Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология
Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии


КАФЕДРА ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ №3



ФАКУЛЬТЕТ ЛЕЧЕБНЫЙ

КАФЕДРА ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ №3

 

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ДЛЯ СТУДЕНТОВ

 

 

ТЕМА: «ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ АНЕМИЧЕСКОГО

          СИНДРОМА. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ»

КУРС: 6

 

Составитель:

Ассистент кафедры

Сабырбаева Г.А.

 

2008

 

Обсужден о на заседании кафедры

Протокол №__1_ от «_29_»__08_____2008_

«Утверждено»

Зав. кафедрой, заслуженный деятель науки РК,член корр. КАО, д.м.н.,проф.

__________________________________

Даулетбакова М.И.

 

1. ТЕМА ЗАНЯТИЯ:

«Дифференциальный диагноз анемического синдрома. Лечение больных»

 

2 . КОЛИЧЕСТВО УЧЕБНЫХ ЧАСОВ: 7 часов.

3. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ (МОТИВАЦИЯ):

В последние годы во всем мире отмечается рост заболеваний, основным проявлением которых является анемический синдром. Основная трудность диагностики заключается в том, что многие болезни внутренних органов не имеют постоянных симптомов и признаков. Одна и та же нозология может проявляться различными признаками и иметь полиморфное течение. Если к этому добавить, что одни и те же симптомы и признаки встречаются при многих болезнях, то станет очевидной необходимость в умении видеть за отдельными клиническими синдромами причины, их вызывающие.

 

4. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ:

· научить студентов проводить дифференциальную диагностику анемий;

· определять вид анемии, стадию течения заболевания, его осложнения;

· ознакомить с возможностями современной терапии.

Студент должен знать:

Этиологию и патогенез анемий в современном аспекте, классификацию, клиническую симптоматику, диагностические критерии, этапы и принципы лечения .

Студент должен уметь:

- дать клиническую интерпретацию гемограммы, миелограммы, данных трепанобиопсии, других параклинических методов;

- уметь провести дифференциально-диагностический поиск, обосновать и сформулировать клинический диагноз;

- назначить оптимальную схему лечения в зависимости от вида анемии и стадии заболевания.

 

5.  ВОПРОСЫ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ:

По базисным знаниям: восстановить в памяти анатомо-физиологические основы системы кроветворения; фармакологию препаратов, применяемых при анемиях, нормы показателей гемограммы, миелограммы.

По теме настоящего занятия: проработать и усвоить вопросы этиопатогенеза, , классификации, клиники, диагностики, дифференциальной диагностики и лечения анемий.

 

III. Анемии вследствие усиленного кроворазрушения

(гемолитические).

Наследственные.

Связанные с нарушением структуры мембраны эритроцитов (микросфероцитарная анемия Миньковского-Шаффара, овалоцитоз, акантоцитоз).

Связанные с дефицитом ферментов в эритроцитах.

Связанные с нарушением синтеза гемоглобина (серповидноклеточная анемия, гемоглобинозы, талассемия).

 

Приобретенные.

Аутоиммунные.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

Лекарственные.

 

Травматические и микроангиопатические.

Вследствие отравления гемолитическими ядами и бактериальными токсинами.

 

IV. Анемии смешанные.

 

       Наряду с патогенетической классификацией существует морфологическая классификация анемий (Wintrobe, Lukens, Lee, 1993), в которой основным признаком является размер эритроцита (таблица 1):

Таблица 1

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

 

Железодефицитная анемия – это синдром, обусловленный дефицитом железа в сыворотке крови, костном мозге и депо, что сопровождается нарушением образования гемоглобина и эритроцитов, развитием трофических нарушений в органах и тканях. Существуют две формы железодефицитных состояний - латентный дефицит железа и железодефицитная анемия.

Латентный дефицит железа характеризуется уменьшением количества железа в его депо и снижением уровня транспортного железа крови при еще нормальных уровнях гемоглобина и эритроцитов. При железодефицитной анемии уменьшение запасов железа более выражено, и в периферической крови наблюдается снижение эритроцитов и гемоглобина.

 Обмен железа. Железо играет в организме человека важнейшую роль, т.к. участвует в регуляции обмена веществ, в процессах переноса кислорода, в тканевом дыхании и оказывает огромное влияние на состояние иммунологической резистентности.

Почти все железо, входящее в состав организма, является составной частью различных белков. Наиболее важный из них – гемоглобин – состоит из небелковой части (гема) и белковой части (глобина). В молекуле гема железо связано с протопорфирином. Гем содержится также в миоглобине, цитохромах, каталазе, лактопероксидазе. Основным белком, содержащим железо и не имеющим гемовой группы, является ферритин. Железо также входит в состав производного ферритина – гемосидерина, трансферина, а также ряда ферментов (аконитазы, ксантиноксидазы, НАД.Н-дегидрогеназы).

Общее содержание железа в организме человека составляет в среднем 4,5-5 г (у женщин – 3-4 г, у мужчин – 3-5 г). Организм человека ежедневно получает с пищей около 15-20 г железа. В 12-перстной кишке и проксимальных отделах тощей кишки в обычных условиях всасывается 1-1,5 мг, а при повышенной потребности организма в железе и его дефиците всасывается около 2 мг железа в сутки. Наибольшее количество железа всасывается из мяса, особенно телятины, т.к. в продуктах животного происхождения железо может содержаться в виде двухвалентного иона (Fe2+), который растворяется в щелочной среде тонкой кишки и хорошо всасывается, практически без участия соляной кислоты желудочного сока. В растительных же продуктах содержится преимущественно трехвалентное железо (Fe3+), не растворимое в щелочной среде тонкого кишечника и переходящее в двухвалентное состояние под влиянием соляной кислоты.

На всасывание железа оказывают влияние различные вещества: аскорбиновая кислота, фруктоза, сорбит, янтарная кислота, алкоголь, органические кислоты (лимонная, яблочная), апельсиновый сок, животные белки (мясо, рыба), аминокислоты (гистидин, лизин, цистеин).

Главным образом, железо всасывается в 12-перстной кишке и верхних отделах тощей кишки. В слизистой оболочке этих отделов тонкого кишечника имеется транспортная система, регулирующая всасывание железа в зависимости от потребностей организма в нем. При выраженном дефиците железа всасывание его может происходить и в остальных отделах тонкого кишечника. В крови железо циркулирует в комплексе с плазменным трансферрином.

 Депонирование железа осуществляется в депо (прежде всего в печени и селезенке) – в составе белков ферритина и гемосидерина. Они представляют собой своеобразный резервный пул, куда поступает железо, освобождающееся при распаде эритроцитов в селезенке. Ферритин определяется почти во всех органах и тканях, но наибольшее его количество обнаруживается в макрофагах печени, селезенки, костного мозга, эритроцитах и в сыворотке крови. Ферритин присутствует также и в слизистой оболочке тонкой кишки. Другая форма депонирования железа – гемосидерин – накапливается в макрофагах костного мозга, селезенки, в купферовских клетках печени.

Схема обмена железа в организме, предложенная В.Г.Чистяковой (1972), представлена на рис. 2.

Потеря железа из человеческого организма происходит следующими путями:

§ С калом (железо, не всосавшееся из пищи; железо, выделяющееся с желчью; железо в составе слущивающегося эпителия кишечника; железо эритроцитов в кале);

§ Со слущивающимся эпителием кожи;

§ С мочой.

В среднем, выделение железа за сутки достигает как у мужчин, так и у женщин до 1 мг. У женщин фертильного возраста дополнительные потери железа возникают за счет менструаций, беременности, родов, лактации.

 

3.2. Классификация железодефицитной анемии (Ю.Г.Митерев, Л.Н.Воронина, 1992) представлена в таблице 4:

 

 

Таблица 4

Этиологическая форма Стадия Степень тяжести
· Вследствие хронических кровопотерь (хроническая постгеморрагическая анемия) · Вследствие повышенного расхода железа (повышен-ной потребности в железе) · Вследствие недостаточного исходного уровня железа (у новорожденных детей и детей младшего возраста) · Алиментарная (нутритивная) · Вследствие недостаточного всасывания в кишечнике · Вследствие нарушения транспорта железа I стадия – дефицит железа без клиники анемии (латентная анемия) II стадия – желе-зодефицитная анемия с развер-нутой клинико-лабораторной картиной заболевания 1. Легкая (содержание Hb 90-120 г/л) 2. Средняя (содержание Hb 70-90 г/л) 3. Тяжелая (содержание Hb ниже 70 г/л)

 

Этиология и патогенез. Одной из самых частых причин железодефицитной анемии являются хронические кровопотери. Основными источниками хронических кровопотерь служат:

1. Маточные кровопотери – наиболее частая причина развития железодефицитной анемии у женщин. В норме с менструальной кровью (30-60 мл) женщина теряет около 15-30 мг железа, количество которого восстанавливается при полноценном питании. При большем объеме менструальной кровопотери (например 40-60 мг железа ежемесячно) через определенное время у женщины может возникнуть дефицит железа, который приведет к развитию анемии. Основными причинами гиперполименорреи являются дисфункциональные маточные кровотечения, эндометриоз, миома матки, злокачественные опухоли матки, внутриматочные контрацептивы, заболевания, сопровождающиеся геморрагическим синдромом.

2. Хронические кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) также являются частой причиной развития железодефицитной анемии как у мужчин, так и у женщин. Основные заболевания, вызывающие желудочно-кишечные кровотечения:

· Язвы желудка и 12-перстной кишки;

· Острые и хронические эрозии желудка и 12-перстной кишки, эрозивный эзофагит;

· Рак пищевода, желудка, тонкого или толстого кишечника;

· Полипоз желудка, полипы толстого кишечника;

· Диафрагмальная грыжа;

· Варикозное расширение вен пищевода и кардиального отдела желудка;

· Дивертикулез ЖКТ;

· Кровоточащий геморрой;

· Десневые кровотечения.

 

3. Кровопотери в замкнутые полости тела с последующим нарушением реутилизации железа наблюдаются при эндометриозе, изолированном легочном гемосидерозе и синдроме Гудпасчера.

4. Носовые кровотечения служат причиной развития железодефицитной анемии у больных, страдающих геморрагическими диатезами (при тромбоцитопенической пурпуре, гемофилии, болезни Рандю-Ослера и др.), гипертонической болезнью и симптоматическими артериальными гипертониями.

5. Кровопотери при заболеваниях легких проявляются в виде кровохарканья и легочных кровотечений при туберкулезе легких, раке легкого, бронхоэктатической болезни.

6. К редким формам кровопотерь относятся ятрогенные кровопотери, обусловленные врачебными манипуляциями, и «истерические кровопотери» (синдром Ластени де Фержоля), искусственно вызываемые у лиц с психическими расстройствами.

Основными причинами, приводящими к нарушению всасывания железа в кишечнике и развитию вследствие этого железодефицитной анемии, являются:

¨ Хронические энтериты и энтеропатии с синдромом мальабсорбции;

¨ Резекция тонкой кишки;

¨ Резекция желудка по методу Бильрот II, когда происходит выключение части 12-перстной кишки.

Повышенная потребность в железе, также приводящая к развитию железодефицитной анемии, возникает в период беременности, родов, лактации, во время полового созревания и роста, при интенсивных занятиях спортом, а также у больных В12-дефицитной анемией на фоне лечения витамином В12.

Недостаточное поступление железа с пищей приводит к развитию нутритивной (алиментарной) железодефицитной анемии и встречается у лиц с низким социально-экономическим уровнем жизни, строгих вегетарианцев и больных с неврогенной анорексией.

Железодефицитная анемия, обусловленная нарушением транспорта железа, наблюдается при:

Ø Врожденной гипо- и атрансферинемии;

Ø Гипопротеинемиях различного генеза;

Ø Выработке антител к трансферину и его рецепторам.

 

Клиническая картина железодефицитной анемии характеризуется двумя основными синдромами – анемическим и сидеропеническим.

Анемический (циркуляторно-гипоксический) синдром при дефиците железа проявляется неспецифическими симптомами: головокружение, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами, сердцебиение, одышка при физической нагрузке, общая слабость, повышенная утомляемость, снижение работоспособности, обморочные состояния. При физикальном обследовании выявляется бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, обнаруживаются признаки миокардиодистрофии (одышка, тахикардия, нарушения ритма, умеренное расширение левых границ сердца, приглушенность сердечных тонов, систолический шум на верхушке или во всех аускультативных точках), недостаточности кровообращения, артериальной гипотензии.

Сидеропенический синдром (гипосидероз) связан с тканевым дефицитом железа, приводящим к снижению активности многих ферментов (цитохромоксидазы, пероксидазы, сукцинат-дегидрогеназы и др.). Основными органами и системами, в которых гипосидероз наиболее выражен, являются кожные покровы и дериваты кожи, желудочно-кишечный тракт, нервная система и сердечно-сосудистая система. Сидеропенический синдром проявляется многочисленными симптомами:

§ извращение вкуса в виде желания есть мел, глину, землю, зубную пасту, сырое тесто и т.д. (патофагия);

§ извращение обоняния – пристрастие к некоторым запахам, чаще к запахам краски, ацетона, бензина и др. (патоосмия);

§ пристрастие к соленой, острой, пряной пище;

§ выраженная мышечная слабость и утомляемость;

§ сухость и шелушение кожи;

§ ломкость и слоистость ногтей, поперечная исчерченность ногтей, койлонихии;

§ тусклость, ломкость, выпадение волос, расслаивание и сечение кончиков волос, раннее поседение;

§ ангулярный стоматит, глоссит с последующей атрофией сосочков языка («лакированный» язык);

§ симптоматика гастрита;

§ крайне редким симптомом является сидеропеническая дисфагия (симптом Пламмера-Винсона);

§ симптом «голубых склер», характеризующийся синеватой окраской или выраженной голубизной склер;

§ императивные позывы на мочеиспускание, недержание мочи при смехе, кашле, чихании, ночной энурез;

§ «сидеропенический субфебрилитет»;

§ предрасположенность с острым вирусным респираторным заболеваниям и другим инфекционно-воспалительным процессам;

§ снижение репаративных процессов кожных покровов и слизистых оболочек.

 

 

Лабораторные критерии железодефицитной анемии:

1. Гемоглобин ниже 120 г/л у мужчин и 110 г/л у женщин;

2. Снижение цветового показателя ниже 0,86;

3. Снижение содержания гемоглобина в эритроцитах (24 nr);

4. Снижение средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (ниже 30%);

5. Гипохромия эритроцитов, характеризующаяся их бледным прокрашиванием и появлением просветления в центре;

6. Повышение количества микроцитов более 20%;

7. Анизоцитоз (неодинаковая величина эритроцитов) и пойкилоцитоз (различная форма эритроцитов);

8. Снижение сывороточного железа менее 11,6 мкмоль/л;

9. Повышение свободного трансферрина более 35,8 мкмоль/л.

10. Повышение общего трансферрина (ОЖСС) более 71,6 мкмоль/л;

11. Повышение всасывания радиоактивного железа;

12. Положительная десфераловая проба (уменьшение уровня железа в моче после введения десферала, менее 0,6 в сутки);

13. Тенденция к лейкопении; количество тромбоцитов обычно нормальное;

14. При выраженной анемии возможно умеренное увеличение СОЭ (до 20-25 мм/ч).

В костном мозге при железодефицитной анемии отмечается уменьшение количества сидеробластов (эритрокариоцитов, содержащих железо).

 

Дифференциальный диагноз. Железодефицитную анемию в первую очередь необходимо дифференцировать с другими гипохромными анемиями: железоперераспределительной, железонасыщенной, тиреопривной (при гипофункции щитовидной железы), при гетерозиготной талассемии.

Железоперераспределительные анемии (анемии при нарушении реутилизации железа) обусловлены нарушением перемещения железа из депо в плазму крови и далее к эритрокариоцитам. Железоперераспределительные анемии занимают по частоте распространения второе место после железодефицитных анемий и развиваются при следующих заболеваниях: острые и хронические инфекционно-воспалительные заболевания легких, почек, органов брюшной полости, костей; генерализованные инфекции (сепсис, инфекционный эндокардит, туберкулез); саркоидоз; хронические лейкозы; ревматоидный артрит; хронический активный гепатит и алкогольные поражения печени; онкологические процессы; ишемическая болезнь сердца.

Диагностические критерии железоперераспределительной анемии:

1. Умеренно гипохромный характер анемии.

2. Нормальный уровень сывороточного железа (иногда – умеренное снижение).

3. Снижение ОЖСС (иногда – нормальный уровень).

4. Повышение содержания ферритина в сыворотке крови.

5. Снижение количества сидеробластов в костном мозге.

6. Наличие клинико-лабораторных признаков активного воспалительного (инфекционного или неинфекционного) процесса, реже – онкологического.

 

Железонасыщенные (сидероахрестические) анемии - это анемии связанные с нарушением синтеза гема, обусловленные нарушением утилизации, использования железа для синтеза гемоглобина, несмотря на нормальное или даже повышенное содержание железа в эритрокариоцитах.

 

Таблица 6

Характеристики таблетированных форм железосодержащих препаратов

 

Коммерческое название Международ-ное не-патентованное название Состав, форма выпуска Фирма и страна-производи-тель Содержание Fe2+, мг
1 2 3 4 5
Актиферрин Железа суль-фат, серин Капсулы Меркле, Германия 34,5
Апо-Ферроглю-конат     Железа глюконат Таблетки 300 мг Апотек инк. Канада 33
Бебе-Тардиферон Железа сульфат, мукопротеоза   Драже ретард Эгис, Венгрия 80
Гематоген Альбумин, молоко сгущ., патока, сахар, ванилин, аскорбиноваякислота, желе-за сульфат Плитки 30 г     УдаВита, Россия Биосинтез, ОАО, Россия Неизвестно
Гемостимулин Кровь сухая, железа лактат, меди сульфат Таблетки Россия Неизвестно
Гемофер пролонгатум Железа сульфат Драже Польфа, Польша 105
Железа фумарат Железа фумарат Таблетки 200 мг Ремедика 65
Мальтофер Фол Железа поли-изомальтозат, фолиевая к-та Таблетки жеват-ые 100 мг Вифор, Швейцария   100 мг Fe3+
Сорбифер Дурулес Железа сульфат, аскорбиновая кислота Таблетки 320/60 мг Эгис, Венгрия 100
Тардиферон Железа суль-фат, мукопро-теоза, аскор-биновая кислота Таблетки Робафарм, Швейцария 80
Фенюльс Железа суль-фат, аскорбин. кислота, рибо-флавин, нико-тинамид, пи-ридоксин, кальция пан-тотенат Капсулы Ранбакси, Индия; Натко фарма, Индия 45
Ферретаб Железа фума-рат, фолиевая кислота Капсулы Ланнахер 50
Ферроградумент Железа сульфат Таблетки ICN Галеника, Югославия 105
Ферроплекс Железа суль-фат, аскорби-новая кислота Таблетки 50мг/ 30 мг Биогал, Венгрия 10
Хеферол Железа фумарат Капсулы 350 мг Алкалоид, Македония 100

 

Некоторые препараты выпускаются в виде сиропов и суспензий (актиферрин, гемофер, тотема, мальтофер), что облегчает их назначение детям.

Пероральные препараты железа обычно назначают за 1 ч до еды или не ранее чем через 2 ч после еды. Для лучшего всасывания железа одновременно принимают аскорбиновую или янтарную кислоты.

Ферротерапия проводится в максимально переносимой дозе до полной нормализации содержания гемоглобина, что происходит через 6-8 недель. Клинические признаки улучшения появляются уже через 2-3 дня, а содержание гемоглобина возрастает в среднем на 2-3 неделе от начала лечения.

Парентеральное введение препаратов железа показано лишь в отдельных случаях:

ü Патология желудочно-кишечного тракта, сочетающаяся с нарушением всасывания (энтериты, хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью и др.);

ü Обширная резекция тонкой кишки;

ü Гастрэктомия;

ü Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;

ü Непереносимость перорального приема препаратов железа (тошнота, рвота, боли в животе);

ü Необходимость быстрого насыщения организма железом в случае предстоящих операций по поводу миомы матки, геморроя и др.;

ü Неспецифический язвенный колит.

Препараты железа, применяемые парентерально:

§ Эктофер – сорбитоло-цитратное железо, выпускается в ампулах по 2 мл (100 мг железа), вводится внутримышечно по 2 мл 1 раз в сутки.

§ Фербитол – водный раствор железосорбитолового комплекса, выпускается в ампулах по 2 мл (100 мг железа), вводится внутримышечно по 2 мл 1 раз в сутки.

§ Феррум-Лек – железа полиизомальтозат, выпускается в ампулах по 2 мл (100 мг железа) для внутримышечных инъекций, вводится через день по 2 мл/сут., максимально для взрослых – 4 мл/сут. Для внутривенного введения Феррум-Лек выпускается в виде железа сахарата в ампулах по 5 мл (100 мг), вводится по схеме: в 1-ый день – 2,5 мл, во 2-ой день – 5 мл, в 3-й день – 10 мл, затем 2 раза в неделю по 10 мл. Содержимое ампулы разводится в 10 мл изотонического раствора хлорида натрия.

§ Ферковен – железа сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов. Содержит в 1 мл 20 мг железа и 0,09 мг кобальта. Выпускается в ампулах по 5 мл. Вводят внутривенно 1 раз в день в течение 10-15 дней: первые 2 инъекции по 2 мл, затем по 5 мл.

§ Феррлецит – железа глюконат, выпускается в ампулах по 5 мл (62,5 мг) и 3,2 мл (40 мг).

§ Венофер – Fe3+ гидроксид сахарозный комплекс, выпускается в ампулах по 5 мл (100 мг железа), по 1 мл (20 мг).

 

Терапия насыщения после достижения нормального уровня гемоглобина проводится железосодержащими препаратами в течение 3 месяцев в суточной дозе, которая в 2-3 раза меньше по сравнению с дозой, применявшейся на этапе купирования анемии.

При продолжающихся кровотечениях (например, гиперполименорреи) проводится противорецидивная терапия короткими курсами железосодержащих препаратов по 7-10 дней ежемесячно. При рецидиве железодефицитной анемии показано проведение повторного курса лечения в течение 1-2 месяцев.

Первичная профилактика проводится в группах лиц, у которых нет в данный момент анемии, но имеются предрасполагающие к развитию анемии обстоятельства: беременные и кормящие грудью, девочки-подростки, особенно с обильными месячными, дети спортивных школ, доноры, женщины с обильными и длительными менструациями.

Вторичная профилактика проводится лицам с ранее излеченной железодефицитной анемией при наличии условий, угрожающих развитием рецидива железодефицитной анемии (обильные менструации, фибромиома матки и др.).

Все больные железодефицитной анемией должны находиться на диспансерном учете у терапевта с обязательным проведением 2 раза в год исследования общего анализа крови и уровня сывороточного железа. Вместе с тем больной должен находиться на диспансерном наблюдении по поводу заболевания, вызвавшего железодефицитную анемию.

 

 ВИТАМИН В12-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

В12-дефицитная анемия – это анемия, обусловленная дефицитом витамина В12, что приводит к нарушению синтеза ДНК, неэффективному эритропоэзу (мегалобластоидному типу кроветворения).

Обмен витамина В12. Витамин В12 поступает в организм человека с мясом, печенью, молоком, сыром, яйцами. Находящийся в пище витамин В12 в желудке соединяется с белками «R» (Rapid-binders). Белки «R» обнаруживаются в желудочном соке, плазме крови, слюне, грудном молоке, фагоцитах и синтезируются слюнными железами, клетками слизистых оболочек.

Далее комплекс “витамин В12 + белок R” поступает в 12-перстную кишку, где под влиянием протеолитических ферментов панкреатического сока белок «R» отщепляется, и освободившийся витамин В12 соединяется с гастромукопротеином, поступившим сюда из желудка. Этот комплекс поступает в дистальный отдел тонкого кишечника, где взаимодействует со специфическими рецепторами, после чего витамин В12 всасывается и поступает в кровь. За сутки всасывается 4-5 мкг витамина В12 , что составляет 80% общего его количества, поступающего с пищей. В крови витамин В12 соединяется с транспортным белком, транскобаламином-2, с помощью которого доставляется в ткани, костный мозг, печень. Витамин В12 депонируется преимущественно в печени. При прекращении всасывания в кишечнике витамина В12 его запасов в печени хватает на 3-5 лет.

     Этиология и патогенез. Основные причины развития витамин-В12-дефицитной анемии:

1. Нарушение секреции желудком гастромукопротеина.

§ Атрофический аутоиммунный гастрит с продукцией антител к париетальным клеткам и гастромукопротеину.

§ Тотальная гастрэктомия (реже – субтотальная резекция желудка).

§ Врожденное нарушение секреции гастромукопротеина.

§ Рак желудка.

§ Полипоз желудка.

§ Токсическое действие высоких доз алкоголя на слизистую оболочку желудка.

2. Нарушение всасывания витамина В12 в тонком кишечнике:

§ Резекция участка подвздошной кишки (более 60 см).

§ Синдром мальабсорбции различного генеза (ферментные энтеропатии, целиакия, тропическое спру, энтериты, болезнь Крона, амилоидоз кишечника).

§ Рак тонкого кишечника, лимфома тонкой кишки.

§ Хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью.

§ Врожденное отсутствие рецепторов к комплексу «витамин В12 + гастромукопротеин» в подвздошной кишке (болезнь Имерслунд-Грэсбека).

§ Нарушение всасывания витамина В12, вызванное лекарственными средствами (колхицин, неомицин, бигуаниды, циметидин, ПАСК и др.).

3. Конкурентное расходование витамина В12.

§ Инвазия широким лентецом.

§ Инвазия власоглавом, паразитирующим в нижних отделах подвздошной кишки и в слепой кишке.

§ Множественные дивертикулы тонкого кишечника с дивертикулитом.

§ Операции на тонкой кишке с образованием «слепых петель».

4. Повышенный расход витамина В12.

§ Многоплодная беременность.

§ Хроническая гемолитическая анемия.

§ Множественная миелома и другие новообразования.

§ Миелопролиферативные заболевания.

§ Тиреотоксиоз.

5. Нарушение поступления витамина В12 с пищей.

6. Снижение запасов витамина В12. Выраженный цирроз печени.

7. Нарушение транспорта витамина В12. Отсутствие транскобаламина II или появление антител к нему.

Дефицит дезоксиаденозилкобаламина вызывает нарушение превращения продукта метаболизма жирных кислот – метилмалоновой кислоты – в янтарную кислоту. Метилмалоновая кислота токсична для нервных клеток, развивается фуникулярный миелоз (дистрофические процессы в заднебоковых столбах спинного мозга).

Витамин В12 имеет два кофермента – метилкобаламин и дезоксиаденозилкобаламин.

Дефицит метилкобаламина вызывает следующие изменения:

¨ Нарушается превращение фолиевой кислоты в ее активную форму тетрагидрофолиевую кислоту, которая необходима для синтеза ДНК. При дефиците витамина В12 и метилкобаламина нарушается синтез ДНК, в том числе в кроветворных клетках, главным образом в эритробластах. В результате эритробласты увеличиваются, но не созревают до зрелых эритроцитов, сохраняют ядра, превращаются в мегалобласты, легко лизируются;

¨ Нарушается рост клеток лейкоцитарного и тромбоцитарного рядов;

¨ Нарушается образование эпителия желудочно-кишечного тракта (атрофические изменения).

 

 Клиническая картина. Клиническая картина В12-дефицитной анемии характеризуется поражением трех систем: пищеварительной, кроветворной и нервной.

Симптомы поражения органов пищеварения при В12-дефицитной анемии могут быть наиболее ранними признаками заболевания. Больные жалуются на снижение или отсутствие аппетита, ощущение тяжести в эпигастрии, отрыжку воздухом и съеденной пищей, боль и жжение в языке, области десен, губ, иногда боль и жжение отмечаются в области прямой кишки. При физикальном обследовании обращают на себя внимание воспалительно-атрофические изменения слизистой оболочки полости рта и языка, признаки глоссита - гладкий «лакированный» язык с атрофированными сосочками, потрескавшийся, с участками воспаления ярко-красного цвета, иногда с изъязвлениями. Нередко наблюдается увеличение печени и селезенки, при пальпации – боль в эпигастральной области. Вместе с тем в клинической картине В12-дефицитной анемии имеет место четко выраженная симптоматика синдрома мальабсорбции в случаях, когда заболевание обусловлено нарушением всасывания витамина В12 в тонком кишечнике.

Костномозговое поражение характеризуется нарушением клеточного деления, в результате чего уменьшается синтез клеток в трех ростках – эритроидном, гранулоцитарном и тромбоцитарном (трехростковая цитопения). Одновременно качественно изменяются форма и структура клеток. Эритроидные созревающие предшественники становятся очень крупными (мегалобласты), в них содержится много гемоглобина, их количество превышает норму, видны делящиеся эритробласты. Однако большинство этих клеток не созревает и погибает еще до выхода в кровь – феномен неэффективного эритропоэза, внутрикостномозгового гемолиза, обуславливающего гипербилирубинемию за счет непрямой его фракции и легкую желтушность кожи и склер. Вышедшие в кровь эритроциты увеличены в размерах (макроциты и мегалоциты), гиперхромны, нередко в них можно обнаружить остатки ядерных субстанций – кольца Кебота, тельца Жолли, характерна базофильная пунктация эритроцитов. Количество эритроцитов значительно снижается, нередко наблюдается всего около миллиона эритроцитов в 1 мл крови. Количество ретикулоцитов чаще снижено, может быть нормальным или повышенным.

Гранулоциты при В12-дефицитной анемии становятся более крупными, обнаруживается гиперсегментация их ядер (до 5-6 сегментов). Количество нейтрофилов иногда снижено, что может сопровождаться относительным лимфоцитозом при умеренной лейкопении.

Тромбоцитопения при В12-дефицитной анемии обычно умеренная, количество тромбоцитов редко бывает менее 100,0х109/л. Функции тромбоцитов не изменяются, поэтому кровоточивость практически не наблюдается.

Поражение нервной системы при В12-дефицитной анемии называется фуникулярным миелозом и характеризуется вовлечением в процесс задних и боковых столбов спинного мозга. Наступает демиелинизация, а затем дегенерация нервных волокон в спинном мозге и спинномозговых нервах. При преобладании поражения задних столбов спинного мозга нарушается глубокая, пространственная, вибрационная чувствительность; появляются сенсорная атаксия, затруднения при ходьбе; снижаются сухожильные рефлексы; наблюдается атрофия мышц нижних конечностей. При выраженном поражении задних столбов может наступить нарушение функции тазовых органов – недержание мочи, кала. Если преобладает поражение боковых столбов спинного мозга отмечается несколько иная неврологическая симптоматика: нижний спастический парапарез с резким повышением сухожильных рефлексов и тонуса мышц нижних конечностей; дисфункция тазовых органов характеризуется задержкой мочеиспускания и дефекации. Реже при В12-дефицитной анемии наблюдается нарушение обоняния, слуха, функции верхних конечностей, психические расстройства.

4.4. Диагностика В12-дефицитной анемии.

 Основные лабораторные критерии В12-дефицитной анемии:

1. Гиперхромная анемия.

2. Макроанизоцитоз.

3. Мегалоциты.

4. Тельца Жолли, кольца Кебота.

5. Ретикулоцитопения.

6. Ретикулоцитарный криз на 5-6 день от начала лечения.

7. Лейкопения (не всегда).

8. Полисегментированные нейтрофилы (более 20%).

9. Тромбоцитопения (не всегда).

10. Гипербилирубинемия (за счет непрямой фракции).

11. Мегалобластоидное кроветворение в костном мозге.

12. Низкое содержание витамина В12 в крови (ниже 150 пг/мл при радиоиммунологическом методе).

Дополнительные критерии:

1. Обнаружение в крови антител к париетальным клеткам желудка, гастромукопротеину или комплексу «витамин В12 + гастромукопротеин».

2. Положительный результат теста Шеллинга (с применением витамина В12, меченного 60Со) для оценки всасывания витамина В12 в кишечнике в присутствии гастромукопротеина или без него.

3. Повышенное выделение с мочой метилмалоновой кислоты (в норме выделяется 0-3,5 мг/сут., при дефиците В12 - экскреция возрастает в десятки раз).

Больному В12-дефицитной анемией следует также проводить исследование кала (на инвазию гельминтами, копрограмму, уровень стеркобилина), мочи (выделение уробилина при гемолизе), эзофагогастродуоденоскопию с биопсией слизистой оболочки желудка, исследование желудочной секреции, УЗИ органов брюшной полости, рентгеноскопию желудка.

Дифференциальный диагноз. В12-дефицитную анемию дифференцируют с заболеваниями, сопровождающимися мегалобластным типом кроветворения (фолиеводефицитная анемия, острый эритромиелоз, миелодиспластический синдром), а также с анемиями, при которых обнаруживаются синдромы панцитопении и гемолиза. Дифференциально-диагностические различия между В12-дефицитной анемией и фолиеводефицитной анемией, острым эритромиелозом, аутоиммунной гемолитической анемией, болезнью Маркиафавы-Микели представлены в таблицах 9, 10, 11, 12.

Таблица 9

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

А. Основная:

1. Воробьев А.А. Руководство по гематологии. – М.: Мед. – 2007.

2. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. – М. – Мед. – 2001.

3. Виноградов А.В. Дифференциальный диагноз внутренних болезней. – М. – ООО: Медицинское информационное агентство. – 1999.

4. Даулетбакова М.И. и соавт. Дифференциальная диагностика болезней крови и почек. – Алма-Ата. – 1989.

5. Окороков А.Н. Диагностика внутренних болезней. – Витебск. – Белмедкнига. – 2005. – Т. 4.

6. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов. – Витебск. – Белмедкнига. – 2006. – Т.4.

Б. Дополнительная:

1. Козинец Г.И., Макарова В.А. Исследование системы крови в клинической практике. – М. – Триада-Х. – 1997. – часть I.

2.  Козинец Г.И. Атлас клеток крови и костного мозга. – М. – Триада-Х. – 1998.

3. Справочник гематолога: Руководство для врачей под ред. Абдулкадырова К.М – С.-Пб: «Специальная Литература», 2006.

4. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. – М. – 2001.

5. Косанова А.К., Пальгова Л.К., Габбасова Э.З. и др. Применение препарата «Сорбифер Дурулес» в лечении железодефицитной анемии// Здравоохранение Казахстана. – 1998. - № 11-12. –  С. 15-24.

6. Шакимова Б.Ш., Каптаева А.К. Анемический синдром при ревматических заболеваниях// Вестник КазГМУ. – 1998. - № 2. – С. 84-87.

7. Шамов И.А. Наследственные мембранодефицитные гемолитические анемии// Клиническая медицина. – 1998. - № 9. – С.63-67.

 

ФАКУЛЬТЕТ ЛЕЧЕБНЫЙ

Ассистент кафедры

Сабырбаева Г.А.

 

 

2008

 

 

Даулетбакова М.И.

 

 

1. ТЕМА:

«Дифференциальная диагностика гемобластозов»

 

2.. КОЛИЧЕСТВО УЧЕБНЫХ ЧАСОВ:  14 часов, (2 дня)

3. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ (МОТИВАЦИЯ):

В последние годы во всем мире отмечается рост онкологических заболеваний, в том числе опухолей кроветворной системы. Особо возрастает роль дифференциального диагноза острых лейкозов при неблагополучной экологической обстановке в стране, т.к. своевременная диагностика и лечение опухолевых заболеваний крови приводит к успешному излечению или продолжительной ремиссии болезни, повышает качество жизни больного. Заболеваемость хроническим миелоидным лейкозом встречается с частотой 1.0-1.7 случаев на 100 000 населения (М. П. Хохлова, 1978), а в большинстве стран Европы (К. М. Абдулкадыров (2006) составляет 3-6.5 на 100000 населения.  Заболеваемость хроническим лимфолейкозом регистрируется с частотой 2.7:100 000 населения. Актуальность данной темы также определена важностью ранней диагностики, правильной своевременной тактики лечения и использования в клинической практике стандартизованных программ, позволяющих четко, на современном уровне организовать процесс лечения, увеличить продолжительность жизни больных.

 

4. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ:

· научить студентов проводить дифференциальную диагностику острых лейкозов с синдромосходными заболеваниями;

· определять вариант, стадию течения заболевания, его осложнения.

· научить студентов проводить дифференциальную диагностику хронических лейкозов, плеторического синдрома, парапротеинемий с синдромосходными заболеваниями;

·  устанавливать вариант, стадию течения заболевания, осложнения хронических лейкозов.

Студент должен знать:

Этиологию и патогенез острых лейкозов в современном аспекте, ФАБ-классификацию, клиническую симптоматику, диагностические критерии.

Вопросы этиологии, патогенеза, клинические проявления, диагностические критерии хронических лейкозов, плеторического синдрома и парапротеинемии, принципы дифференциальной диагностики.

 

Студент должен уметь:

- выявлять симптомы и признаки, обладающие диагностической ценностью;

- дать клиническую интерпретацию гемограммы, миелограммы, данных трепанобиопсии, цитохимических и кариологических исследований, других параклинических методов;

- уметь провести дифференциально-диагностический поиск, обосновать и сформулировать клинический диагноз;

 

5. ВОПРОСЫ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ:

По базисным знаниям: восстановить в памяти анатомо-физиологические основы системы кроветворения; фармакологию химиопрепаратов, нормы показателей гемограммы, миелограммы.

По теме настоящего занятия: проработать и усвоить вопросы этиопатогенеза, , классификации, клиники, диагностики, дифференциальной диагностики острых лейкозов и хронических лейкозов в зависимости от стадии патологического процесса.

 

Этиопатогенез.

Этиология лейкозов до настоящего времени неясна, хотя существует ряд фaкторов, способствующих развитию острых     лейкозов: хромосомные аномалии; облучение; токсические влияния вследствие загрязнения внешней среды; влияние химических агентов, лекарственная терапия; предшествующие заболевания кроветворения; вирусные агенты. .

Данные эпидемиологических исследований позволяют утверждать, что в семьях лиц, больных острым лейкозом, риск заболеваемости повышен в 3-4 раза. При некоторых наследст­венных заболеваниях часто развиваются лейкозы. Так, при болезни Дауна возможность развития острого лейкоза возраcтает в 20-30 раз. При многих других наследственных состояниях (анемия Фанкони, синдром Вискотта-Олдрича, наследственная нeйтропения) которым свойственны анеуплодия или тенденция к спонтанным разрывам хромосом, также отмечается повышение заболеваемости остpым лейкозом.

Хромосомные перестройки могут затрагивать локусы протоонкогенов, что приводит к возникновению патологической пролиферации. В то же время, еще нет достаточных оснований, рассматривать эти хромосомные аномалии как прямую причину развития острого лейкоза. Cкоpее всего, речь идeт о нестабиль­ности клеточного генетического аппарата при данном заболевании.

В качестве причинного фактора при данной нозологии нужно в первую очередь рассматривать воздействие облучения. Об этом свидетельствует большое число случаев острого мие­лобластного лейкоза среди лиц, переживших ядерный взрыв в Японии и развитие так называемых вторичных острых лейкозов после лучевой терапии по поводу рака различной локализации, дерматозов, аутоиммунных заболеваний. При всех этих видах лейкоза могут обнаруживаться в бластных клетках признаки ра­диационного повреждения хромосом.

В наши дни, когда проблема экологических нарушений становится все более актуальной, особую тревогу вызывают слу­чаи повышения уровня радиации в окружающей среде. Риск воз­никновения острых лейкозов выше при комбинированном применении цитостатиков и облучений. Цитостатические лекарственные вещества, особенно алкилирующего действия, применяе­мые в химиотерапии опухолей, оказывают лейкозоное дейст­вие. Причастны к рaзвитию острого лейкоза и нецитотоксиче­ские лекарства (бутадион, левомицетин и др.), а также профес­сиональные контакты с бензолом, канцерогенными веществами, лаками, красками, пестицидами, полициклическими углеводородами и т.д.

Не потеряла актуальности и вирусная теория происхож­дения лейкозов. В настоящее время получены доказательства способности вирусов вызывать лейкозы у ряда животных, вклю­чая приматов, однако окончательно вопрос о роли вирусов в происхождении лейкозов у человека не решен. Однако не всякое присутствие вируса сопровождается образованием лейкозного клона. Как и при радиационном воздействии, клон имеет свои генетические стигмы в виде аномалий хромосом, приводящих к развитию лейкоза.

Лейкозогенный агент (вирус, мyтация и т.д.) можeт по­разить одну из клеток-предшественников гемопоэза, что является пусковым моментoм для образования клона лейкозных клеток. Ряд исследователей полагают, что лейкозоrенный эффект (мутация) проявляется на уровне стволовой клетки, что подтвер­ждается нepeдким выявлением гибридных форм острого лейкоза, обнаружением хpомососных аномалий в клетках миелоидного и лимфоидного ряда.

В последние годы установлено, что патогенез лейкоза ­сложный мнoгocтупенчатый процесс, в основе которого лежат конкурентные взаимоотношения нормального и патологическо­го кроветворения. Этот процесс начинается с нарушения на уровне полипотентной клетки-предшественника (вероятнее всего, 2-3 класса), что является пусковым моментом для образования клона лейкозных клеток. Клетки патологического клона теряют способность к дифференцировке, созреванию, вытесняют и угнетают пролиферацию и дифференцировку ноpмальных предшест­венников.

 

Классификация.

Острые лейкозы делятся на две большие группы: острый лимфобластный лейкоз и острые нелимфобластные лей­козы. Острый лuмфобластный лейкоз (ОЛЛ) – болезнь преимуще­ственно детского возраста, острый м,uелобластный лейкоз (ОМЛ) чаще встречается у взрослых, хотя 20% ОЛ у взрослых лимфати­ческого типа.

Согласно классификации ФАБ (французско-американско-британская научная группа, 1980) ОЛЛ подразделяются на три морфологических типа (L1, L2, L3), а ОМЛ на 7 типов (М0-М7) (табл. 1). При L1-типе ОЛЛ субстрат опухоли составляет гомогенная популяция клеток малого размера, лейкоз чаще наблюдается у детей (85%) и имеет более благоприятный прогноз, чем тип L2 который встречается главным образом у взрослых. У 25% больных с L1И L2 типами ОЛЛ бластные клетки Т -лимфоци­тарного типа, у остальных - О клетки (ни Т, ни В формы). При L3 на лейкозных клетках выявляются B-лимфоцитарные маркеры, он встречается редко (3-5%).

Возможность определения иммунологического вариан­та ОЛ появилась благодаря моноклональным антителам, кото­рые получены методом гибридомной технологии.

 

Также при ОЛЛ на основании иммунофенотипирования бла­стных клеток выделены варианты:

- Т -форма (15-25%); мембраны блaстов имeют мapкepы Т-клеток .

- В - формы (3-5%); имеют маркеры В - клeток

- общий ОЛЛ (60%); бласты имеют общий антиген (сall-aнтигeн)

- нуль-ОЛЛ (10%); в блаcтaх выявляется только общий для лимфоидной популяции мapкeр-пан- Т-антиген

- гибридные формы ОЛЛ (1-7%); в клетках одновременно маркеры лимфоидной и миелоидной пролиферации.

 

Табл. 1. F АВ -классификация острых лейкозов

Типы острого лейкоза     Морфологические подтипы острого лейкоза

Миелоидные лейкозы

М0 с недифференцированными бластными клетками
М1 острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) без признаков созревания  бластов
М2 ОМЛ с признаками созревания бластов
М3 промиелоцитарный лейкоз
М4 миеломоноцитарный лейкоз; М40—с нормальными эозинофилами                                      
М5 моноцитарный (монобластный) лейкоз; М — недифференцированный лейкоз {более 80% состав­ляют клетки типа монобластов); М5b — с признаками дифференциации клеток моноцитарного ряда (монобластов менее 80%, остальные клетки — промоноциты, моноциты)
М6 острый эритролейкоз
М7 острый мегакариобластный

Лимфобластные лейкозы

L1 с малыми размерами бластов (чаще у детей)
L2 с крупными размерами бластов (чаще у взрослых) 
L3 с бластными клетками типа клеток при лимфоме Беркитта

                              

Цитогенетическая характеристика.

Варианты ОЛ характеризуются специфическими хромо­сомными аномалиями, что важно для дифференциальной диагностики прогнозирования заболевания.

При ОМЛ специфическими являются транслокации t (8;21) и       t (6;9), для М2 - t (8;21), для Мз - t (15;17), для М4 и М5 - t(11). Для ОЛЛ у детей характерны t (4;11) и t (9;22) и увеличение общего числа хромосом (51-65).

 

Классификация

Athens (1993) предлагает выделять клинические варианты хрони­ческого миелолейкоза в зависимости от наличия или отсутствия фи­ладельфийской хромосомы, фаз течения хронического лейкоза.

Клинические варианты:

1. Типичный хронический миелоидный лейкоз (с филадельфийской хромосомой);

2. Атипичный хронический миелоидный лейкоз (без филадельфийской хромосомы): 

3. Хронический миелоидный лейкоз у детей.

      Фазы клинического течения:

1. Начальная фаза;

2. Хроническая стабильная стадия;

3. Фаза акселерации;

4. Фаза бластного криза.

       Начальная фаза заболевания распознается далеко не всегда своев­ременно. Это объясняется отсутствием патогномоничных симптомов в этом периоде хронического миелоидного лейкоза. Кроме того, многие больные в начальной фазе активных жалоб не предъявляют вообще. Однако при внимательном исследовании больного и тщательном ана­лизе его ощущений можно выявить определенные клинические при­знаки. Больные жалуются на частные «простудные» заболевания, не­мотивированную слабость и снижение работоспособности. Вначале эта симптоматика выражена незначительно, затем постепенно прогрес­сивно нарастает. Могут также беспокоить не интенсивные боли в обла­сти левого подреберья, особенно при быстрой ходьбе и физической нагрузке, небольшая потливость (преимущественно ночью), редко наблюдается снижение аппетита.

При объективном исследовании больного общее состояние его можно оценить как удовлетворительное. Кожа и видимые слизис­тые оболочки обычной окраски. При исследовании органов и сис­тем обнаруживается лишь небольшое увеличение селезенки. Она плотна и безболезненна при пальпации. Иногда отчетливо пропальпировать селезенку не удается. В этом случае следует уделять особое внимание ультразвуковому исследованию селезенки как наиболее точному методу определения размеров органа. Размеры печени могут оказаться незначительно увеличенными. Выражен­ная спленомегалия в начальном периоде заставляет усомниться в диагнозе хронического миелоидного лейкоза и требует исключе­ния остеомиелофиброза.

Основными методами диагностики хронического миелоидного лей­коза в начальной стадии являются анализ периферической крови и пунктата грудины.

Общий анализ крови характеризуется следующими особенностями:

• общее количество лейкоцитов повышается до 15-20 х 109/л (иногда до 12-15 * 109/л), более высокий лейкоцитоз отмечается реже;

• сдвиг лейкоцитарной формулы влево различной степени выраженности с появлением молодых форм гранулоцитов: промиелоцитов, миелоцитов (обычно в небольшом количестве, иногда единичных);

• некоторое увеличение содержания базофилов (до 3-4%);

• одновременное увеличение количества базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация, нерезко выраженная);

• количество эритроцитов и гемоглобина может оказаться нормальным или незначительно сниженным.

Таким образом, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появлением молодых элементов гранулоцитарного ряда явля­ются основными лабораторными проявлениями хронического миелоидного лейкоза и позволяют предполагать его при условии, что у больного нет причин, которые могли бы вызвать развитие лейкемоидной реакции нейтрофильного типа (например, выраженных инфекционно-воспалительных процессов). Иногда заболевание выявляется случайно при исследовании анализа крови при профилактическом осмотре, заполнении санаторно-курортной карты.

Исследование пунктата грудины . В миелограмме выявляется увеличе­ние количества клеток гранулоцитарного ряда со сдвигом влево, т.е. по­вышение содержания молодых клеток, кроме того, обнаруживается уве­личение количества мегакариоцитов. Количество бластов в миелограмме незначительно увеличено или остается на верхней границе нормы.

       Хроническая стабильная фаза

В этой фазе заболевания имеется четкая достаточно хорошо выра­женная клинико-гематологическая картина хронического миелоидного лейкоза, стабильно протекающего. Больные жалуются на общую слабость, недомогание, снижение работоспособности, потливость, особенно ночью, боли в костях, снижение аппетита, боли в области левого подреберья (особенно при ходьбе, физической нагрузке). У многих больных отмечается сниже­ние массы тела. У некоторых пациентов имеется повышение темпера­туры тела. Указанные жалобы носят перманентный, стабильный ха­рактер, беспокоят больных многие месяцы и даже годы.

При осмотре больных обращает внимание бледность кожи и видимых слизистых оболочек. Описано появление неспецифических изменений кожи при хроническом миелоидном лейкозе: пузырьковые и буллезные высы­пания, пустулы, папулы, узелки, петехии и гематомы (при стабильном течении заболевания геморрагические сыпи на коже выражены нерезко). Может быть: похудание, отмечается атрофия мышц, снижение мышечной силы. Лимфатические узлы обычно пальпируются, но никогда не бывает резко увеличены (обычно не больше 0.5-1 см в диаметре).

Наиболее характерным клиническим признаком является спленомегалия. Она наблюдается практически у всех больных (согласно литера­турным данным, к моменту установления диагноза хронического миелоидного лейкоза у 90-95% больных). Степень увеличения селезенки различна. Довольно часто селезенка занимает '/3 и даже '/2 левой поло­вины живота, в наиболее тяжелых случаях она занимает всю половину живота. При пальпации селезенка плотна, безболезненна, однако боль­шие степени увеличения селезенки могут сопровождаться пальпаторной болезненностью. Выраженная спленомегалия может осложниться инфарктом селезенки, что проявится резкими болями в области левого подреберья, повышением температуры тела, появлением шума трения брюшины над селезенкой. Диагноз инфаркта селезенки уверенно под­тверждается с помощью ультразвукового исследования.

Увеличение печени наблюдается у 50-60% больных. Печень увеличивается на 4-5 см, иногда больше, поверхность ее гладкая, консистенция плотная. У некоторых больных печень лишь немного выступает из-под реберной дуги. Увеличение печени обусловлено лейкемической инфильтрацией. Асцит наблюдается очень редко.

Костно - мозговая система. Тупые боли в различных костях могут наблюдаться даже в начальном периоде заболевания и значительно более закономерны в последующих стадиях болезни. В развернутой фазе заболевания могут быть различные проявления костно-суставной па­тологии: артралгии, периостальные инфильтраты, субпериостальные кровоизлияния и лейкемические периодонтиты. Характерным симпто­мом является выраженная болезненность в области грудины (чаще в ее срединной части). При надавливании на грудину больной испыты­вает боль и непроизвольно отталкивает руку врача. При рентгенологическом исследовании костей обнаруживаются участ­ки остеолиза, эксцентрическая остеоатрофия, изменение надкостницы, иногда — бревиспондилия — ком­прессионное сплющивание позвонков в грудном и поясничном отделах.

Исследование периферической крови и миелограммы имеет решающее значение в диагностике хронической стабильной фазы хронического миелоидного лейкоза. Как правило, почти у всех больных в этой стадии изме­нения гемограммы и миелограммы четко выражены и весьма характерны.

Общий анализ крови. Обычно наблюдаются следующие изменения:

• лейкоцитоз: количество лейкоцитов увеличено до 50-300 х 109/л и даже больше;

• сдвиг лейкоцитарной формулы влево с появлением молодых форм гранулоцитов, промиелоцитов, миелоцитов, миелобластов, однако, количество бластов невелико (как правило, единичные бласты, иногда около 1-2%). Характерным признаком является нали­чие всех переходных форм гранулоцитарного ряда — от самых молодых до зрелых, нет феномена «провала» в отличие от острого лейкоза. Грубых морфологических изменений гранулоцитов нет. Очень характерно снижение активности щелочной фосфатазы в нейтрофилах вплоть до полного ее отсутствия. Однако следует учитывать, что щелочная фосфатаза в нейтрофилах снижается также при полицитемии, идиопатическом миелофиброзе, беременности и при наличии инфекционно-воспалительных процессов;

• увеличение количества эозинофилов и базофилов (эозинофильно-базофильная ассоциация); обычно количество базофилов увеличено до 10-15%;

• увеличение количества тромбоцитов до 600-1000 х 109/д и даже более,
однако у многих больных количество тромбоцитов нормально, у неко­торых даже снижено (редко). Несмотря на повышенное или нормальное
количество тромбоцитов, агрегационная функция их нарушена;

• снижено абсолютное количество лимфоцитов;

• анемия нормохромная, степень ее невелика, как правило, гемоглобин не ниже 100 г/л, в мазке крови могут встречаться единичные эритрокариоциты.

Исследование стернального пунктата. Костный мозг гиперклеточный — содержание миелокариоцитов и мегакариоцитов увеличено, повышено количество гранулоцитов, определяются все элементы гранулоцитарного ряда — молодые и зрелые с наличием всех переходных форм. Число митозов увеличено в 4-5 раз. Количество бластов и промиелоцитов обыч­но не превышает 10% от числа всех клеток. Характерно повышение содер­жания базофилов и эозинофилов. В цитоплазме миелоцитов и метамиелоцитов нейтрофильного ряда может определяться грубая зернистость.

Эритропоэз обычно снижен, содержание эритрокариоцитов в кост­ном мозге уменьшено, но созревание их не нарушено, однако в отдель­ных случаях могут определяться единичные мегалобластные элементы.

Соотношение гранулоциты/эритроциты составляет 10:1-30:1 (в норме 2:1-4:1). Это указывает на явное доминирование гранулоцитопоэза.

Исследование трепанобиоптата крыла подвздошной кости. Отмечает­ся резкое увеличение количества клеток гранулоцитарного ряда (они за­полняют костно-мозговые полости) на разных стадиях созревания, вклю­чая большое количество палочкоядерных и сегменгоядерных нейтрофилов; встречается небольшое количество бластных клеток; значительно гиперплазирован мегакариоцитарный росток; эритропоэз сохранен.

Цитогенетический анализ . Костный мозг и ядросодержащие клет­ки крови более чем у 90% больных хроническим миелоидным лейко­зом содержат филадельфийскую хромосому — t(9;22)(q34;q11). Фила­дельфийская хромосома присутствует в клетках крови всех линий (эритробластах, гранулоцитах, моноцитах, мегакариоцитах), но от­сутствует в большинстве Т-лимфоцитов.

Согласно критериям ВОЗ (2001) выделяют следующие признаки хрони­ческой фазы миелолейкоза:

1. сочетанное или изолированное увеличение размеров селезенки и/или печени;

2. содержание лейкоцитов в периферической крови более 80 х 109/л;

3. сдвиг в лейкоцитарной формуле влево с общим количеством
миелобластов и промиелоцитов более 4%;

4. общая клеточность костного мозга более 350 х 109/л;

5. общее количество бластов и промиелоцитов в костном мозге более 8%;

6. содержание клеток нейтрофильного ряда с учетом бластных форм в
костном мозге более 85%;

7. содержание клеток эритроидного ряда в костном мозге менее 5%;

8. общее количество клеток базофильного и эозинофильного рядов в
костном мозге более 6.5%;

9. активность щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови
не более 20% при коэффициенте не выше 0.25%;

  1. гиперплазия гемопоэтической ткани за счет клеток гранулоцитарного (часто в сочетании с мегакариоцитарным) ростка в трепанобиоптате костного мозга.

Хроническая стабильная фаза хронического миелолейкоза характе­ризуется монотонностью процесса и продолжительность этой фазы может колебаться от 2 до 10 лет. Сervantes, Robertson, Rozman и соавт. (1994) приводят факторы благоприятного прогноза, наблюдаемые в хронической стабильной фазе. Это молодой возраст, небольшая селе­зенка, количество тромбоцитов ниже 600 х 109/л, невысокий про­цент бластов. При наличии таких признаков продолжительность жиз­ни составляет 8 и более лет. Количество таких больных при хроническом миелоидном лейкозе достигает 13%.







Дифференциальный диагноз

Идиопатический миелофиброз. Следует указать, что для миелофиброза не характерны низкий уро­вень щелочной фосфатазы в нейтрофилах и наличие в клетках крови и костного мозга филадельфийской хромосомы. При идиопатическом миелофиброзе в трепанате подвздошной кости определяются миелофиб­роз и остеомиелосклероз. Для него характерно также более продолжи­тельное и более «доброкачественное» течение заболевания. Следует также учесть своеобразное начало идиопатического миелофиброза — длитель­ное время отмечается увеличение селезенки при отсутствии других симптомов, изменения анализа крови наступают значительно позже.

Истинная полицитемия. Отличить хронический миелоидный лейкоз от истинной полицитемии может быть сложно только в III (терминальной, анемичес­кой) фазе полицитемии, когда эритроцитоз и гипертромбоцитоз сме­няются анемией, тромбоцитопенией, появляется лейкопения. В этой стадии вообще возможна трансформация истинной полицитемии в хронический миелоидный или острый лейкоз. При дифференциаль­ной диагностике следует проанализировать данные анализа крови и миелограммы (панцитоз и высокий уровень гемоглобина, гиперпла­зия всех кроветворных ростков), симптоматику предыдущих этапов истинной полицитемии и учесть отсутствие филадельфийской хромосомы при полицитемии.

Чаще всего хронический миелоидный лейкоз приходится диффе­ренцировать с лейкемоидной реакцией миелоидного типа, которая тоже характеризуется высоким лейкоцитозом и сдвигом лейкоцитарной фор­мулы влево с появлением молодых клеток вплоть до единичных лейко­цитов. В этой ситуации следует учесть, что лейкемоидная реакция все­гда обусловлена какой-то причиной (инфекционно-воспалительным процессом, сепсисом, злокачественными опухолями, туберкулезом и др.). Кроме того, следует учесть, что все-таки появление бластов и очень молодых клеток лейкоцитарного ряда при лейкемоидной реакции на­блюдается значительно реже, и этот признак быстро исчезает после ликвидации инфекционно-воспалительного процесса. Кроме того, миелограмма при лейкемоидных реакциях не претерпевает существенных изменений, количество бластов остается нормальным, клетки костного мозга не содержат филадельфийской хромосомы. Необходимо также принять во внимание, что при лейкемоидной реакции отсутствует базофильно-эозинофилькая ассоциация, а в нейтрофилах обнаруживает­ся токсическая зернистость нейтрофилов.

Клиническая картина

Заболевание чаще всего развивается в возрасте старше 50-60 лет исключительно редко в возрасте моложе 25 лет. ХЛЛ в 2 раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин.

По клиническому течению ХЛЛ неоднороден. А. И. Воробьев (1999) выделяет следующие клинические формы: доброкачественная; прогрессирующая; селезеночная (спленомегалическая); абдоминальная; опухолевая; костномозговая; пролимфоцитарная.

Доброкачественную и прогрессирующую формы ХЛЛ можно объе­динить в одну типичную форму с доброкачественным и прогрессиру­ющим течением.

Выделяют следующие клинические стадии заболевания:

Начальный период

Начало доброкачественного и прогрессирующего вариантов типич­ной формы практически одинаково. В начальном периоде больные обыч­но не предъявляют значительных жалоб, общее состояние удовлетвори­тельное. Однако некоторые пациенты даже в этом периоде могут жаловаться на небольшую слабость, потливость, частые «простудные» заболевания. Как правило, заболевание выявляется случайно (при профилактических осмотрах, при обращении к врачу по поводу какого-либо другого забо­левания). Основными клиническими признаками ХЛЛ являются на этой стадии увеличение лимфатических узлов, лейкоцитоз и лимфоцитоз.

Наиболее часто в этой стадии отмечается небольшое увеличение лимфатических узлов, как правило, в определенной последователь­ности. Обычно в первую очередь увеличиваются шейные, затем под­мышечные, а затем, значительно позже (чаще всего в развернутой фазе заболевания), — другие группы лимфатических узлов. Увеличен­ные лимфоузлы при хроническом лимфолейкозе эластично-тестоваты. Следует подчеркнуть, что выраженная плотность лимфоузлов не ха­рактерна для этой стадии хронического лимфолейкоза. Размеры увели­ченных лимфатических узлов различны: от небольшого до весьма зна­чительного увеличения. Как правило, лимфатические узлы безболезненны, не спаяны с кожей и между собой, не изъязвляются и не нагнаиваются.

Второй характерный признак хронического лейкоза в начальном периоде — лейкоцитоз (10-30 х 109/л) и увеличение количества лим­фоцитов до 60-80%. А. И. Воробьев (1985) указывает, что количество лейкоцитов в начальной стадии может повышаться до 50 х 109/л.

Основными критериями начального периода хронического лимфолейкоза являются:

• незначительное или умеренное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или двух групп;

• лейкоцитоз, не превышающий 50 х 109/л;

• отсутствие тенденции к значительному увеличению лейкоцитоза;

• удовлетворительное состояние больного, отсутствие нарушения
функции других органов и систем (состояние компенсации).

При доброкачественном течении заболевания начальный период может продолжаться несколько лет. Нарастание лейкоцитоза медлен­ное (в течение 2-3 лет). При развитии инфекционно-воспалительных процессов количество лейкоцитов и лимфоцитов в крови может зна­чительно возрастать, но после купирования инфекции лейкоцитоз и лимфоцитоз возвращаются к прежним цифрам. Лимфоузлы и селезен­ка нормальных размеров или незначительно увеличены, консистен­ция узлов эластичная, размеры их не меняются.

При прогрессирующем течении ХЛЛ начальный этап заболевания продолжается недолго, количество лейкоцитов и лимфоцитов неук­лонно нарастает из месяца в месяц, ухудшается общее состояние, отмечается значительное увеличение лимфатических узлов. Первыми обычно увеличиваются шейные надключичные лимфоузлы, затем подмышечные, консистенция их тестоватая. Селезенка вначале не паль­пируется или незначительно увеличена, в дальнейшем размеры ее значительно увеличиваются.

В развернутой стадии заболевания имеется выраженная клиническая картина хрони­ческого лимфолейкоза. Больные жалуются на об­щую слабость, снижение работоспособности, значительную потли­вость, особенно ночью, похудание, повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов.

При осмотре обращают на себя внимание лимфоаденопатия и не­редко изменения кожи. В этом периоде заболевания обычно увеличены практически все группы периферических лимфоузлов: подчелюстные, задние и передние шейные, надключичные, подмышечные, паховые и др. Степень увеличения лимфоузлов различна — от величины горо­шины до куриного яйца. Консистенция лимфоузлов по-прежнему ос­тается эластично-тестоватой, они не спаяны между собой и с кожей. Однако при значительном увеличении лимфоузлов одной группы они могут выглядеть в виде конгломерата.

При ХЛЛ селезенка и печень значительно увеличены, однако сте­пень увеличения этих органов не достигает той величины, которая характерна для хронического миелоидного лейкоза. Но при спленомегалической форме спленомегалия значительно больше выра­жена. Увеличение селезенки может осложниться развитием в ней ин­фаркта и периспленита, как и при хроническом миелолейкозе, что сопровождается появлением болей в области левого подреберья и шума трения брюшины. Увеличенная селезенка плотна, поверхность ее глад­кая. Несколько реже отмечается гепатомегалия, обусловленная лейкемической инфильтрацией печени. При пальпации определяется зак­ругленный, плотноватый край печени, поверхность ее гладкая. Нару­шение функции печени выражено умеренно, холестатическая желтуха обычно не характерна, но может развиваться, если наступает обструкция желчевыводящих путей увеличенными регионарными лимфатически­ми узлами. При значительном увеличении лимфоузлов в области во­ротной вены возможно развитие синдрома портальной гипертензии с появлением асцита, однако это более характерно для опухолевидной формы ХЛЛ.


Лабораторные данные

Общий анализ крови. Отмечается лейкоцитоз различной степени выраженности, обычно количество лейкоцитов превышает 50 х 109/л и может достигать 100 х 109/л и даже 200 х 109/л. Самым характерным признаком ХЛЛ является резкое увеличение количества лимфоцитов в периферической крови. О наличии хронического лимфолейкоза досто­верно свидетельствует количество лимфоцитов 10 х 109/л и больше. В лейкоцитарной формуле лимфоциты среди всех других лейкоцитов составляют 80-90%. У большинства больных ХЛЛ лимфоциты представлены доста­точно зрелыми малыми лимфоцитами, практически не отличающи­мися от нормальных клеток. Характерным признаком ХЛЛ является также появление клеток Боткина-Гумпрехта — полуразрушенных ядер лимфоцитов. Эти клет­ки лейколиза представляют собой артефакт, они образуются в процес­се приготовления мазка периферической крови.

По мере прогрессирования хронического лимфолейкоза в перифе­рической крови могут появляться единичные пролимфоциты и лимфобласты. Большое количество пролимфоцитов характерно для пролимфоцитарного варианта ХЛЛ, а выраженная бластемия наблюдается в терминальном периоде при развитии бластного криза.

Примерно у 50% больных ХЛЛ обнаруживается нормохромная нормоцитарная анемия, количество ретикулоцитов при этом может быть нормальным или повышенным. Степень выраженности анемии раз­лична, в определенной мере может зависеть от длительности болез­ни, но эта связь прослеживается не всегда.

Довольно часто при ХЛЛ развивается тромбоцитопения. Как пра­вило, она обнаруживается при длительном существовании заболева­ния. Тромбоцитепения обусловлена прогрессированием лейкозного процесса, инфильтрацией костного мозга лейкозными клетками и, соответственно, сокращением мегакариоцитарного ростка, а также появлением аутоантител против тромбоцитов. Аутоиммунный харак­тер тромбоцитопении подтверждается положительным терапевтическим эффектом глюкортикоидных препаратов. В развитии тромбоцитопении играет роль и повышенное разрушение тромбоцитов в селезенке. Заметных морфологических нарушений тромбоцитов нет.

Характерно также увеличение СОЭ.

Миелограмма. В стернальном костномозговом пунктате наблюдается выраженная лимфоидная инфильтрация. Лимфоциты составляют бо­лее 30% от общего количества миелокариоцитов. Наряду с этим отмечается значительное уменьшение ко­личества клеток гранулоцитарного ряда. В тяжелых случаях заболевания можно видеть почти тотальную лимфатическую метаплазию костного мозга.

Исследование трепанобиоптата костного мозга . Этот метод иссле­дования применяется при ХЛЛ чрезвычайно редко, главным образом для дифференциальной диагностики. Приблизительно у '/, больных ХЛЛ определяется диффузная лимфоидная инфильтрация костного мозга, обычно такая картина наблюдается на ранней стадии развития заболевания и ассоциируется с лучшим прогнозом.

Иммунофенотипирование позволяет установить, что основными лейкозными клетками являются зрелые В-лимфоциты с фенотипом СD19, СD20, СD5, СD23. Кроме того, показано, что большинство лейкемических В-лимфоцитов содержит моноклональные поверхнос­тные иммуноглобулины, но низкой плотности, причем преимуще­ственно IgМ или IgМ и IgD, а также легкие цепи иммуноглобулинов.

Цитогенетическое исследование лимфоцитов . Хромосомные анома­лии обнаруживаются у 65% больных ХЛЛ. Чаще всего имеются трисомия хромосомы 12, делеция 13q~ и 11q~, мутация гена р53 (гена супрессора опухолевого роста), расположенного на 17-й хромосоме.

Заключительная (терминальная) стадия ХЛЛ характеризуется рез­ким прогрессирующим ухудшением общего состояния больных, исто­щением, выраженной интоксикацией, исчезновением аппетита, высо­кой температурой тела. Для терминаль­ной стадии характерно развитие тяжелых осложнений. В первую очередь это инфекционно-воспалительные процессы с локализацией в различ­ных органах и системах. Тяжелая генерализованная инфекция часто яв­ляется причиной смерти больных ХЛЛ. У некоторых больных в терминальной стадии развивается бластный криз, но чаще наблюдается трансформа­ция в другие лимфопролиферативные заболевания. В терминальном периоде ХЛЛ отмечается значительное прогрессирую­щее увеличение лимфатических узлов и селезенки. Обычно это свидетель­ствует о трансформации ХЛЛ в другие, более злокачественные лимфопро­лиферативные заболевания. Известно, что ХЛЛ может трансформироваться в синдром Рихтера, в пролимфоцйтарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, плазмоклеточный лейкоз, миеломную болезнь.

Наряду с описанной типичной (классической), встречаются и другие формы хронического лимфолейкоза (Воробьев А.И.).

Опухолевая форма ХЛЛ. Характерными особенностями этой формы являются следующие клинические и ла­бораторные проявления: выраженное увеличение лимфатических узлов, они безболезнен­ны, сливаются между собой, образуют конгломераты; тотальная диффузная лимфоцитарная инфильтрация костного; умеренный лейкоцитоз в периферической крови — около 20 000 —50 000 в 1 мкл; в лейкоцитарной формуле около 60-80% лимфоцитов и умеренная нейтропения (количество нейтрофилов составляет до 20% и более).

Костномозговая форма ХЛЛ. Для этой формы ХЛЛ характерны: быстро прогрессирующая панцитопения; тотальное или частичное замещение кроветворных ростков зрелыми лимфоцитами (по данным ана­лиза стернального пунктата и трепанобиоптата костного мозга); отсутствие лимфаденопатии, спленомегалии, гепатомегалии; небольшая продолжительность жизни (около 0.5-2 лет), если не проводится цитостатическая терапия.

Спленомегалическая форма ХЛЛ. Главным клиническим признаком этой формы является спленомегалия. При этом периферические лимфоузлы не увеличены или отмечается только не­большое их увеличение. Количество лейкоцитов в перифери­ческой крови может быть различным, но обычно лейкоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Часто наблюдается анемия. Спленомегалическую форму ХЛЛ необходимо дифференцировать с лимфоцитомой селезенки. Главным отличительным признаком является наличие при ХЛЛ в трепанобиоптате костного мозга диффузной лимфоидной инфильтрации.

Пролимфоцитарная форма ХЛЛ составляет около 10% всех случаев ХЛЛ. Диагноз этого варианта ХЛЛ предполагает наличие среди цирку­лирующих в периферической крови по меньшей мере 55% пролимфоцитов, которые имеют преимущественно В-клеточное происхождение, но могут иметь (значительно реже) Т-клеточное происхождение.

Т-клеточная форма составляет 1.5-5% всех случаев ХЛЛ. Патоморфологический субстрат опухоли в этом случае составляют Т-лимфоциты. Характернейшей особенностью Т-клеточного ХЛЛ является пора­жение кожи, что требует дифференциальной диагностики с болезнью Сезари и грибовидным микозом. Кроме того, при этом варианте ХЛЛ отмечаются лимфаденопатия (чаще уве­личиваются висцеральные узлы), спленомегалия, часто наблюдаются гепатомегалия и поражение центральной нервной системы. В анализе периферической крови обращает на себя внимание лимфоцитоз, в миелограмме — выраженная пролиферация лимфоцитов. Прогноз Т-клеточной формы ХЛЛ неблагоприятный, продолжи­тельность жизни больных обычно менее 2 лет.

 

Клинические стадии хронического лимфолейкоза. Выделение стадий ХЛЛ имеет большое значение для определения и показаний к началу лечения. В настоящее время в большинстве стран используются две системы выделения стадий ХЛЛ — система Rai и Binet.

 

 Табл. Система клинических, стадий хронического лимфолейкоза по Rai (1989)

Стадия Характеристика Медиана жизни, мес.
0 Имеется только лимфоцитоз в периферической крови и в костном мозге (>40%) >120
I Лимфоцитоз и увеличение лимфатических узлов 95  
I I Лимфоцитоз и спленомегалия и/или увеличение печени (независимо от увеличения лимфоузлов) < 72  
I I I Лимфоцитоз и анемия (уровень НЬ<110 г/л) независимо от увеличения лимфоузлов и гепатоспленомегалии 30  
IV Лимфоцитоз и тромбоцитопения (количество тромбоцитов в периферической крови <100 тыс) 30

Табл.4. Система клинических стадий хронического лимфолейкоза по Binet . (1989)

Стадия Клиническая характеристика Медиана жизни, мес.
А В С Лимфоцитоз в крови и костном мозге. НЬ> 100 г/л, кол-во тромб. крови 100 х 109/л. Определяемое пальпаторно увеличение лимфоидной ткани менее, чем в 3 областях Лимфоцитоз в крови и костном мозге. НЬ > 100 г/л, кол-во тромб. крови > 100 х 109/л. Определяемое пальпаторно увеличение лимфоидной ткани в 3 областях и более Лимфоцитоз в крови и в костном мозге НЬ < 111 г/л у мужчин или < 100 г/л у женщин, кол-во тромб. в крови < 100 х 109/л. Любое кол-во областей, в которых пальпируется увеличенная лимфоидная ткань 120     61   32

    

Примечание: Областями пальпируемой увеличенной лимфоидной ткани являются лимфатические узлы -~ шейные, подмышечные, паховые, печень, селезенка. Печень и селезенка вместе считаются как одно поле, так же, как увеличение шейных лимфоузлов справа или слева. Двустороннее увеличение подмышечных или паховых узлов считается как два поля. Следовательно, число областей пальпируемой лимфоидной ткани может быть от 5 до I.

Международным рабочим совещанием по ХЛЛ в 1989г. предложены следующие диагностические критерии хронического лимфолейкоза:

•     абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови >10 х 109/л; большинство клеток относится к зрелым лимфоцитам;

•     количество лимфоцитов в костномозговом пунктате составляет >30% всех ядросодержащих клеток;

• большинство лимфоцитов в периферической крови имеют иммуно­логические маркеры, подтверждающие их принадлежность к В-клеточному клону лейкозных клеток (т.е. имеют маркеры В-лимфоцитов).

Международная рабочая группа считает, что диагноз ХЛЛ можно ставить при наличии всех трех критериев. Если количество лимфоцитов в периферической крови меньше 10 х 109/л, то для постановки диаг­ноза ХЛЛ должно быть обязательно наличие 2-го и 3-го критериев.

Дифференциальный диагноз

В начальной стадии ХЛЛ следует дифференцировать с заболевани­ями, которые могут сопровождаться выраженной лейкемоидной реак­цией лимфоцитарного типа.

Значительное увеличение количества лимфоцитов в периферической крови наблюдается при инфекционном мононуклеозе, туберкулезе легких и лимфатических узлов, при ряде инфекционных заболеваний, в том числе при скарлатине, коклюше, при некоторых вирусных инфекциях, системных заболеваниях соединительной ткани, аутоиммунном гепатите. Проводя дифференциальную диагностику хронического лимфолейкоза с этими заболеваниями, следует использовать изложенные выше диагнос­тические критерии ХЛЛ, учитывать клиническую симптоматику заболе­ваний, вызывающих лейкемоидную реакцию лимфоцитарного типа, а также необходимо принять во внимание то обстоятельство, что в отличие от ХЛЛ, при этих заболеваниях лимфоцитоз менее выражен, преходящ и не сопровождается лимфоидной гиперплазией костного мозга.

ХЛЛ необходимо также дифференцировать с заболеваниями, сопро­вождающимися увеличением лимфатических узлов, и, прежде всего, со злокачественными лимфомами (неходжкинскими) и лимфогранулема­тозом.

Здесь же следует отметить, что при этих заболеваниях, как правило, нет лимфоцитоза (иногда даже наблюдается лимфопения), отмечается обычно нейтрофильный лейкоцитоз; при лимфогранулематозе возможна эозинофилия, характерны длительная лихорадка, потливость, кожный зуд. При лимфогранулематозе и неходжкинских лимфомах лимфоузлы значительно более плотные, чем при ХЛЛ, могут образовывать бугрис­тые конгломераты. Однако окончательно точный диагноз ставится только с помощью биопсии лимфоузла и выявления типичной морфологичес­кой картины. Однако следует учесть, что диагностика резко затрудняется в стадии лейкемизации злокачественной неходжкинской лимфомы. В этой ситуации необходимо тщательно проанализировать лабораторные дан­ные в динамике процесса — отсутствие лейкоцитоза и лимфоцитоза при неходжкинских лимфомах в начале заболевания и появление этих симп­томов в последующем. При ХЛЛ лейкоцитоз и лимфоцитоз появляются уже на начальной стадии заболевания. Кроме того, учитываются данные иммунофенотипирования лимфоидных клеток. При ХЛЛ лимфоциты имеют поверхностные иммуноглобулины низкой плотности (SIg), пре­имущественно SIgМ или SIgМ и SIgО, образуют розетки с эритроцита­ми мыши, экcпрессируют антиген СD5, не содержат СALLА-антиген и рецепторы лектина арахиса. Лимфоциты при неходжкинских злокачествен­ных лимфомах имеют высокую плотность поверхностных иммуноглобу­линов, не образуют розетки с эритроцитами мыши, обычно не экепрес­сируют антиген СD5 (или экепрессируют в небольшом проценте случаев), содержат САLLА-антиген и рецепторы лектина арахиса.

 

Истинная полицитемия.

Истинная полицитемия - миелопролиферативное клональное заболевание неизвестной этиологии, развивающееся вследствие поражения клетки-
предшественницы миелопоэза и характеризующееся экспансивной пролиферацией преимущественно эритроцитов, а также гранулоцитов и мегакариоцитов. Заболевание впервые описано Вакезом в 1892 г.

 Установлено, что при истинной полицитемии уровень эритропоэтина в сыворотке крови снижен в отличие от втроричных эритроцитозов, возникающих при гипоксии и при  некоторых опухолях. Наряду с этим было показано, что образование эритроцитарных колоний в культуре костного мозга при истинной полицитемии происходит без добавления эритропоэтина. На основании этих исследований было высказано предположение о том, что при истинной полицитемии эритропоэз не регулируется обычными физиологическими механизмами и становится автономным.

Таким образом, можно считать, что важнейшим патогенетическим фактором истинной полицитемии является гиперчувствительность стволовой кроветворной клетки к эритропоэтину и, возможно, к другим гемопоэтическим факторам, что приводит далее к экспансивной пролиферации всех трех ростков кроветворения.

В клинической практике принято выделять 3 стадии истинной полицитемии: I стадия (начальная); II стадия - развернутых клинических проявлений (эритремическая) с выделением ПА стадии без миелоидной метаплазии селезенки и ПБ стадии с миелоидной метаплазией селезенки; III стадия - терминальная (анемическая)

І стадия начальная. Продолжительность ее составляет около 5 лет (иногда дольше), самочувствие больных удовлетворительное, ярких клинических проявлений заболевания нет, симптомы плеторы (полнокровия) отсутствуют или слабо выражены (небольшая гиперемия кожи и видимых слизистых оболочек). В I стадии селезенка не пальпируется, однако при УЗИ можно обнаружить небольшое ее увеличение. В общем анализе периферической крови умеренный эритроцитоз и умеренное повышение содержание гемоглобина в эритроцитах, количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть нормальным или умеренно повышенным. В стернальном пунктате - картина панмиелоза (гиперплазия всех трех кроветворных ростков). Сосудистые тромбозы, геморрагический синдром для этой стадии истинной полицитемии нехарактерны. Эта стадия полицитемии требует особенно тщательной дифф. диагностики с симптоматическими эритроцитозами.

П-А стадии - эритремическая (стадия развернутых клинических проявлений без миелойдной метаплазии селезенки). Для этой стадии характерна развернутая клиническая картина заболевания с субъективными и объективными проявлениями. Продолжительность этой стадии около 10-15 лет и более. У больных имеется выраженная симптоматика плеторы (синдрома полнокровия), которая проявляется головными болями, головокружением, нарушением зрения, эритромелалгией, гиперемией кожи, развитием тромбозов, реже - кровоточивости, артериальной гипертензией, значительным увеличением количества гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, спленомегалией, панмиелозом (по данным стернальной пункции и трепанобиопсии костного мозга). Определяется увеличение селезенки и печени. Пунктат селезенки мало отличается от нормы.

ІІ -Б стадия - эритремическая (стадия развернутых клинических проявлений с миелойдной метаплазией селезенки). В этой стадии имеется четкая клиническая картина заболевания, субъективные и объективные проявления заболевания выражены в большей степени, чем в стадии ПА.

В общем анализе периферической крови выраженный панцитоз, при исследовании костного мозга определяется панмиелоз, часто наблюдаются тромбозы различной локализации и геморрагический синдром, истощение.

Селезенка и печень значительно увеличены. Во ПБ стадии имеется миелоидная метаплазия селезенки, о чем свидетельствуют данные пункционной биопсии селезенки, а также результаты радиологического исследования с использованием 59Ре и 99тТс. В этой стадии возможен дефицит железа с признаками гипосидероза.

III стадия - анемическая, терминальная. Это наиболее тяжелая стадия заболевания, она характеризуется выраженным истощением, резкой слабостью, отсутствием аппетита, оссалгиями, значительной кровоточивотью, болями в области левого подреберья. Наряду с анемией может наблюдаться тромбоцитопения и даже синдром панцитопении. Гистологическое исследование костного мозга выявляет выраженный миелофиброз, угнетение миелопоэза и мегакариоцитопоэза. В увеличенных печени и селезенке наблюдается миелоидная метаплазия.

В этой стадии наблюдается исход истинной полицитемии в острый лейкоз (острый миелобластный, миеломонобластный лейкоз, эритромиелоз), хронический миелолейкоз, гипопластическое состояние кроветворения и, как указывалось выше, в резко выраженный миелофиброз. Указанные обстоятельства приводят к летальному исходу больных. При использовании современных методов лечения продолжительность жизни больных может составить 15-20 лет.

 

Диагноз истинной полицитемии ставится на основании стандартизированных клинико-лабораторных диагностических критериев:

1. Изменения  в периферической  крови:  панцитоз (эритроцитоз, лейкоцитоз, тромбоцитоз), увеличение гемоглобина, гемотокрита, уменьшение СОЭ. Обычно гемоглобин у мужчин > 177 г/л, у женщин > 172 г/л; гематокрит у мужчин > 52%; у женщин > 48%.

2. Спленомегалия.

3. Трехростковая пролиферация в костном мозге с вытеснением из него жира (по данным трепаобиопсии).

4. Гиперплазия красного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков костного мозга (по данным стернальной пункции).

5. Наличие плеторического синдрома (полнокровия) (вишнево- красная окраска кожи и видимых слизистых оболочек, артериальная гипертензия, эритромелалгия, тромбозы, геморрагический синдром).

6. Низкий уровень эритропоэтина в крови. Определение производится радиоиммунологическим методом.

7. Отсутствие причин для развития вторичных эритроцитозов.

 


Дифференциальный диагноз.

Истинную полицитемию следует дифференцировать с эритроцитозами, которые могут быть относительными и абсолютными (вторичными).

Относительные эритроцитозы - это относительное увеличение количества эритроцитов, обусловленное уменьшением объема циркулирующей крови при нормальной продукции эритроцитов. Относительные эритроцитозы обычно возникают при потере плазмы и сгущении крови (прием диуретиков, ожоги, обезвоживание любого происхождения и др.).

Дифф. диагностика истиннной полицитемии и относительного эритроцитоза осуществляется на основании учета этиологических факторов, анализа клинической картины (при относительном эритроцитозе отсутствует плеторический синдром, спленомегалия), данных миелолграммы (при относительном эритроцитозе миелограмма нормальная, при истинной полицитемии наблюдается панмиелоз), а также на основании результатов определения объема циркулирующих эритроцитов и объема циркулирующей плазмы. Диагноз относительного эритроцитоза достоверен, если объем циркулирующей плазмы снижен, а масса циркулирующих эритроцитов нормальная. Относительные эритроцитозы широко распространены и встречаются в 5 раз чаще, чем вторичные (абсолютные) эритроцитозы.

Вторичные абсолютные эритроцитозы - это увеличение количества эритроцитов, обусловленное усилением нормального эритропоэза под влиянием повышенной продукции эритропоэтина, причем гиперсекреция эритропоэтина обусловлена известными причинами.

Следует отметить, что в практической работе врачу терапевту чаще приходится проводить дифф. диагностику истинной полицитемии с эритроцитозами, возникающими вследствие тканевой гипоксии, парнеопластическими эритроцитозами, эритроцитозами вследствие локальной гипоксии почек.

Гипоксические эритроцитозы наиболее часто обусловлены хроническими обструктивными заболеваниями легких с выраженной дыхательной недостаточностью; врожденными пороками сердца; синдромом Пиквика (гипоталамическое ожирение + гиповентиляция легких+ патологическая сонливость); нарушения гемодинамики различного генеза. Во всех этих ситуациях эритроцитоз носит компенсаторный характер. Отличить гипоксический эритроцитоз от истинной полицитмии можно, проанализировав клинику заболевания и установив его нозологическую принадлежность. Кроме того, гипоксические эритроцитозы не сопровождаются одновременно выраженным лейкоцитозом, тромбоцитозом, спленомегалией; в стернальном пунктате нет панмиелоза. Наконец, следует прнимать во внимание, что лечение основного заболевания и устранение гипоксии приводит к значительному уменьшению эритроцитоза и даже полной нормализации количества эритроцитов в крови.

Практическому врачу-терапевту довольно часто приходится проводить дифф. диагностику между истинной полицитемией и паранеопластическими эритроцитозами. Такие опухоли, как гипернефроидный рак, доброкачественные опухоли почек, гемангиобластома мозжечка, гепатома, фибромиома приводят к развитию эритроцитоза следующим образом: опухоль приобретает способность продуцировать эритропоэтин; опухоль вызывает локальную ишемию почек и ишемизированные участки почек гиперпродуцируют эритропоэтин; нарушается инактивация эритропоэтина. Для диагностики опухолей используются тщательный анализ клинической симптоматики, определение содержания гормонов крови, ультразвуковое исследование, радиоизотопное сканирование, рентгеновская компьютерная томография, магнитнорезонансная томография.

При ряде заболеваний почек и их сосудов также наблюдается эритроцитоз, что обусловлено развитием локальной ишемии почек, вызывающей гиперпродукцию эритропоэтина. Эритроцитоз развивается по этому механизму при поликистозе почек и солитарных кистах почек, гидронефрозе, доброкачественных опухолях почек, нефрокальцинозе, стенозе почечных артерий, а также после трансплантации почек. Эти заболевания диагностируются на основании анализа клинической симптоматики, данных ультразвукового исследования, пиелографии, рентгеновской компьютерной томографии почек, почечной артериографии.

Семейно-наследственные эритроцитозы встречаются преимущественно у детей в определенных географических районах (в Чуваши, Якутии). Предполагается, что в этих случаях речь идет о генетическом дефекте на уровне костного мозга, что приводит к усиленной пролиферации эритроидных предшественников и развитию эритроцитоза.

Необходимо также подчеркнуть, что эритроцитоз может наблюдаться при синдроме Бадда-Киари и циррозе печени (редко).

Дифференциальную диагностику истинной полицитемии следует также проводить с другими миелопролиферативными заболеваниями (хронический миелолейкоз, остеомиелофиброз, эссенциальный тромбоцитоз). Необходимость в дифф. диагностике объясняется тем, что при этих заболеваниях наблюдаются изменения в крови, сходные с полицитемией.

Не следует также забывать о такой распространенной причине эритроцитоза, как курение (в связи с повышением содержания карбоксигемоглобина, который не способен транспортировать кислород тканям). В этом случае следует принять во внимание отсутствие других признаков полицитемии, а также поставить очень простой тест. Больному предлагается не курит в течение 6 дней, после чего количество эритроцитов в крови обычно нормализуется.

Дифф. диагностические различия между относительным и абсолютным эритроцитозом и истиннойполицитемией

 

Показатель Истинная полицитемия Относитель­ный эритроцитоз Абсолют­ный эритроцитоз
Спленомегалия Имеется Отсутствует Отсутствует
Лейкоцитоз Имеется Отсутствует Отсутствует
Тромбоцитов Имеется Отсутствует Отсутствует
Нарушение агрегации тромбоцитов с адреналином Имеется Отсутствует Отсутствует
Насыщение кислородом артериальной крови Нормальное Нормальное Понижено или нормальное
Содержание витамина В 12 в сыворотке крови Увеличено Нормальное Нормальное
Активность щелочной фосфатазы нейтрофилов Повышена Нормальная Нормальная
Костный мозг Пангиперплазия Норма Эритроидная гиперплазия
Уровень эритропоэтина сыворотки крови Снижен Нормальный Повышен
Количество базофилов в      периферической крови Повышено Нормальное Нормальное
Содержание сывороточного железа Снижено Нормальное Нормальное

ФАКУЛЬТЕТ ЛЕЧЕБНЫЙ

Ассистент кафедры

Сабырбаева Г.А.

 

2008

Даулетбакова М.И.

 

 

1. ТЕМА:

«Лечение больных острыми и хроническими лейкозами»

 

КОЛИЧЕСТВО УЧЕБНЫХ ЧАСОВ:

 14 часов, (2 дня).

3. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ (МОТИВАЦИЯ):

Актуальность данной темы определена важностью ранней диагностики, правильной своевременной тактики лечения и использования в клинической практике стандартизованных программ, позволяющих четко, на современном уровне организовать процесс лечения, увеличить продолжительность жизни больных острыми и хроническими гемобластозами.

 

4. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ:

· научить студентов современным принципам лечения острых и хронических лейкозов, выбору схемы программной химиотерапии в зависимости от варианта острого лейкоза;

·  ознакомить с тактикой сопроводительной терапии лейкозов, лечением осложнений химиотерапии.

 

Студент должен знать:

Вопросы этиологии, патогенеза, клинические проявления, диагностические критерии острых и хронических лейкозов, принципы дифференциальной диагностики, схемы лечения.

Студент должен уметь:

Выявлять симптомы и признаки, обладающие диагностической ценностью; дать клиническую интерпретацию гемограмм, стернальных пунктатов, трепанобиопсий, иммуноэлектрофореграмм, рентгенограмм; уметь провести дифференциально-диагностический поиск, обосновать и сформулировать клинический диагноз; подобрать оптимальную схему лечения больного.

 

                5.  ВОПРОСЫ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ:

По базисным знаниям: восстановить в памяти анатомо-физиологические основы системы кроветворения; фармакологию химиопрепаратов.

По теме настоящего занятия: проработать и усвоить вопросы этиопатогенеза, классификации, клиники, диагностики, дифференциальной диагностики, принципов лечения острых и хронических лейкозов в зависимости от стадии патологического процесса, основные схемы цитоститической терапии.

 

Растительные алкалоиды.

Растительные алкалоиды блокируют стадию М-клетки, являясь антимитотическим ядом. Практически воздействуют на все фазы жизненного цикла клетки.

Винкристин (онковин, СР, цитомид) - выпускается в ампулах по 0,5-1,0 мг препарата, вводится внутривенно. Побочные действия: полинейропатии, энтеропатии, облысение.

Тенипозид (этапозид, вепезид, вумон) - полусинтетическое производное подофилактоксина, экстрагируемого из растения мандрагоры, блокирует клетки в фазах G2 и S. Выпускается в ампулах по 50 мг препарата - 5 мл 2% раствора, вводится в/венно. Побочные эффекты: алопеция, стоматит, диспепсические расстройства, лихорадка, миелосупрессия.

3. Алкирирующие соединения - подавляют синтез ДНК и РНК при взаимодействии с нуклеофильными группами в фазе G1 и S.

Циклофосфан (циклофосфамид, циклофосфамид-тева, эндоксан, цитоксан, ледоксина, СТХ, клафен, иноксал, сендоксан) - выпускается в таблетках по 0,05 г и в ампулах по 0,2 г. Вводится в/венно, в/мышечно, внутрь. Побочные действия: облысение, циститы, иммуносупрессия, фиброз легких, поражение половых желез.

4. Противоопухолевые антибиотики - ингибируют рост лейкозных клеток, подавляя синтез ДНК и РНК.

Рубомицин (рубидомицин, дауномицин, даунорубицин, даунозам, рубидазаон, зорубицин, церубидин) - подавляет синтез ДНК в G2 и S фазах. Выпускается в ампулах по 20,40 мг, вводится в/венно. Побочные эффекты: язвы ЖКТ, панцитопения, поражение сердечно-сосудистой системы.

Адриамицин (адриабластин, АДМ, доксорубицин) выпускается в ампулах по 5 мг, вводится в/венно. Ингибирует митоз клетки в фазах S и в G2. Побочные эффекты: кардиотоксический, стоматиты, облысение.

Фарморубицин (эпирубицин) - выпускается в ампулах по 10 и 50 мг, вводится в/венно. Побочные эффекты: алопеция, миелодепрессия, лихорадка, диспепсические расстройства.

5. Ферменты: L-аспарагиназа (краснитин, лейназа, кридолаза, эльсиар) - препарат разлагает аспарагин на аспарагиновую кислоту и аммоний, лишает лейкозные клетки необходимой для их метаболизма незаменимой кислоты, что ведет к их гибели в фазах S и в G1. Препарат получают из культуры кишечной палочки. Выпускается в ампулах по 3 000 МЕ, вводится в/венно по 6 000-8 000 МЕ/м2. Побочные эффекты: аллергические реакции, гепатит, панкреатит, психозы, лихорадка, похудание.

6. Глюкокортикостероиды - тормозят процессы пролиферации, обладают протекторным действием по отношению к нормальным родоначальным элементам, задерживая их в фазе G0 клеточного цикла. Применяются следующие препараты: преднизолон (табл.по 0,005 г; в амп.по 0,03 г в 1 мл); триамцинолон (кенакор, полькортолон) - табл. по 0,004 г; дексаметазон (табл. по 0,0005 г; амп. по 4 мг в мл); урбазон (метилпреднизолон) - табл. по 0,004 г, гидрокортизон (амп.по 125 мг); медрол (метилпреднизолон) - табл. по 0,004 г; 0,016; 0,032 и по 0,1 г; целестон (бетаметазон) - табл. по 0,5 мг, солу-медрол - выпускается во флаконах по 0,04 г; 0,125 г; 0,25 г; 0,5 г; 1,0 Г; 2,0 г; вводится в/мышечно или в/венно. Побочные эффекты: кушингоидный синдром, задержка натрия и воды, остеопороз, сахарный диабет, язвы желудка и 12-перстной кишки, фурункулез.

Цитостатическая терапия острого лейкоза предусматривает следующие этапы:

I этап лечения - индукция ремиссии - заключается в проведении курсовой цитостатической химиотерапии по стандартизованным общепринятым наиболее эффективным программам, составленным в соответствии с вариантом заболевания и особенностями течения процесса.

II этап - консолидация (закрепление) ремиссии - проводится по схемам более высокой агрессивности, чем индукция, допустимо повторение индукционной терапии.

III этап - профилактика нейролейкемии - осуществляется при всех вариантах ОЛ.

IV этап - терапия поддерживания ремиссии складывается из постоянной поддерживающей терапии 3-мя препаратами в низких дозхах (6-МП, метотрексат, циклофосфан) и постоянных реиндукционных курсов с интервалами в 1-3 мес. На 1-2 году ремиссии с постепенным урежением.

Лечение парапротеинемий

Современная терапия миеломной болезни включает цитостатические средства (химиопрепараты, лучевая терапия), глюкортикоиды и анаболические стероиды, альфа-2- интерферон, ортопедические и хирургические восстановительные приемы, лечебную физкультуру, а также комплекс мер, устраняющих или предупреждающих метаболические нарушения.

   Основные схемы цитостатической терапии.

Схема 1. Сарколизин - по 10 мг внутрь ежедневно или через день (в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов) при курсовой дозе 200­-300 мг, неробол по 10-15 мг/сут (ретаболил - 50 мг в/м 1 раз в неделю), преднизолон по 10-20 мг/сут: в течение всего курса лечения).

Поддерживающая терапия: сарколизин 10 мг/сут. внутрь один раз в 5­-10 дней, преднизолон и неробол по10-15 мг/сут. в течение 10 дней каждого месяца.

Схема 2. Сарколизин - 20мг/сут. внутрь с l-го по 4 дни. Преднизолон­ 60 мг/м2 внутрь с l-го по 4-й дни с постепенным снижением дозы с 5-го дня лечения и отменой на 9-й день. Перерыв 4-6 недель (от l-го дня лечения). Доза преднизолона снижается в каждом последующем курсе на 5-10 мг/сут. К концу первого гoда лечения при отсутствии выраженной лейко- и тромбоцитопении в межкурсовых периодах лечение продолжается без преднизолона. Неробол 10-15 мг/сут в течение 2 недель каждого месяца независимо от приема основных препаратов.

Схема 3. (программа М-2).

Винкристин -1,5-2 мг в/в в l-й день BCNU (кармустин) 1 мг/кг в/в в l- й день или CCNU (белустин, ломустин) - 80-120 мг внутрь в l-й день.

Циклофосфан - 700-1000 мг в/в в день.

Сарколизин - 10 мг (или алкеран, мелфелан 7,5 мг) внутрь с 1-го по 7-й день или с 1-го по 10-й день.

Преднизолон - 1мг/кг внутрь с 1-го по 7-й день, далее равномерное снижение дозы до 21 дня курса, отмена на 22-й день.

Перерыв 3-4 недели после отмены преднизолона.

Программа АВСМР.

Адриабластин - 30 мг/м2 в/в в 1,2, 8, 14, 20-й дни.

BCNU - 30 мг/м2 в/в в те же дни.

Циклофосфан - 100 мг/м внутрь в 1-4 дни 5, 11, 17-й недели.

Алкеран ( мелфалан ) - 6 мг/м2 перорально в те же дни, что и циклофосфан.

Преднизолон - 60 мг/м внутрь в 1-5 дни 1, 3, 5, 7 недели.

Программа VAD.

Винкристин - 0,4 мг/м2 и адриабластин 9 мг/м2 в 1-4-й дни в/в. Дексаметазон - 40 мг внутрь в 1-4 дни, 9-12 дни, в 17-20 дни, в 28 день - начало следующего курса.

В настоящее время применяется с большим успехом новый цитостатический препарат велкейд.

Локальная лvчевая терапия назначается при наличии очагов круп­ной костной деструкции, резко выраженных локальных болях, обуслов­ленных переломами и не купирующихся химиотерапией, а также корешко­вом синдроме при компрессии тел позвонков, значительных размеров мяг­котканных опухолей.

ФАКУЛЬТЕТ ЛЕЧЕБНЫЙ

Ассистент кафедры

Сабырбаева Г.А.

 

 

 2008

 

Даулетбакова М.И.

 

1. ТЕМА:

«Дифференциальная диагностика геморрагического синдрома. Принципы лечения.»

 

2. КОЛИЧЕСТВО УЧЕБНЫХ ЧАСОВ:

14 часов (2 дня).

Гемофилии

Гемофилия - наследственное заболевание, передающееся как рецессивный признак, сцепленный с Х- хромосомой, обусловленное дефицитом или молекулярными аномалиями VIII, IX, XI факторов свертывания крови и характеризуется массивными кровотечениями различной локализации.

 Гемофилия А (классическая) возникает при отсутствии или недостатке фактора VIII–антигемофильного фактора. Гемофилия В – при недостатке фактора IX- антигемофильного фактора В (фактора Кристмасса). Гемофилии А и В сходны по наследованию и клинически неотличимы. При гемофилии С (очень редко встречаемая форма) имеется недостаток фактора XI.

По данным ВОЗ гемофилия А встречается в 1: 10000 мужского населения, гемофилия В – 1: 50000.

Гемофилии А и В - генетическое заболевание, наследуемое по рецессивному типу. Ген, ответственный за синтез одного из прокоагулянтов, локализуется в Х-хромосоме, вследствие чего заболевают гемофилией исключительно мужчины. Женщины, имеющие рецессивный ген гемофилии, являются кондукторами заболевания и, как правило, не страдают кровоточивостью. Сыновья передатчиц гемофилии с вероятностью 50% могут от матери получить аномальную Х-хромосому и родиться больными, а их дочери с той же степенью вероятности стать гетерозиготными носительницами гемофилического гена. С другой стороны, все сыновья больного гемофилией (в случае, если здорова мать) рождаются здоровыми, так как получают от матери нормальную Х-хромосому, а все дочери больного становятся достоверными носительницами гемофильного гена и передатчицами болезни. Другие варианты крайне редки.

Приобретенная гемофилия А, характеризующаяся образованием аутоантител против коагулянтного белка VIII фактора, является редким заболеванием, встречаясь при аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях, опухолях, применении лекарственных препаратов, после беременности и родов. В половине случаев (у пожилых людей) эта патология не обусловлена каким- либо заболеванием.

По данным ВОЗ в соответствии с уровнем фактора VIII /IX различают 3 степени тяжести заболевания:

1. тяжелая < 1%;

2. средней тяжести – 1-5%;

3. легкая – выше 5,1 -30%

При легкой форме геморрагические проявления возникают после тяжелых травм и оперативных вмешательств; при среднетяжелой - после легких и умеренных травм. Для тяжелой степени болезни характерны спонтанные кровотечения в различные органы и ткани, часто повторяющиеся, резко выраженные. В тяжелых случаях уже при рождении у ребенка могут наблюдаться обширные кефалогематомы, кровотечения из пупочной ранки, тогда как в легких случаях первые признаки заболевания диагностируются в более позднем возрасте.   

Клиническая картина. Характерен гематомныйтип кровоточивости, с кровоизлияниями в суставы. Чаще поражаются коленные, голеностопные, локтевые, реже – плечевые, тазобедренные суставы. Отмечаются подкожные, межмышечные и внутримышечные гематомы, обильные и длительные кровотечения.

  Патология суставов при гемофилии представлена:

1. острыми гемартрозами (первичными и рецидивирующими);

2. хроническими геморрагически-деструктивными остеоартрозами (артропатиями);

3. вторичным ревматоидным синдромом.

Острый гемартроз – характеризуется появлением (даже без видимой травмы) резкой боли в суставе. Сустав увеличивается в объеме, становится красным и горячим на ощупь. Боль постепенно уменьшается после трансфузии криопреципитата, антигемофильной плазмы, концентрата факторов и почти сразу же проходит при одновременной эвакуации крови из сустава.

После многократных кровоизлияний суставная капсула утолщается, в ней откладывается гемосидерин. Развивается фиброз капсулы, с ограничением подвижности сустава. Хрящ дегенерирует и разрушается под действием агрессивных ферментов и коллагеназ, его прочность уменьшается, поверхность поражается. В субхондральной кости могут образовываться кисты. Клинически сустав деформируется, объем движений в нем ограничивается вплоть до полной ее утраты и развития анкилоза. На основе клинико-рентгенологических данных гемофилический остеоартроз делят на 4 стадии:

1 стадия - объем сустава увеличен за счет кровоизлияния (расширение суставной щели), утолщена и уплотнена суставная капсула, функция сустава не нарушена;

2 стадия – изменены субхондральные отделы эпифизов (краевые узуры, одиночные, овальные и мелкие ячеистые деструкции и кисты), отмечается остеопороз, суставная щель сохранена или умеренно сужена, функция сустава несколько снижена (ограничение амплитуды движений, нарушение походки, гипотрофия мышц).

3 стадия – сустав деформирован, неровен и бугрист на ощупь, выражена гипотрофия мышц. Подвижность сустава ограничена. Рентгенологически суставные поверхности уплощены, эпифизы расширены за счет гиперостозов, диафизы уменьшены, суставная щель сужена. Выражен остеопороз, легко возникают переломы. В бедренной кости - типичное кратеро- или туннелеподобное разрушение костного вещества в области межмыщелковой ямки. Надколенник частично разрушается. Внутрисуставные хрящи разрушены, в полости сустава – подвижные, замурованные в старые организовавшиеся сгустки крови, осколки хрящей. Возможны подвывихи и смещения костей.

4 стадия – функция сустава утрачивается. Суставная щель сужена, часто заращена соединительной тканью. Выражен склероз субхондральных отделов, узурация и кистоз эпифизов. Возможны внутрисуставные переломы. Костные анкилозы редки. 

Вторичный ревматоидный синдром (синдром Баркагана-Егоровой) регистрируется у больных старше 12 лет, чаще в 25-30 лет. Диагноз ставят на основании следующих признаков:

1. хронического воспалительного процесса в мелких, часто симметричных, суставах кистей и стоп, не поражавшихся ранее кровоизлияниями, с последующей их типичной деформацией;

2. утренней скованности в суставах;

3. изменения течения гемофилических артропатий: боль и скованность в суставах становится постоянной и не связана со свежими кровоизлияниями; не купируется трансфузиями антигемофильной плазмы или криопреципитата; трансфузионная терапия приводит к усилению болевого синдрома и скованности.

4. наличию лабораторных признаков активного воспалительного процесса .

5. рентгенологическим признакам ревматоидного артрита.

С возрастом тяжесть и распространенность суставного поражения прогрессирует и усугубляется возникновением околосуставных гематом.

Реже при гемофилиях отмечаются желудочно-кишечные, почечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния. Подкожные, межмышечные, субфасциальные и забрюшинные гематомы могут достигать больших размеров. Гематомы болезненны, при инфицировании способны вызывать сепсис. При сдавлении гематомами окружающих тканей, сосудов, нервных стволов возможно возникновение деструкции костей, параличей, контрактур, атрофии мышц. Кровоизлияния в мягкие ткани подчелюстной области, шеи могут вызвать стенозирование дыхательных путей и асфиксию. Обильные и упорные почечные кровотечения наблюдаются у 14-30% больных, возникают как спонтанно, так и в связи с травмами поясничной области, сопутствующим пиелонефритом, приемом НПВП. Гематурия сопровождается дизурическими явлениями и приступами почечной колики (из-за обструкции тубулярных канальцев или мочеточника кровяными сгустками). Профузные желудочно-кишечные кровотечения могут быть обусловлены приемом ульцерогенных препаратов. Кровоизлияния в брыжейку, сальник, субсерозные геморрагии в стенку кишки могут стать причиной развития воспалительных и некротических процессов, кишечной непроходимости. Если признаки острого живота в течение нескольких часов после заместительной терапии проходят, можно думать о неосложненном внутреннем кровоизлиянии; при отсутствии отчетливого эффекта - необходимо хирургическое вмешательство. Кровоизлияния в головной, спинной мозг и их оболочки связаны с травмами (светлый промежуток 1-2 часа до суток), либо с приемом препаратов, нарушающих гемостатическую функцию тромбоцитов. Летальность составляет 50-70%. Длительные, повторно возобновляющиеся кровотечения при травмах и операциях (ранах кожи и слизистых, удаление зубов, полостных операциях, тонзиллэктомии) возникают через 1-5 часов, требуют достаточной антигемофилической защиты.

Осложнения обусловлены потерей крови, сдавлением и деструкцией ткани гематомами, инфицированием гематом, ауто- и аллоиммунными нарушениями. Наиболее опасное - появление иммунных ингибиторов фактора VIII (или IX)- ингибиторные формы гемофилии (1-20%). Из других иммунных нарушений наблюдаются тромбоцитопении, лейкопении, большие эозинофилии, аутоиммунные гемолитические анемии, амилоидоз почек.

 

Диагностика гемофилии основывается на данных семейного анамнеза, клинических проявлениях (гематомный тип кровоточивости) и результатах лабораторного исследования.

Лабораторная диагностика включает следующие этапы:

I этап. Выявляется гипокоагуляция по времени свертывание крови и АПТВ (парциальное тромбопластиновое время с кефалином).

II этап. Дифференцируют дефицит факторов свертывания с помощью коррекционных проб:

1. тест генерации тромбопластина ( по Биггс-Дугласу-Макфарлану);

2. тест образования тромбина;

3. коррекционные пробы на базе АКТ на 4-й мин инкубации.

В коррекционных пробах используется принцип разведения и коррекции нарушенного свертывания компонентами нормальной крови:

o при гемофилии А нарушение свертываемости устраняется добавлением к плазме больного донорской плазмы, предварительно адсорбированной сульфатом бария (при этом удаляется фактор IX, но сохраняется фактор VIII), но не устраняется нормальной сывороткой, продолжительность хранения которой 1-2 сут (содержит фактор IX, но лишена фактора VIII);

o при гемофилии В коррекцию дает старая сыворотка, но не ВаSO4-плазма.

o при наличии в крови больного иммунного ингибитора антигемофилического фактора ("ингибиторная" форма гемофилии) коррекцию не дают ни ВаSO4-плазма, ни старая сыворотка, мало нарастает уровень дефицитного фактора в плазме больного после в/в введения его концентрата или донорской плазмы. Титр ингибитора определяют по способности разных разведении плазмы больного нарушать свертываемость свежей нормальной донорской плазмы.

III этап. Диагностика завершается количественным определением дефицитного фактора – их содержание менее 30% верифицирует гемофилию.

 

Дифференциальный диагноз. Геморрагические проявления при гемофилии следует дифференцировать с таковыми при тромбоцитопенической пурпуре, основным симптомом которой являются геморрагии на коже и слизистых в сочетании с носовыми и маточными кровотечениями. Со стороны крови характерным для тромбоцитопенической пурпуры является тромбоцитопения с резким уменьшением числа тромбоцитов в периферической крови и увеличением мегекариоцитов в костном мозгу, в коагулограмме нарушение ретракции кровяного сгустка, удлинение продолжительности кровотечения, положительные симптомы щипка и жгута, коагуляционный гемостаз не нарушен.

В отношении дифференциации гемофилии с геморрагическим васкулитом (болезни Шенлейна-Геноха) имеет значение при последнем появление папулезно-геморрагических высыпаний на коже после переохлаждения, приема лекарств или перенесенной острой инфекции (ОРВИ, ангина), зачастую с присоединением артрита крупных суставов, абдоминального, почечного синдромов. В пользу геморрагического васкулита указывает отсутствие семейного анамнеза гемофилии, нестойкие суставные проявления, в крови нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, нормальные показатели количества тромбоцитов в крови, свертываемости крови и длительности кровотечения, наличия положительных паракоагуляционных тестов, ЦИК.  

Болезнь Виллебранда - наследственный геморрагический диатез с аутосомно-доминантным типом передачи, имеющий черты тромбоцито- и коагулопатии. Ею страдают пациенты обоих полов, чаще женщины. В ее основе лежит нарушение синтеза компонента VIII фактора, обозначаемого как фактор Виллебранда. Он необходим для нормальной функции тромбоцитов, кроме того, он способен стимулировать синтез коагулянтной части VIII фактора. Выраженность геморрагического диатеза различна – от сравнительно легких форм до тяжелых. Наиболее характерны носовые, подкожные и внутрикожные геморрагии, маточные кровотечения, но может быть и гематомный тип кровоточивости, как у больных гемофилией. Диагноз болезни Виллебранда устанавливают на основании следующих признаков: значительное удлинение времени кровотечения, снижение адгезии, агрегации тромбоцитов, индуцированной ристомицином, нередко удлинением АПТВ. Потверждается диагноз определением уровня фактора Виллебранда.

Гемартрозы при гемофилии необходимо дифференцировать с ревматоидным артритом, который относится к хроническому аутоиммунному системному воспалительному заболеванию соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу эрозивно-деструктивного прогрессирующего полиартрита. В диагностическом отношении РА наиболее важны следующие симптомы: утренняя скованность, стойкий полиартит мелких суставов, костные эрозии на рентгенограммах, наличие ревматоидного фактора в крови. При гемофилии поражаются крупные суставы, с наличием кровоизлияний, имеется отягощенный семейный анамнез, нарушения коагуляционного гемостаза.

 

Лечение гемофилии.

Лечебная программа при гемофилии включает:

1. Заместительную гемостатическую терапию.

2. Неспецифическую терапию геморрагического синдрома и локальную терапию.

3. Лечение гемартроза и вторичного ревматоидного синдрома.

4. Реабилитационные мероприятия.

 Заместительная терапия проводится для восстановления дефицитных факторов. Показания для проведения заместительной терапии:

• кровотечение;

• острый гемартроз;

• гематомы;

• болевые синдромы, связанные с кровоизлияниями в различные ткани;

• прикрытие хирургических вмешательств.

1. Свежезамороженная плазма (СЗП) содержит все факторы свертывания крови, в том числе фактор VIII и фактор Виллебранда. Возможно использование при гемофилии А и В, но с незначительным клиническим эффектом.

2. Криопреципитат содержит факторы VIII, Виллебранда и ХIII, фибриноген,

фибронектин, иммуноглобулины А и G. Содержание фактора VIII, согласно ГОСТ РФ, в одной дозе должно быть не менее 100 МЕ, однако оно не стандартизировано. Применяется для лечения гемофилии А. Использовать при гемофилии В не рекомендуется, так как в нем нет фактора IX и он не будет оказывать клинического эффекта. Расчет доз криопреципитата проводятся следующим образом: (по формуле МЗ РСФСР от 07.07.80)

                                          Х = Y x Z / 100,

где Х - необходимое количество флаконов криопреципитата;

      Y - масса больного в кг;

       Z – необходимое содержание фактора фVIII в крови;

     100 – минимальное содержание фVIII в единице активности в одной дозе криопреципитата.

(по формуле Рутберг и Андреева [1972])

                                          Y =масса больного в кг ´ X /1,3,

где Y - доза криопреципитата в ед.; Х - заданный уровень фактора VIII (%); 1,3 – каждая единица введенного фактора VIII повышает его концентрацию в плазме на 1,3 + 0,6%.

З. С. Баркаган рекомендует производить подбор доз криопреципитата следующим образом:

 • при умеренных острых гемартрозах, небольших кровотечениях, малых хирургических вмешательствах (например, удаление зуба) концентрацию фактора VIII следует поддерживать выше 10%, для чего вводят 15-20 ед. криопреципитата на 1 кг массы тела больного в сутки;

• при тяжелых гемартрозах, подкожных и межмышечных гематомах, удалении нескольких зубов, полостных операциях, ортопедических вмешательствах уровень фактора VIII поддерживают выше 25-30%, для чего вводят криопреципитат в дозе 35-40 ед./кг массы тела больного в сутки;

• кровотечения при больших травмах, макрогематурия, профузные желудочно-кишечные кровотечения, травматичные операции на легких, печени, тонзиллэктомия требуют концентрации фактора VIII выше 40%, а в ряде случаев даже выше 50-60%, для чего суточную дозу криопреципитата повышают до 60-100 ед. на кг массы больного в сутки.

Названные дозы криопреципитата вводятся внутривенно струйно обычно в 1-2 приема.

СЗП и криопреципитат имеют ряд существенных недостатков:

o низкая активность факторов свертывания крови VIII и IX

o не стандартизированы

o не подвергаются вирусной инактивации.

   3. Концентраты фактора VIII для определения чистоты которых применяют термин специфическая активность - число международных единиц фактора VIII прокоагулянта на мг белка. Все концентраты можно классифицировать по специфической активности на следующие группы.

1) Концентрат промежуточной степени очистки - содержание фактора 1-5 МЕ на 1 мг общего белка - Агемофил А (ГНЦРАМН)

2) Концентрат высокой степени очистки - содержание фактора 50- 250 МЕ на 1 мг общего белка - Иммунат (Бакстер, США), Октанат (Октафарма, Швейцария), Коэйт ДВИ (Байер, США)

3) Концентрат сверхвысокой чистоты - содержание фактора более 2000 МЕ на 1 мг общего белка - Рекомбинат (Бакстер, США), Когенат (Байер, США)

4) Концентраты VIII фактора с высоким содержанием фактора Виллебранда – Haemate – P / Humate – P лиофизированный, вирусинактивирован пастеризацией (Авентис – Беринг, Германия), Al. Phanate- высокоочищенный, двойная вирусинактивация (Альфа, США)

5) Свиной концентрат фактора VIII. Высокоочищенный, используется в лечении пациентов с ингибитором к человеческому фактору.

6) Неплазматические препараты (рекомьинантные) – препараты, полученные методом генной инженерии, со специфической активностью более 1000 МЕ на 1 мг общего белка, без вирусной контоминации.

4. Препараты фактора IX: протромбиновый комплекс (ПТК), концентрат фактора IX, антиингибиторный протромбиновый комплекс (АИПК) или активированные препараты протромбинового комплекса (АППК).

o ПТК - содержит факторы II, IX, X и различное количество фактора VII, вирусинактивирован. Недостаток – тромбогенность, поэтому рекомендуется добавлять 5-10 ед. гепарина к каждому мл. ППК. Применяют при гемофилии В, ингибиторной форме гемофилии А, дефиците II, IX и X. При ингибиторной форме гемофилии А используется без гепарина.

o Концентраты фактора IX – высокоочищены, не вызывают тромбозов, вирусинактивированы. Показаны при гемофилии В.

o Рекомбинантный концентрат фактора IX . Показан при гемофилии В.

o АППК: Фейба (Бакстер- Иммунно, США) и Аутоплекс (НАБИ, США) содержат - II, VII, IX и X факторы, не тромбогенны, вирусинактивированы. Показаны при ингибиторной форме гемофилии А

            В настоящее время для купирования выраженного геморрагического синдром применяется рекомбинантный препарат Ново Сэвен ( VII а) (Ново- Нордиск, Дания), который содержит VIIа фактор. Его применение эффективно при ингибиторных формах гемофилии А и В.

Профилактическое лечение назначают больным с тяжелой формой гемофилии А/В вне зависимости от наличия геморрагических проявлений по схеме (I.M.Nilsson):

1) при гемофилии А – по 25- 40 МЕ фактора VIII на кг массы тела 3 раза в неделю;

2) при гемофилии В – по 25- 40 МЕ фактора IХ на кг массы тела 3 раза в неделю.

Терапия по требованию составляет 25 МЕ фактора VIII/IХ на кг массы тела однократно.

 Для купирования небольших геморрагий, при отсутствии других антигемофилических препаратов, пригодны трансфузии свежеполученной теплой крови и прямые гемотрансфузии не реже 3 раз в сутки (период полувыведения фактора VIII – 6-8 час.). Хотя эффективность этого вида терапии низка. При лечении гемофилии В вводят замороженную плазму, сухую замороженную плазму в дозе 15-20 мл/кг.

В лечении больных гемофилией А применяется десмопрессин. Десмопрессин (адиуретин) является синтетическим аналогом вазопрессина. Препарат быстро повышает плазменный уровень фактора VIII за счет высвобождения его из эндотелия. Для лечения гемофилии десмопрессин вводится внутривенно капельно в течение 30 мин в дозе 0,3 мг/кг массы тела больного. Возможно также интраназальное применение препарата.

3. С. Баркаган (1988) указывает, что под влиянием десмопрессина в большей степени возрастают уровень и мультимерная структура фактора Виллебранда, что делает более перспективным применение его при болезни Виллебранда, чем при гемофилии. Десмопрессин неэффективен при гемофилии В.

Неспецифическая терапия геморрагического синдрома включает:

o е-аминокапроновую кислоту (АКК) — ингибитор фибринолиза, принимают внутрь в дозе 8-10 г в сутки или внутривенно капельно 5% раствор — 150 мл. Применение АКК рекомендуется за сутки до хирургического вмешательства и в течение 3-5 суток после него (максимальная доза — 24 г/сут). Противопоказана больным с макрогематурией, из-за опасности возникновения закупорки мочеточников и развития анурии.

o Растительные сборы гемостатического действия - трава пастушьей сумки, плоды калины, экстракт калины, листья крапивы, трава водяного перца могут иметь некоторое вспомогательное значение при небольших кровотечениях.

o Локальная гемостатическая терапия: аппликации гемостатической губки с тромбином, орошения охлажденным 5% раствором аминокапроновой кислоты, применение коллагеновой гемостатической губки.

 

 Лечение острого гемартроза:

o Необходима иммобилизация сустава в физиологическом положении не более 3-5 суток;

o пораженный сустав обогревают согревающими компрессами; охлаждение сустава не рекомендуется (холод не уменьшает поступления крови в сустав, но способствует трансформации в хронический артрит);

o ранняя аспирация (купирует боль, уменьшает деструкцию хряща и прогрессирование остеоартроза);

o проводится заместительная терапия концентрированными препаратами (15-20 ед/ кг однократно, затем половинная доза 3-6 дней). При тяжелых гемартрозах концентрат ф VIII вводят в дозе 35-40 ед/кг в сутки (в 1-2 инъекциях);

o для купирования вторичного воспаления после аспирации крови внутрисуставно вводят 40-60 мг гидрокортизона или др. растворимых ГКС (урбазон, метипред, кеналог) в дозе 20-40 мг. Аспирация крови из сустава и введение ГКС должны производиться на фоне применения достаточной дозы антигемофильных препаратов.

o через 5-7 дней после снятия иммобилизирующей повязки начинают лечебную физкультуру как в пораженном суставе, так и в других суставах конечности, постепенно увеличивая частоту и длительность упражнений и переходя к нагрузочным упражнениям под прикрытием небольших доз криопреципитата.

o с 5-7-го дня назначают физиолечение: электрофорез гидрокортизона на пораженный сустав, токи УВЧ, электрофорез лидазы.

Рентгенотерапия рекомендуется при рецидивах кровоизлияния в одни и те же суставы. Склерозирование синовиальной оболочки сустава при рентгенотерапии приводит к уменьшению частоты повторных кровоизлияний и замедлению прогрессирования остеоартроза. Метод рекомендуется пациентам не ранее 14-летнего возраста, когда уменьшается опасность повреждения зон роста костей.

На ранних стадиях артроза (I-II ст.) рекомендуется субтотальная синовэктомия, для устранения кровоизлияний в сустав и сохранения его нормальной функций. Процедура выполняется после инфузии криопреципитата, который необходимо вводить в дальнейшем в течение 10-12 дней после операции.

Под защитой антигемофильных факторов проводят также ортопедическое лечение для ликвидации контрактур, тугоподвижности, внутрисуставных переломов, укорочения сухожилий и т. д.

Для лечения вторичного ревматоидного синдрома применяют преднизолон 15-30 мг/сут курсами по 2-3 недели с постепенным снижением дозы. ГКС (депомедрол, кеналог) можно вводить внутрисуставно под прикрытием криопреципитата. При выраженной активности воспалительного процесса, а также при проведении курсов интенсивной заместительной гемостатической терапии, особенно если она усиливает боль в суставах, проводят пульстерапию метилпреднизолоном .

 

         Тромбоцитопеническая пурпура

Тромбоцитопении (ТП) - группа заболеваний, при которых количество тромбоцитов ниже 150´109/л. Снижение количества тромбоцитов может быть обусловлено повышенным разрушением (наиболее часто), повышенным потреблением и недостаточным образованием.

Классификация тромбоцитопенической пурпуры:

I. Наследственные

II. Приобретенные:

1. иммунные (изоиммунные, гетероиммунные, аутоиммунные)

2. неиммунные

III. По течению:

1. острое

2. подострое

3. хроническое

IV. Фазы

1. ремиссия

2. рецидив

При наследственных формах наблюдаются изменения функциональных свойств тромбоцитов, что дает основание относить их и к группе тромбоцитопатий. Приобретенные тромбоцитопенические пурпуры обусловлены чаще иммунными процессами, а также: 

4. механической травматизацией тромбоцитов (при гемангиомах, спленомегалии);

5. угнетением пролиферации (при апластической анемии, химическом и радиационном повреждении костного мозга);

6. замещением костного мозга опухолевой тканью;

7. соматической мутацией (при болезни Маркиафавы-Микели);

8. повышенным потреблением тромбоцитов (при ДВС_синдроме, тромбозах);

9. недостатком витамина В12 и фолиевой кислоты;

Иммунные ТП делят на 4 группы:

1. Аллоиммунные - при несовместимости по одной из групповых систем крови; наличии антител к тромбоцитам донора; попадании антител ребенку от матери, иммунизированной антигеном, имеющимся у ребенка, но отсутствующим у нее самой.

2. Трансиммунные – при проникновении аутоантител матери, страдающей аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой (АИТП) через плаценту к ребенку.

3. Гетероиммунные – при нарушении антигенной структуры тромбоцита под влиянием вируса, с появлением нового антигена или гаптена.

4. Аутоиммунные - аутоантитела вырабатываются против собственного неизмененного антигена.

В зависимости от направленности антител ТП делят на:

1. с антителами против антигена тромбоцитов

2. с антителами против антигена мегакариоцитов (МКЦ)

3. с антителами против общего предшественника тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов.

Аутоиммунный процесс обозначается как идиопатический - если причину аутоагрессии выявить не удалось, и как симптоматический - если является следствием основного заболевания (ХЛЛ, СКВ, ХАГ и др.). Наиболее часто встречаются иммунные формы (у детей - гетероиммунные, у взрослых – аутоиммунные). В целом АИТП встречается наиболее часто среди всех тромбоцитопений, преимущественно у женщин (на 100 000 населения приходится 4,5 мужчин и 7,5 женщин).

Классификация идиопатической ТПП (по Цымбал И.Н., 2000, Dmoszynska A., 1993):

По течению:

· острая (от 3- 6 месяцев) – встречается в 90% у детей

·  хроническая:

1. с редкими рецидивами

2. с частыми рецидивами

3. непрерывно рецидивирующее течение

По периоду болезни:

· обострение (криз),

· клиническая ремиссия (отсутствие проявлений геморрагического синдрома, при сохраняющейся тромбоцитопении)

· клинико-гематологическая ремиссия

 

Клиническая картина.

Острое начало часто возникает через 3 недели после инфекционного процесса или вакцинации, хроническое без четкой связи с инфекционным процессом. При снижении тромбоцитов, как правило ниже 50 х 109, развивается геморрагический синдром по петехиально-пятнистому типу. Появляются кожные геморрагии (петехии, пурпура, экхимозы), кровоизлияния в слизистые оболочки, кровотечения из слизистых (носовые, десневые, из лунки удаленного зуба, маточные, реже мелена, гематурия). Кровоизлияния на лице, в конъюнктиве, на губах считаются серьезным симптомом, свидетельствующим о возможности кровоизлияний в головной мозг. При клинической характеристике с практической точки зрения удобно разделение АИТП на легкие формы, средней и тяжелой степени тяжести. При легких формах отмечается только кожный геморрагический синдром без кровотечений, при средней степени – кровоточивость выражена сильнее, у больных с тяжелыми формами имеются длительные и обильные кровотечения, которые нередко приводят к анемизации, число тромбоцитов менее 30 тыс.

 

Диагностика идиопатической АИТП основывается на:

1. характерной клинической картине с геморрагическим синдромом по петехиально-пятнистому типу;

2. отсутствие признаков болезни в раннем детстве;

3. отсутствие признаков болезни у кровных родственников;

4. исключения причин, вызывающих симптоматическую тромбоцитопению;

5. лабораторных тестов.

В ОАК – тромбоцитопения вплоть до полного их исчезновения, можно выявить морфологическое изменение тромбоцитовтов: увеличение размеров, появление малозернистых «голубых» клеток, уменьшение числа отростчатых форм, возможна постгеморрагическая анемия, количество лейкоцитов у большинства больных нормальное или несколько увеличено. В миелограмме    - увеличение количества мегакариоцитов, иногда раздражение красного ростка, связанное с кровотечением и гемолизом. В трепанате - нормальное соотношение между жиром и кроветворной тканью, увеличено количество мегакариоцитов. В коагулограмме удлинены: время кровотечения, снижены ретракция кровяного сгустка, толерантность плазмы к гепарину. Не изменены показатели коагуляционного гемостаза. Нередко наблюдаются функциональные нарушения тромбоцитов.

· обнаружение антитромбоцитарных антител;

· положительный эффект кортикостероидной терапии.

 

Дифференциальный диагноз проводят с:

- аппластической анемией, для которой характерна пангемоцитопения и преобладание в миелограмме жирового костного мозга над действенным;

-  пароксизмальной ночной гемоглобинурией, при которой редко, несмотря на тромбоцитопению, отмечается кровоточивость, более характерен гиперкоагуляционный синдром, внутрисосудистый гемолиз;

- миелодиспластический синдром, при котором во всех клеточных линиях костного мозга выявляются морфологические и функциональные нарушения, возможно обнаружение бластных клеток;

- синдром Фишера-Эванса при неходжикинских лимфомах, хроническом лимфолейкозе, при котором наблюдается аутоиммунная тромбоцитопения в сочетании с аутоиммунной гемолитической анемией (при миелограмме выявляются признаки основного заболевания);

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, описанная Е.Мошкович, характеризуется лихорадкой, неиммунной гемолитической анемией, тромбоцитопенией с геморрагическим синдромом и образованием множественных тромбов в микроциркуляторном русле различных органов, неврологической симптоматикой, нарушением функции почек. Нередки артралгии, увеличение печени и селезенки;

- синдром Гассера (гемолитико- уремический) встречается преимущественно у детей раннего возраста и характеризуется тромбоцитопенией, геморрагическим синдромом, признаки ДВС- синдрома, гемолитической анемией и тяжелым нарушением функции почек;

- макроцитарная тромбоцитодистрофия Бернара – Сулье характеризуется кровоточивостью микроциркуляторного типа. Признаками этого заболевания являются гигантские формы тромбоцитов, что определяет выраженность геморрагического синдрома, тромбоцитопения умеренная – до 100 тысяч

-  наследственный, сцепленный с Х- хромосомой синдром Вискотта – Олдрича тромбоцитопения сочетается с микроформами тромбоцитов, нарушена агрегационная способность тромбоцитов. Сочетается с экземой, атипичными плазматическими клетками, экстрамедуллярным (чаще в лимфоузлах) гемопоэзом.

 

ФАКУЛЬТЕТ ЛЕЧЕБНЫЙ

Ассистент кафедры

Сабырбаева Г.А.

 

 

2008

 

 

Даулетбакова М.И.

 

1. ТЕМА:

«Дифференциальная диагностика при геморрагическом васкулите. ДВС–синдром, диагностика и лечение»

 

2. КОЛИЧЕСТВО УЧЕБНЫХ ЧАСОВ: 14 часов (2 дня).

Таблица 1. Классификация иммунокомплексного микротромбоваскулита

 

         Основные варианты Патогенетические и клинические особенности

Патогенетические формы

Базисная форма пурпуры Шенлейна-Геноха: - без существенного повышения уровня ЦИК в плазме - со значительным повышением уровня    ЦИК в плазме Иммунокомплексная (преимущественно без тромбоцитопении, выраженного гемолиза, ревматоидного фактора, выраженной лейко-пластической реакции и некрозов).   Некротическая форма То же + выраженная лейкопластическая реакция с некрозами в местах кожных высыпаний Формы с криоглобулинемией и (или) моноклоновой парапротеинемией: - с холодовой крапивницей и отеками - без холодовой крапивницы и без отеков - вторичные формы при лимфомах, лим- фогранулематозе, миеломной болезни и других опухолях, а также при системных  заболеваниях   Преимущественно с высоким уровнем IgM, положительным SIA-тестом, криоглобулинами в сыворотке крови, с синдромом Рейно и др.

 Смешанные варианты

                                           2. Клинические формы (синдромы)

Кожная и кожно- суставная:

- - простая

- - некротическая

- - с холодовой крапивницей и отеками

Абдоминальная и абдоминально- кожная

С поражением других органов

Почечная и кожно-почечная (в т.ч. с нефротическим синдромом)

Церебральная форма

Смешанные формы  

 

                                              3. Варианты течения

Молниеносное, острое, затяжное, рецидивирующее, хроническое, персистирующее с обострениями (частыми, редкими)

 

                                              4. Степень активности

Малая, умеренная, высокая, очень высокая

 

                                               5. Осложнения

Кишечная непроходимость, перфорации, перитонит, панкреатит

ДВС-синдром с тромбоцитопенией, снижением уровня антитромбина III, протеина С и

компонентов системы фибринолиза, повышением ПДФ

Постгеморрагическая анемия

Тромбозы и инфаркты в органах, в т.ч. церебральные расстройства, невриты

Клиническая картина. Кожный синдром встречается наиболее часто и характеризуется появлением на преимущественно разгибательных поверхностях конечностей; ягодицах и туловище симметричной папулезно- геморрагической сыпи иногда с уртикарными элементами. Высыпания мономорфны, на ощупь определяются как уплотнения или возвышения. В тяжелых случаях осложняется центральными некрозами и покрывается корочками, оставляет после себя длительно сохраняющуюся пигментацию.

Суставной синдром часто возникает вместе с кожным или спустя несколько часов или дней после него. Боли в крупных суставах, разной интенсивности, характерна летучесть. В ряде случаев характеризуется стойкостью и упорством, напоминая ревматоидный полиартрит.

Абдоминальный синдром (брюшная пурпура) характеризуется внезапно развивающейся кишечной коликой, боль сильная, постоянная или схваткообразная, усиливается при пальпации. Наблюдается типичная картина абдоминального синдрома – бледность кожных покровов, осунувшееся лицо, запавшие глаза, сухой язык, признаки раздражения брюшины. Больные лежат на боку, прижав ноги к животу, мечутся. Боль обусловлена кровоизлияниями в стенку кишки, геморрагиями в субсерозный слой и брыжейку. Появляются кровавая рвота, мелена или свежая кровь в кале, ложные позывы и частый жидкий стул. Определяется лихорадка и лейкоцитоз. В коагулограмме - гипертромбоцитоз и гиперкоагуляция. Все разновидности брюшной пурпуры можно уложить в следующие варианты: типичная колика, абдоминальный синдром, симулирующий аппендицит или прободение кишок, абдоминальный синдром с инвагинацией. Облегчает дифференциацию то, что периоды сильной боли могут чередоваться с безболевыми промежутками до 1-3 час. У значительной части больных непродолжителен и проходит в течение 2-3 дней. Трудность дифференциальной диагностики требует совместного наблюдения терапевтами и хирургами. В то же время ГВ может стать причиной развития хирургических заболеваний, например, развитие инвагинации и непроходимости кишок в связи со сдавлением или закрытием ее просвета гематомой (особенно у детей в возрасте до 2 лет) и др.

Почечный синдром обнаруживается у 1/3-1/2 больных, протекает по типу гематурического гломерулонефрита за счет поражения капилляров клубочков. Поражение почек возникает не сразу, а через 1-4 недели после начала заболевания, может исчезнуть через несколько недель или месяцев после появления, но может наблюдаться затяжное и хроническое течение заболевания, что резко ухудшает прогноз. У части больных наблюдается быстро прогрессирующее поражение почек, с исходом в уремию в первые 2 года заболевания. При исходе гломерулонефрита в хронический, почечная патология может быть разнообразной - от мочевого синдрома до диффузного гломерулонефрита гипертонического или смешанного типа.

Значительно реже выявляется сосудистое поражение легких (геморрагические пневмонии, легочные кровотечения), церебральная форма болезни с головными болями, менингиеальными симптомами (геморрагии в оболочки мозга), эпилептиформными припадками.

Часто отмечается повышение температуры (вначале до 38-39°С, затем субфебрильная), лейкоцитоз, ускоренное СОЭ, повышение содержания a- и g-глобулинов в сыворотке, гиперфибриногенемия. Вследствие кровопотери - анемия и ретикулоцитоз.

Нарушение гемостаза: регистрируется с помощью проб типа аутокоагулиционного теста (АКТ), проб, применяемых для диагностики ДВС-синдрома - определение ПДФ, продуктов паракоагуляции, фибринмономерных комплексов, содержания в плазме свободных пластиночных факторов 4 и 3, спонтанной агрегации тромбоцитов, потребления антитромбина III и т.д.

Значение для оценки тяжести и варианта течения патологического процесса имеют следующие исследования:

1. Количественное определение содержания фактора Виллебрандта в плазме повышается в 1,5-3 раза.

2. Повышенное содержание в плазме ЦИК.

3. Гиперфибриногенемия, повышенное содержание a2- и g-глобулинов, a1- кислого гликопротеина отражает остроту и тяжесть болезни.

4. Определение в сыворотке криоглобулинов. Положительный результат СИА- теста говорит о том, что в состав криоглобулинов входит большое количество Ig M.

5. Положительные паракоагуляционные тесты. Определение антитромбина III и степени гепаринорезистентности плазмы. Наиболее значительны все эти сдвиги у больных с некротическими изменениями в зоне высыпаний, с абдоминальной формой и при поражении почек.

Активность воспалительного процесса оценивается по общепризнанным показателям, но особенно ценно исследование белков острой фазы (СРБ, a1-гликопротеина, фибриногена), а так же степени активации моноцитов. Должны быть также отдельно выделены формы с синдромом Рейно, крио- и парапротеинемией, для чего исследуют формоловую пробу, СИА – тест, плазму, сыворотку на выпадение криоглобулинов при постепенном их охлаждении.

 

Дифференциальный диагноз ГВ при наличии типичного геморрагического синдрома на коже не вызывает затруднений. Наличие мелкой (петехиальной) сыпи может вызвать подозрение на тромбоцитопеническую пурпуру, но при ГВ есть типично расположенная сыпь на ягодицах и нижних конечностях, поражение суставов, висцеральные проявления при нормальном количестве тромбоцитов в ОАК.

При дифференциальной диагностики с гемофилией, в пользу геморрагического васкулита говорит отсутствие семейного анамнеза гемофилии, нестойкие суставные проявления, в крови нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, нормальные показатели количества тромбоцитов в крови, свертываемости крови и длительности кровотечения, наличия положительных паракоагуляционных тестов, ЦИК.

 Острое начало болезни с резкого повышения температуры тела, общемозговые симптомы, несимметрично расположенная геморрагическая сыпь требуют исключения менингококкцемии. При других инфекционных заболеваниях, которые встречаются в детском возрасте (корь, скарлатина, краснуха, энтеровирусная инфекция и др.) характер сыпи, этапность высыпания, отсутствие излюбленной локализации исключают ГВ.

Наличие абдоминального синдрома с начала заболевания, рецидивирующий характер болей требует дифференциальной диагностики с «острым животом» и требует совместного наблюдения такого пациента терапевтом и хирургом, так как болевой синдром может быть осложнением при ГВ (инвагинация, гангрена, перфорация кишечника).

Лечение. Обязательны госпитализация и соблюдение постельного режима не менее 3 недель. Следует избегать охлаждения и сенсибилизации пищевыми продуктами и лекарственными препаратами. Следует избегать назначение аллергизирующих препаратов (в т.ч. витаминов), которые могут поддерживать ГВ или спровоцировать его обострение. Малоаллергизирующие АБ (цепорин, рифампицин) назначают при наличии фоновых или сопутствующих инфекционных заболеваниях. Антигистаминные, препараты Са, аскорбиновой кислоты и другие препараты малополезны.

Базисный метод лечения - гепаринотерапия под контролем за достигаемым эффектом гипокоагуляции и при необходимости своевременном введении антитромбина III (проводится аутокоагуляционный тест, этаноловая и протаминсульфатная пробы). Суточная доза гепарина 300-400 ЕД/кг, для достижения равномерного действия вводят в/в капельно, а также через 6 час п/к в область живота. Если доза гепарина 300-400 ЕД/кг сут недостаточна, то дозу увеличивают по 100 ЕД/кг сут до 800 ЕД/кг сут. Если эта доза не помогает, что связано с высоким содержанием в плазме белков острой фазы, связывающих гепарин, либо с дефицитом антитромбина III, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена, дополнительно назначают переливания криоплазмы по 300-400 мл в течение 3-4 дней. В настоящее время широко используют низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, клексан и др.), которые инактивируют главным образом активизированный X фактор, имеют пролонгированное действие, вызывают предсказуемый ответ, более безопасны и эффективны. Для адекватной гипокоагуляции достаточно 1-2 разового введения препарата в сутки с минимальной необходимостью лабораторного контроля. Гепарин сочетают с в/в капельным введением никотиновой кислоты в максимально переносимых дозах, постепенно их наращивая. Никотиновая кислота способствует деблокированию микроциркуляции путем активации фибринолиза, но в последнее время появились более значительные активаторы фибринолиза (активатор тканевого типа, дефибротид и т.д.).

В лечении ПШГ традиционно применяют дезагреганты. Антиагрегатные средства способствуют улучшению микроциркуляции, блокируя агрегацию тромбоцитов. Используют разные по механизму действия препараты. Курантил, тиклопидин, агапурин ингибируют фосфодиэстеразу и аденилатциклазу тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) воздействует на синтез циклооксигеназы, тромбоксан- и простациклин-синтетазы тромбоцитов и сосудистой стенки. Поэтому в ряде случаев, при неэффективности одной группы препаратов, возможно сочетание лекарственных средств из разных групп.

При выраженном воспалительном процессе можно проводить кратковременные 5-дневные курсы преднизолона по 0,5-0,7 мг/кг сут с перерывами на 5 дней. Чтобы избежать назначения глюкокортикостероидов, можно сначала испытать нестероидные противовоспалительные средства (вольтарен, индометацин). Назначают вспомогательные средства - трентал, курантил, фентоламин, благоприятно влияющие на микроциркуляцию.

При выявлении криоглобулинемии и при формах с резко ускоренной СОЭ (более 50 мм/ч), высоким содержанием в крови белков «острой фазы», положительным СИА-тестом показан курс лечебного плазмафереза (в сочетании с гепаринотерапией, трансфузиями свежезамороженной плазмы, применением никотиновой кислоты). Оптимально удаление по 800 мг плазмы с частичной заменой реополиглюкином, альбумином и СЗП. Повторяют курсы плазмафереза через 8-12 мес. Иногда 4-5 раз. Полезна комбинированная терапия гепарином и иммунодепрессантами (азатиоприн и др.). При кожно-суставных формах в лечении используется локальные аппликации 33-50% димексида с гепарином или вольтареном, электрофорез с этими же препаратами. Не должны назначаться викасол и ингибиторы фибринолиза (АКК).

При появлении у пациентов прогрессирущего нефрита оправданно при ГВ применение „агрессивной” терапии, сочетающей назначение сверхвысоких доз глюкокортикостероидов, цитостатиков (циклофосфамида или азатиоприна) и сеансов плазмафереза в случае развития тяжелых форм гломерулонефрита. В отношении менее тяжелых форм гломерулонефрита рекомендуется применение производных хинолинов, циклофосфана или азатиоприна в дозе 150-200 мг/сут или комбинация цитостатиков со средними или поддерживающими дозами преднизолона.

Профилактика обострений и рецидивов:

Ø Обеспечение психологического покоя

Ø Санация очагов хронической инфекции

Ø Отказ от АБ и других препаратов без веских показаний

Ø Исключение контакта с аллергенами (противопоказаны прививки, пробы с бактериальными антигенами)

Ø Необходимо избегать переохлаждения, физических нагрузок, нарушений питания, приема алкоголя, стрессов.

 

       ДВС-синдром .

ДВС-синдром (диссеминированнное внутрисосудистое свертывание крови) – приобретенное нарушение свертывающей системы крови, возникающее в результате чрезмерного образования факторов свертывания в периферической крови, которые вызывают образование тромбов в мелких кровеносных сосудах, сопровождающееся повреждением органов и тканей, а затем повышенной кровоточивостью.

Существует около ста клинических ситуаций, при которых развивается ДВС-синдром. Наиболее частые причины возникновения:

• генерализованная инфекция, септические состояния;

• все виды шока (травматический, ожоговый, анафилактический, септический);

• обширные травматические хирургические вмешательства;

• несовместимые переливания крови и другие виды внутрисосудистого гемолиза;

• акушерская патология (преждевременное отделение последа, тяжелая эклампсия, внутриутробная гибель плода и др.);

• опухоли, особенно гемобластозы;

• деструктивные процессы в печени, поджелудочной железе, почках;

• гемолитико-уремический синдром;

• термические и химические ожоги;

• системные заболевания соединительной ткани и другие иммунокомплексные заболевания ( СКВ, СВ, гломерулонефрит и др.);

• различные, значительно выраженные аллергические реакции;

• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковиц);

• отравление змеиным ядом;

• массивные гемотрансфузии;

• интенсивное лечение препаратами, повышающими агрегацию тромбоцитов и свертывание крови (аминокапроновая кислота, прогестины и др.);

• лечение фибринолитиками и антикоагулянтами в больших дозах, истощающих резерв антитромбина III и антифибринолитической системы;

• множественные и гигантские ангиомы;

• трансплантация органов и тканей.

Основные факторы патогенеза синдрома ДВС (З.С.Баркаган, 1988):

• активация свертывающей системы крови и тромбоцитарного гемостаза эндогенными (продуктами распада клеток крови и тканей, поврежденным эндотелием) и / или экзогенными факторами (околоплодными водами и пр.);

• поражение эндотелия и снижение его антитромботического потенциала;

• рассеянное внутрисосудистое свертывание крови и агрегация тромбоцитов и эритроцитов с образованием множества микросгустков и блокадой ими кровообращения в органах;

• глубокие дистрофические и деструктивные нарушения в органах, нарушение их функции;

• глубокие циркуляторные нарушения, гипоксия тканей, гемокоагуляционный шок, ацидоз, нарушения микроциркуляции;

• коагулопатия потребления (вплоть до полной несвертываемости крови) с истощением противосвертывающих механизмов (дефицит антитромбина III и протеина С), компонентов фибринолитической и калликреин-кининовой систем (вслед за их интенсивной активацией), резкое повышение антиплазминовой активности;

• вторичная тяжелая эндогенная интоксикация продуктами протеолиза и деструкции тканей.

Центральное место в патогенезе синдрома ДВС занимают образование в сосудистом русле тромбина и истощение как гемокоагуляционного потенциала, так и механизмов, препятствующих свертыванию крови и агрегации тромбоцитов.

Выделяют 4 стадии синдрома ДВС (Е. П. Иванов, 1991 и др.)

Стадия I — гиперкоагуляция и агрегация тромбоцитов.

Стадия II — переходная с нарастающей коагулопатией и тромбоцитопенией, разнонаправленными сдвигами в общих коагуляционных тестах.

Стадия III — глубокая гипокоагуляция (вплоть до полного несвертывания крови).

Стадия IV — восстановительная (или при неблагоприятном течении фаза исходов и осложнений).

По клиническому течению различают:

• острый синдром ДВС, развивающийся внезапно в течение 24 ч;

• подострый синдром ДВС, продолжающийся в течение 1-3 недель;

• хронический синдром ДВС, продолжающийся более 1 месяца;

• латентный синдром ДВС, протекающий без клинических проявлений, диагностирующийся лабораторно.

Клиническая картина ДВС-синдрома складывается из симптомов основного заболевания, признаков гемокоагуляционного или смешанного шока, глубокого нарушения всех звеньев системы гемостаза, тромбозов и геморрагий, гиповолемии и анемии, дисфункции и дистрофических изменений в органах и тканях, метаболических нарушений.Наиболее тяжелое и опасное течение характерно для острого синдрома ДВС.

Гемокоагуляционный шок обусловлен нарушением микроциркуляции в органах и их гипоксией, образованием в крови и поступлением в нее извне токсических продуктов протеолиза. Часто трудно проследить за трансформацией шока, послужившего причиной ДВС-синдрома, в гемокоагуляционный, поскольку они сливаются в общий острый срыв гемодинамики с катастрофическим падением артериального и центрального венозного давления, нарушением микроциркуляции в органах с развитием их острой недостаточности.

Нарушение микроциркуляции в органах в результате тромбогеморрагий в них с их дисфункцией и дистрофией определяет клиническую картину, тяжесть, исход и осложнение ДВС-синдрома. При этом могут страдать то одни, то другие органы, обозначаемые как «органы-мишени».

К «органам-мишеням» относятся легкие, в сосуды которых заносится огромное количество микросгустков фибрина, агрегатов клеток крови и продуктов протеолиза. В результате развивается острая легочно-циркуляторная недостаточность – одышка, цианоз, снижение рО2, а затем повышение рСО2 в артериальной крови, появляется интерстициальный отек, инфаркты легкого и др. признаки «шокового» легкого.

Острая почечная недостаточность проявляется снижением диуреза вплоть до полной анурии, появлением в моче белка, цилиндров, эритроцитов, нарушением водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния, нарастанием в сыворотке уровня мочевины и креатинина.

Реже развивается поражение печени с развитием паренхиматозной желтухи, а иногда и острыми болями в правом подреберье, увеличением печени с цитолитическим лабораторным синдромом (повышение АЛТ, АСТ).

Поражение желудка и кишечника сопровождается глубокой дистрофией слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, желудка, микротромбированием и стазом в их сосудах, появлением множественных геморрагий, образованием острых язв и эрозий.

Нарушение церебральной циркуляции, тромбозы и геморрагии в этой области дают разнообразную симптоматику – от головной боли, головокружения, спутанности сознания до типичных тромботических или геморрагических инсультов.

Поражение надпочечников и гипофиза, приводящие к типичной картине острой надпочечниковой недостаточности (затяжной коллапс, понос, электролитные нарушения, обезвоживание) и несахарному мочеизнурению, наблюдаемые при ДВС-синдроме септического и шокогенного генеза. Они связаны либо с тромбозами сосудов, питающих эти железы, либо с кровоизлияниями в них.

Геморрагический синдром – частое и опасное, но не обязательное проявление ДВС-синдрома. Важно разграничивать кровотечения локального типа, связанные с повреждением или деструктивными изменениями в органах, которые из-за нарушения гемостаза становятся катастрофическими, и распространенный геморрагический синдром, обусловленный общими сдвигами в системе гемостаза.

Локальные кровотечения – геморрагии из ран, послеродовые кровотечения, профузные геморрагии из язв желудка и 12-перстной кишки, гематурия вследствии инфаркта почек и т.д.

Общая кровоточивость характеризуется появлением синяков, кровоподтеков и гематом, подкожной и забрюшиной клетчатке, носовыми, желудочно-кишечными, легочными, почечными и другими кровотечениями в различные органы.

При подостром и затяжном ДВС-синдроме процесс часто начинается с длительного периода гиперкоагуляции, флеботромбозов с тромбоэмболиями и шемическими явлениями в органах. Затяжной ДВС-синдром наблюдается при большинстве онкологических, иммунокомплексных заболеваниях, при сердечной недостаточности, при циррозе печени, протезировании сосудов и др.

 

          Диагностика. Разработана 3-х этапная система диагностики ДВС-синдрома (Лычев В.Г.). На первом этапе распознавание ДВС большое значение имеет ситуационная диагностика. Она основывается на тщательном анализе ситуации и знании круга основных заболеваний, при которых наблюдается наиболее частое и закономерное развитие ДВС-синдрома. На втором этапе выявляются и анализируются клинические симптомы и выделяются наиболее типичные для ДВС-синдрома симптомы. Особенно важны комбинированные нарушения органов (острая дыхательная недостаточность, ОПН, надпочечниковая недостаточность и др.), множественные геморрагии, сочетание тромбоза с кровоточивостью. Третий этап включает анализ наиболее информативных тестов коагулограммы: количество тромбоцитов, АПТВ, АКТ, протромбиновое время, паракоагуляционные тесты, концентрация фибриногена, антитромбина III. Изменения в системе гемокоагуляции, определяемые с помощью лабораторных методов, сохраняются дольше, чем клинические. Поэтому лабораторная диагностика ДВС-синдрома имеет первостепенное значение: позволяет более точно установить степень или фазу синдрома и выбрать правильное лечение. Вместе с тем следует учесть, что нет патогномоничных лабораторных признаков ДВС-синдрома и этот вид патологии диагностируется лишь на основании учета результатов определения нескольких параметров коагулограммы. При этом нарушения гемостаза проходят разные фазы – от гиперкоагуляции до более или менее глубокой гипокоагуляции.

 

Лечение. Своевременная коррекция нарушений в системе гемостаза при самой различной патологии может способствовать не только снижению дальнейшей активации протеолитических систем, профилактике тромбогеморрагического синдрома, но и более эффективному лечению основного заболевания. В ряде случаев лечение основного заболевания и ДВС-синдрома совпадают.

Основными направлениями лечения ДВС-синдрома следует считать:

I. Адекватное лечение основного заболевания и его осложнений (шок, интоксикация, бактериемия, инфаркт и др.)

II. Коррекция нарушений свертывающей функции крови: 1) антикоагулянтная; 2) тромболитическая; 3) антипротеолитическая; 4) трансфузионная терапия; 5) плазмоцитаферез.

Лечение и профилактика ДВС-синдрома должны проводиться с учетом вида процесса:

I. При латентном ДВС-синдроме целенаправленной медикаментозной коррекции системы гемостаза, как правило, не требуется;

II. При хроническом ДВС-синдроме назначают:

· антиагреганты (тиклопидин 500-750 мг/сут, пентоксифиллин 300-600 мг/сут или дипиридамол 75-150 мг/сут);

· при угрозе тромбозов - антивитамины К (неодикумарин 200-300 мг/сут) под контролем ПТИ (не ниже 40-50%) или профилактические дозы гепарина (2500-5000 ЕД каждые 6 часов) п/кожно в течение 7-10 сут с последующим переходом на непрямые антикоагулянты;

· В ряде случаев (например, при остром коронарном синдроме) лечение начинают с инфузий гепарина 1000 ЕД/ч 1,5-2,5 раза) с последующим переходом на подкожное введение в течение 7-10 сут ;

III.  При подостром ДВС-синдроме назначают антиагреганты, реополиглюкин, гепарин п/к 5000-10 000 ЕД каждые 6 ч в течение 7-10 сут, концентраты АТ III, при необходимости повторно нативную, СЗП 200-400 мл;

IV. Лечение острого ДВС синдрома проводится обязательно в отделении интенсивной терапии

Лечение I (гиперкоагуляционной) стадии. Должно проводиться лечение основного заболевания и коррекция гемодинамики: внутривенная инфузионная терапия (солевых растворов, реополиглюкина, альбумина) под контролем центрального венозного давления. При шоке: в/венно вводят большие дозы ГКС (гидрокортизона гемисукцинат или фосфат - 1000-1500 мг/сут; преднизолон до 600 мг/сут или дексаметазон до 150-200 мг в сутки). Способность ГКС повышать свертывание крови нивелируется гепарином. При шоке не рекомендуется применение симпатомиметиков из-за их способности повышать свертывание крови и агрегацию тромбоцитов, кроме допмина. Для лечения шока 200 мг (5 мл) допмина растворяют в 400 мл реополиглюкина или 5% р-ра глюкозы и вводят в/в, кап.

Гепаринотерапия и лечение криоплазмой являются базисными методами лечения гиперкоагуляционной стадии синдрома ДВС. Гепарин по рекомендациям 3. С. Баркагана (1990) должен вводиться в умеренных дозах - до 20 тыс. ЕД в сутки, из которых первые 10 тыс ЕД вводят в/в струйно; оставшуюся часть в/в капельно по 1000 ЕД-500 ЕД в час или под кожу живота по 5 тыс ЁД через 6-8 ч. П. А. Воробьев (1994) считает, что в большинстве случаев достаточно вводить 10 тыс ЕД гепарина в 2-4 приема под кожу живота.  Побочные действия гепарина: вторичное ("рикошетное") тромбообразование при снижении уровня антитромбина III; тромбоцитопения в связи с увеличением убыли функционально активных тромбоцитов из кровяного русла.

Свежезамороженная плазма (криоплазма) служит источником антитромбина III, плазминогена, факторов свертывания крови и естественных антиагрегантов и необходима для восстановления антипротеолитической активности крови и объема циркулирующей крови. Криоплазму вводят внутривенно струйно 600-800 мл, а затем по 300-400 мл через каждые 6-8 ч. В начале каждого введения вводят внутривенно по 2500-5000 ЕД гепарина.

Антиагреганты - важный компонент терапии синдрома ДВС. Трентал 0,1 г в 250 мл 5%- глюкозы в/венно капельно; курантил по 0,1 г 3 раза в день внутрь; тиклопидин по 0,3 г 3 раза в день внутрь. Аспирин, по мнению 3. С. Баркагана (1988), при ДВС синдроме не назначается (из-за ульцерогенного действия и снижения антитромбоген-ного потенциала сосудистой стенки).

Для активации фибринолиза рекомендуют введение: в/в капельно 1% раствора никотиновой кислоты — 7-10 мл в 300 мл физиологического раствора, тканевого (эндотелиального) активатора плазминогена (лизирует фибрин, деблокирует микроциркуляцию).

Применение стрептокиназы, урокиназы не рекомендуется, поскольку они вызывают интенсивную деструкцию фибрина, фибриногена, резкое снижение активности факторов V и VIII, нарастание в крови ПДФ.

Плазмаферез - обязательный метод, применяемый в 1 стадии ДВС, необходимый для удаления избыточного количества факторов свертывания, токсических веществ и пр. Удаляют около 1,000 мл плазмы (с замещением СЗП в том же объеме) для получения хорошего клинического эффекта. Процедура проводится ежедневно и при необходимости 2 раза в сутки.

Ингибиторы протеолитических ферментов устраняют влияние продуктов белкового распада (высокотоксичных, повреждающих сосудистую стенку, усугубляющих нарушение микроциркуляции, усиливающих свертывание крови). Они наиболее показаны в гипокоагуляционной фазе, но, по мнению 3. С. Баркагана (1990), должны применяться и в I стадии. Рекомендуется вводить ингибиторы протеолиза внутривенно капельно (например, контрикал — 20 тыс - 60 тыс ЕД в сутки, гордокс 200 тыс -500 тыс КИЕ) под прикрытием 60-120 мг преднизолона.

При развитии острой почечной недостаточности при ДВС рекомендуется капельное внутривенное вливание допмина, который повышает сократительную способность миокарда и расширяет сосуды почек, увеличивает почечный кровоток. Кроме того, проводится лечение фуросемидом внутривенно, продолжаются инфузии гепарина и криоплазмы.

Лечение во II (промежуточной) стадии аналогично лечению в I стадии, но в зависимости от показателей коагулограммы возможно введение гепарина в меньшей дозе. Основой лечения по-прежнему являются плазмаферез и переливание криоплазмы.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

А. Основная:

1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М., Медицина, 1989

2. Воробьев А.И. (ред.) Руководство по гематологии. Т.3. М., Медицина, 2007.

3. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов. Т.3. кн.2. Минск-Витебск, 2006

4. Гематология. Новейший справочник, М., Спб, 2004 г.

5. Ч.Кэри, Х.Ли, К.Вельтье (ред.) Терапевтический справочник Вашингтонского ниверситета, 2-е изд., М, 2000.

Б. Дополнительная:

1. Петрищев Н.Н. Гемостаз // Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. – Спб., 1999.

2. Крашутский В.В. ДВС-синдром в клинической медицине. «Клиническая медицина», 1998, №3, с. 8-14

3. Колесниченко А.П., Грицан Г.В. Особенности этиопатогенеза, диагностики и интенсивной терапии ДВС-синдрома при критических состояниях в акушерско-гинекологической клинике // Методические рекомендации, Красноярск, 2001 г. 50с.

4. Румянцев А.Г., Аграненко В.А. Клиническая трансфузиология. – М.- 2005.

5. Справочник гематолога: Руководство для врачей под ред. Абдулкадырова К.М – С.-Пб: «Специальная Литература», 2006.

ФАКУЛЬТЕТ ЛЕЧЕБНЫЙ

КАФЕДРА ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ №3

 

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ДЛЯ СТУДЕНТОВ

 

 

ТЕМА: «ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ АНЕМИЧЕСКОГО

          СИНДРОМА. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ»

КУРС: 6

 

Составитель:

Ассистент кафедры

Сабырбаева Г.А.

 

2008

 


Поделиться:



Последнее изменение этой страницы: 2019-04-10; Просмотров: 354; Нарушение авторского права страницы


lektsia.com 2007 - 2024 год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! (1.639 с.)
Главная | Случайная страница | Обратная связь