутривенного Амбисома (липосомный амфотерицин). В/в каспофунгин также может рассматриваться в качестве препарата третьей линии. Данные варианты являются дорогостоящими и непрактичными, их назначение обсуждается с консультантом. Анти-IgE (иммуноглобулин Е) моноклональное антител омализумаб в редких случаях может использоваться исходя их особенностей случая; решение выносится консультантом и перед началом терапии требуется подтверждение финансирования.

2. Прочие проявления аспергиллеза

• Становится очевидным, что Aspergillus fumigatus может спровоцировать возникновение не только АБЛА, также при худшем прогнозе может наблюдаться сенсибилизация и постоянные положительные культуры. Стоит учитывать это в отношении детей при наличии рецидивирующих положительных посевов мокроты, в частности при хронической симптоматике, а также среди детей с IgE > 150 и если аспергиллезный радиоаллергосорбентный тест > 17, 5. Далее у детей с хроническим аспергиллезом могут наблюдаться последующие осложнения. Назначать итраконазол в течение 1 месяца либо больше (решение консультанта). Аэрозольный амфотерицин может потребоваться в некоторых случаях. Последние наблюдения показали, что у детей с сенсибилизацией (как указано выше) МОЖЕТ быть большее сохранение функции легких при назначении противогрибковых средств. Учесть данный вариант лечения при наличии аспергиллезной сенсибилизации либо положительных культур, даже при отсутствии симптомов.

Могут иметь место инвазивные заболевания, о чем свидетельствует ухудшение симптомов и распространение тени при рентгенологическом исследовании, иногда с образованием полости, кровохарканием и плевритической болью в груди. Метастатическое распространение грибка возможно у истощенных больных, при иммуносупрессии (включая стероиды) и при нейтропении. КТ-сканирование позволит подтвердить диагноз. В таких случаях рекомендовано применение первичного липосомного амфотерицина (Амбизом) 5 мг/кг/сутки в течение от 4 до 6 недель. В/в каспофунгин также может быть рассмотрен в составе третьей линии терапии.

• В редких случаях у пациентов была диагностирована мицетома стопы. Следует быть бдительным при наличии симптома нимба в 6-8 положительных ИСП-МС IgG. КТ позволяет подтвердить диагноз. Лечение назначается в индивидуально порядке – в редких случаях можно сформулировать общее руководство.

• Другие: Амилоидоз представляет позднее, крайне нераспространенное и угрожающее жизни осложнение при АБЛА и изредка при МВ. Ему могут сопутствовать: протеинурия и отечность (нефротическая), разрастание щитовидной железы и гепатоспленомегалия, не связанные с заболеваниями печени при МВ.

Показания к применению внутривенного липосомного амфотерицина

• Диагностированный инвазивный аспергиллез

• Острые, хронические и постоянные аспергиллезные заболевания легких (включая АБЛА), с множественными побочными эффектами, обусловленными стандартной стероидной терапией. Только по согласию консультанта.

Scedosporium apiospermum

С момента изобретения молекулярных методов, повысилась актуальность выявления прочих грибков, таких как Scedosporium apiospermum. Scedosporium является вторым наиболее распространенным грибком, который изолируется в респираторном секрете при МВ. Клинические свидетельства колонизации являются сложно интерпретируемыми, он обычно не ассоциирован с симптомами, но моет спровоцировать аллергический бронхолегочный микоз (аналогичен АБЛА). При выборе лечения стоит опираться на азольные препараты.

Кровохаркание

Переменное кровохаркание имеет много общего с хронической инфекцией, но также может свидетельствовать об ухудшении, поэтому следует провести посевы мокроты и назначить курс антибиотиков. Кровохаркание следует отличать от кровавой рвоты. Источником кровохаркания могут служить области хронического воспаления воздушных путей. Обширное, профузное кровотечение в связи с разрывом сосудов может поставить жизнь под угрозу (> 250 мл/24 часа являются приемлемыми, однако более данного объема в течение 24 часов служит поводом для беспокойства). Сильное кровохаркание обычно наблюдается у пациентов с недостаточным функционированием легких, однако оно также наблюдалось у пациентов с нормальными показателями спирометрии. Свяжитесь с нами. Данное явление случается у 1% пациентов/в году. Обычно источником кровотечения становятся извитые бронхиальные артерии. Что касается кровохаркания при МВ, следует иметь в виду вероятность легочной эмболии, если у ребенка установлен порт (см. выше). Пациент может ощущать бульканье, что позволяет определить сторону кровотечения и его локализацию. Пациенты могут быть напуганными, в связи с этим им необходима поддержка. Первичная терапия может быть представлена искусственным дыханием (в крайне редких случаях) – уложить пациента на бок (стороной, с которой ощущается бульканье), дать кислород. Нет свидетельств в пользу прекращения приема ДНКазы, однако если ребенок принимает нестероидные противовоспалительные препараты, прием следует прекратить. При обширном кровохаркании следует прекратить введение гипертонического раствора, если ГР усугубит кашель. Физиотерапевтические мероприятия следует адаптировать – проконсультироваться с физиотерапевтом.

Исследования -

• Гемоглобин и содержание тромбоцитов.

• Свертываемость.

• Группа крови либо перекрестные пробы на совместимость.

• Посев мокроты.

• Рентген грудной клетки может выявить новые инфильтраты, но также может остаться без изменений, что является нецелесообразным при выявлении источника кровотечения.

 

Исходная терапия -

• Переливание крови и исправление нарушений свертываемости при необходимости (в/в витамин К/ свежезамороженная плазма / криопреципитат).

• Начать введение внутривенных антибиотиков; высокодозированное оральное лечение S aureus, должно входить в состав терапии на базе антибиотиков, независимо от предыдущих посевов.

• Далее следует умеренная постоянная физиотерапия, в течение 24 часов следует избегать похлопываний груди. Таков алгоритм, при необходимости можно обратиться к нашим физиотерапевтам за консультацией.

Дальнейшее лечение -

Большинство кровотечений уменьшится при данном подходе, но в случае сохранения обширного кровотечения либо при открытии повторного кровотечения в течение короткого промежутка времен и (ежедневно на протяжении 7 дней > 100 мл в течение 3/7 дней) следует назначить:

• в/в вазопрессин (Агрипрессин) может в некоторых случаях оказаться целесообразным – доза в педиатрии составляет 0, 3 единицы/кг (максимум 20 единиц) на протяжении 20 минут с последующим введением 0, 3 единицы/кг/час (максимум 1 единица/кг/час) на протяжении 12 часов после остановки кровотечения с постепенным снижением и прекращением введения в течение 24-48 часов (максимальная длительность составляет 72 часа). Среди побочных явлений – водная интоксикация и вероятность возникновения бронхоспазма. В/в терлипрессин (для детей > 12 лет) обладает меньшим числом побочных явлений; доза (согласно Британскому национальному формуляру) составляет 2 мг, и далее 1-2 мг каждые 4-6 часов, пока кровотечение не станет управляемым, (максимальная длительность – 72 часа); выпускается в отделении для взрослых.

• Бронхоскопия – В редких случаях является приемлемой у детей с острым кровотечением. При необходимости проведения данной процедуры, исходно предпринять гибкую бронхоскопию, в ином случае – жесткую, под общим наркозом. При обширном кровотечении, следует исходно проводить жесткую бронхоскопию. В техническом аспекте процедура может быть сложной, однако это позволит извлечь кровяной сгусток (быть бдительным при вероятности повторного кровотечения), провести тампонаду места кровотечения при использовании катетера Фогарти, либо произвести гемостаз при использовании тромбинового клея либо лаважа холодным физиологическим раствором/сосудосужающего лаважа.

• Селективная бронхиальная ангиография и эмболизация может проводиться лишь опытными специалистами в высокоспециализированном центре. Могут прослеживаться многочисленные извилистые бронхиальные артерии, часть из которых может обладать аномальным происхождением. Источник острого кровотечения сложно выявить, однако возможно при эмболизации ряда крупных сосудов (> 2, 5 мм) при использовании гелевых шариков различных размеров. С особой бдительностью следует избегать спинномозговой артерии (что может привести к параличу конечностей), эмболизации других системных артерий. Распространенная боль после эмболизации снижается за счет наркотических анальгетиков, также возможна преходящая дисфалгия. Это не является методом лечения, и у многих пациентов в течение нескольких месяцев либо лет могут возникнуть новые кровоточащие сосуды, что, в свою очередь, потребует дальнейшей эмболизации.

• Оральная транексамовая кислота с определенной продуктивностью использовалась при повторных кровотечениях. Доза составляет 15-25 мг/кг три раза в сутки (максимальная доза 1, 5 г).

• Оральный атенолол был использован в эпизодических случаях – Решение консультанта, и также следует иметь в виду, что даже селективные ß -блокаторы могут вызвать бронхоспазм. Исходная доза составляет 0, 5 мг/кг один раз в сутки (максимальная суточная доза 12, 5 мг). При необходимости дозу можно повысить.

• Лоботомию можно рассматривать в роли крайней меры.

Пневмоторакс

См. рекомендации Британского торакального общества - http: //www.brit-

thoracic.org.uk/Portals/0/Guidelines/PleuralDiseaseGuidelines/Pleural%20Guideline%202010

/Pleural%20disease%202010%20pneumothorax.pdf

Вам следует связаться с нами. Здесь требуется высокая степень настороженности – исследовать диагноз на наличие непрогнозируемых обострений, боль в груди неустановленной этиологии, либо усугубившаяся одышка. При наличии сомнений, следует сделать рентген грудной клетки, однако при определении оптимального расположения дренажа может потребоваться КТ. Риск возникновения пневмоторакса растет с возрастом (около 8%) и он является показателем серьезных заболеваний легких. Прогнозы могут быть неблагоприятными при невозможности оперативного дренирования грудной клетки. Но даже наименее выраженный пневмоторакс у стабильных пациентов требует госпитализации.

Клапанный пневмоторакс представляет экстренный случай, требующий оперативного лечения с дренированием грудной клетки, независимо от наличия МВ. При слабовыраженном бессимптомном пневмотораксе достаточно наблюдения, однако, в отношении пациентов с гипоксией данная утечка может спровоцировать декомпенсацию. Лечение при наличии у пациента декомпенсации либо обширного пневмоторакса включает -

• Мониторинг насыщенности крови периферических капилляров кислородом и подача кислорода (проверить задержку углекислого газа).

• Межреберное дренирование грудной клетки.

• Местная анестезия и далее оральные анальгетики.

• Антибиотики (следует быть рассудительными при использовании в/в антибиотиков IV, в частности, при незначительном пневмотораксе).

• Следует продолжать общую терапию, однако техника и вспомогательная терапия могут претерпеть изменений (никаких масок с положительным давлением на выдохе либо дыхания с перемежающимся положительным давлением). Рекомендовано дыхание с задержкой вдоха. Следует проконсультироваться со старшим физиотерапевтом в Бромптоне.

• Если в отношении ребенка применяется двухфазная вентиляция с положительным давлением в дыхательных путях, это может привести к затруднениям, в связи с чем данные манипуляции следует временно прекратить. Следует проконсультироваться со старшим физиотерапевтом.

Повторное расширение легких может быть замедленным, и если спустя три дня будет отсутствовать положительная динамика с продолжающейся утечкой воздуха, следует проконсультироваться с хирургами (предварительно обсудить ситуация с педиатрическим консультантом). При отсутствии прогресса следует рассмотреть вариант хирургического вмешательства. В некоторых центрах зафиксирована 50% смертность, если дренирование грудной клетки производилось более одной недели. Аналогичным образом возможны рецидивы (> 50% односторонних и до 40% - с противоположной стороны), что требует хирургического вмешательства. Склерозирующий плевродез либо плеврэктомия делают последующую трансплантацию затрудненной, однако это не является достаточным противопоказанием к трансплантации в будущем. Локализированный абразивный плевродез +/- хирургическое удаление либо торакоскопическая пластика субплеврального пузыря ведут к меньшему образованию спаек и поэтому представляют предпочтительные варианты, за исключением отсутствия варианта трансплантации (что представляет редкое явление). Плевродез рекомендован при первичном одностороннем рецидивирующем пневмотораксе.

После проведения манипуляции в течение 2 недель не осуществлять спирометрию.

Следует также учитывать руководство Британского торакального общества касательно перелетов при пневмотораксе – следует воздержаться в течение как минимум 6 недель.

⇐ Предыдущая10111213141516171819Следующая ⇒

Поделиться: