ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ЕРИТРОПОЕЗ ТА ЛЕЙКОПОЕЗ

Порушення еритро- і лейкопоезу посідають одне з провідних місць у клініці внутрішніх хвороб, педіатрії, акушерстві та гінекології.

Фармакокоректори еритропоезу

Залізодефіцитна анемія - найпоширеніша хвороба на землі. Дефіцит заліза (явний або прихований) реєструється у 30% всіх жінок і у половини дітей раннього віку. За даними ВООЗ, 700 млн. людей на землі страждають на дефіцит заліза.

__ Фармакомаркетинг

-254-

Класифікація та препарати________________________

Механізм дії

Препарати заліза є донаторами іона заліза і стимулюють синтез ге­моглобіну.

Ціанокобаламін сприяє переводу фолієвої кислоти в тетрагідрофо-іік ну, синтезу ДНК, посиленню процесів поділу клітин. Ціанокобаламін бе­ре участь у синтезі лабільних метальних груп і в утворенні нуклеїнових ки-іпот, є фактором росту, необхідним для нормального кровотворення і ішчрівання еритроцитів.

Фолієва кислота стимулює синтез пуринових та піримідинових иуклеотидів, посилює процеси дозрівання мєгалобластів та утворення нор­ме >бластів.

Аскорбінова кислота сприяє всмоктуванню заліза у кишечнику, иключенню його до гему, а також переводу фолієвої кислоти у тет-рагідрофолієву.

Шридоксин, токоферолу ацетат стимулюють утворення гему.

Рибофлавін сприяє утворенню у нирках еритропоетину, посиленню синтезу глобіну, збереженню відновлювальної форми фолієвої кислоти.

Еритропоетини людини (а, /?, ш) стимулюють проліферацію та диференціацію клітин еритро'їдного паростка, внаслідок дії на специфічні рецептори еритропоетину, які містяться на попередниках еритроцитів у кіс­тковому мозку.

Магнію сульфат є донатором іона Mg²⁺, а також сприяє підтри­манню еластичності мембран еритроцитів.

Міді сульфат є донатором іона міді, необхідного для відновлення або підтримки мідьвміщуючих ферментів, які беруть участь у транспорті заліза через клітини слизової оболонки кишечника, у включенні заліза до гему, у стимуляції дозрівання ретикулоцитів.

Коамід сприяє переводу фолієвої кислоти в тетрагідрофолієву, син­тезу ДНК, посиленню процесів поділу клітин.

Розчин натрію фосфату, поміченого фосфором-32, пригнічує черво­ний кровяний паросток кісткового мозку.

Фармакодинаміка

Основний фармакодинамічний ефект препаратів - підвищення вмі­сту еритроцитів і гемоглобіну в периферичній крові, поліпшення оксигена-ції тканини і, як наслідок цього, зменшення або повне зникнення симптомів анемії.

- 255 -

Розчин натрію фосфату, поміченого фосфором-32, пригнічує утворення еритроцитів.

Раціональні принципи застосування препаратів заліза

Лікування залізодефіцигаої анемії, на жаль, не завжди проводиться правильно. Сучасна фармакологічна корекція анемії передбачає такі раціо­нальні принципи:

1. Неможливо лікувати залізодефіцитну анемію без препаратів заліза ли­
ше дієтою, яка складається з багатих залізом продуктів. Це пояснюється
обмеженням можливості всмоктування заліза з харчових продуктів. Якщо
виходити з даних про погане всмоктування заліза, яке входить до складу
продуктів рослинного походження, то треба пам'ятати, що найкраще всмок­
тується залізо, яке входить до складу гему. Хворим залізодефіцитною ане­
мією, перш за все, рекомендується споживання великої кількості м'ясних
продуктів.

Залізо міститься у багатьох продуктах рослинного і тваринного поа ходження (м'ясі, печінці, горосі, сої, шпінаті, чорносливі, ізюмі, рисі, хлібі). Із рослинних продуктів залізо майже не всмоктується, а основна його час­тина засвоюється з тваринних продуктів. Із яловичини всмоктується до 22% заліза, з фруктів -1%. З точки зору сучасних уявлень про всмоктування харчового заліза не можна вважати доцільним призначення великої кількос­ті яблук, гречаної крупи, гранатів та інших продуктів рослинного похо­дження, які містять залізо.

2. При залізодефіцитній анемії не слід звертатися до гемотрансфузій без
життєвих показань, оскільки існує велика небезпека зараження вірусним
гепатитом, інфекційним мононуклеозом, а в останній час і СНЩом. У СІЛА
від трансфузійного гепатиту щорічно вмирає не менше 3000 чоловік. Крім
того, переливання еритроцитів імунізує хворого, що приховує особливо ве­
лику небезпеку для дівчат та молодих жінок (загроза розвитку гемолітич­
ної хвороби новонароджених).

3. Лікування залізодефіцитних анемій слід проводити препаратами заліза
для внутрішнього приймання, а препарати для ін'єкцій слід застосовувати
тільки за спеціальними показаннями. Ферум-лек, фербітол часто дають
алергічні реакції, хворобливі інфільтрати у місці введення, можуть призвес­
ти до надмірного відкладення заліза у тканинах - розвитку сидерозу.

4. Не слід припиняти лікування препаратами заліза після нормалізації
вмісту гемоглобіну і еритроцитів. Треба продовжувати приймання препара­
тів для поповнення запасів заліза, але у значно менших дозах. Як правило,
таке  лікування рекомендується проводити протягом трьох місяців.

Слід попереджувати хворих, що ефект від лікування часто виявля­ється стрибкоподібно. У більшості хворих повна нормалізація рівня гемо­глобіну, еритроцитів настає, як правило, після 4-5 тижнів приймання препаратів заліза. Причому спочатку нормалізуються клінічні ознаки анемії.

5. Препарати заліза раціонально призначати до вживання їжі, оскільки
при цьому вони краще всмоктуються. Якщо погано переносяться препара­
ти заліза при пероральному прийманні, то їх можна давати під час або після
їди, але у цьому випадку всмоктування погіршується.

Показання до застосування

Профілактично препарати заліза призначають вагітним, новонаро­дженим дітям, жінкам під час менструацій, особам, які систематично зда­ють кров і хворим після перенесення гастроектомії.

-256-

Ч лікувальною метою препарати заліза призначають хворим залізо-лефіпіппоіо анемією. Ін'єкційну терапію препаратів заліза призначають іншим, які перенесли гастроектомію, широкі резекції тонкої кишки, тим, ній чпоріс важкими ентеритами з порушенням кишкового всмоктування.

І Іри гіперхромній мегалобластній анемії призначають ціанокобала-миі, і і при гіперхромній макроцитарній анемії - кислоту фолієву.

І Іри анемії, що виникла внаслідок приймання цитотоксичних речо-инпіаХНН -еритропоетинилюдини (ос,р\со).

І Іри анемії, викликаній гіпомагніємією - магнію сульфат.

І Ірофілактика анемій у недоношених дітей - міді сульфат.

Анемія при хронічній нирковій недостатності - коамід.

Еритремія - розчин натрію фосфату, поміченого фосфором-32.

Фармакокінетика препаратів заліза

В організмі дорослої людини з вагою тіла 70 кг міститься 4,5 грамів ішііча. Основний білок, який містить залізо, гемоглобін. Білком, який зв'язує іллізо у сироватці крові і переносить його у кістковий мозок, а також у інші тканини, є трансферин. Він синтезується печінкою і належить до класу і нобулінів.

Всмоктування заліза. Кількість заліза в організмі залежить від вміс-і у його в продуктах харчування і від того, як воно всмоктується. Всмокту­вання неорганічних солей заліза може проходити у будь-якому відділі шлунково-кишкового тракту. Однак, існує градієнт всмоктування, який зменшується у напрямку від дванадцятипалої до прямої кишки. На всмок­тування заліза діють численні фактори. Для того, щоб всмоктатися, іон залі­за у людини повинен відновитись, це значить - перейти з тривалентного в двовалентний (з окисного у закисний). Відновлення починається у шлунку і продовжується у тонкому кишечнику. Іонізація заліза відбувається у шлу­нку під дією соляної кислоти, при рН=5. При зниженій кислотності всмок­тування заліза з харчових продуктів може зменшуватись.

Відновлюючі агенти, такі як аскорбінова кислота, сукцинат, SH-групи амінокислот (цистеїн) і білків, що присутні у їжі, перетворюють окисне залізо у закисне, сприяючи його абсорбції. Посилює всмоктування заліза і алкоголь, а оксалати, фосфати, танін знижують його всмоктування.

При дефіциті піридоксину також підвищується всмоктування заліза, і іезважаючи на підвищення рівня його у плазмі.

Антациди, такі як кальцію карбонат, амонію і магнезії гідроксид зменшують всмоктування заліза, можливо нейтралізуючи кислотність шлу­нкового соку.

Всмоктування заліза знижується при використанні його під час або відразу після іди.

Зменшується всмоктування заліза при частковій гастроектомії і ма­сивних резекціях кишечника, кахексії, інфекційних хворобах.

Секрет підшлункової залози має інгібуючу дію на всмоктування за­ліза. При хронічних панкреатитах і цирозі печінки цей процес значно поси­люється. Панкреатин запобігає надмірному всмоктуванню заліза.

Всмоктування заліза залежить як від форми заліза, так і від абсолю­тної кількості його. Допускають два механізми всмоктування заліза: актив­ний транспорт і пасивна абсорбція.

Активний транспорт відбувається за участю ферментних механіз­мів або переносників. Залізо, яке всмокталось у закисній формі, у ворсинках тонкого кишечника переходить у фосфат окису заліза. Залізо цього ком­плексу з'єднується з апоферитином у ворсинках епітелію з утворенням фе-ритину. Всмоктування заліза залежить від кількості апоферитину. Якщо він

- 9 2-юз

-257-

повністю насичений до утворення феритину, то всмоктування припиняєть­ся.

Пасивна абсорбція складається з дифузії заліза через кишкові вор­синки, а також можлива в комплексі з такими амінокислотами, як гліцин і серин. Цей процес функціонує переважно при надходженні заліза в дозах, які переважають вміст його у харчових продуктах.

Після всмоктування залізо циркулює в крові у зв'язаному з бетагло-буліном (трансферином). У нормі рівень заліза в плазмі коливається між 66 і 146 мкг/мл і залежить від дефіциту заліза, який супроводжується знижен­ням рівня його у сироватці і підвищенням можливості зв'язувати залізо.

Щорічна витрата заліза у людини становить 35 мг. Основна частина цієї кількості (21 мг) припадає на нормальний процес руйнування еритро­цитів. Залізо, що вивільнилося із зруйнованих червоних клітин крові, знову утилізується.

Злоякісні захворювання, інфекції, запалення і уремія зменшують утилізацію заліза.

Депонування зал'їза. Біля 30% від загального вмісту заліза в організ­мі перебуває в депо. Ця кількість життєво необхідна, оскільки залізодефіци-тні анемії не виявляються до тих пір, доки повністю не використається де­поноване залізо. Воно депонується у формі феритину і гемосидерину у кіст­ковому мозку, печінці, селезінці та інших зонах, у яких домінують елементи ретикулоендотеліальних структур. Як феритин, так і гемосидерин можуть бути джерелом заліза у синтезі гему при дефіциті заліза.

Екскреція заліза. За добу із організму людини екскретується 0,51 г заліза. Залізо втрачається також з десквамуючим епітелієм шкіри і випада­ючим волоссям. Екскреція заліза із сечею становить 0,1 мг/доб, але вона збільшується при протеїнурії і перенасиченні залізом.

Фармакокоректори лейкопоезу Фармакомаркетинг

Класифікація та препарати

Механізм дії

.Філграстим, ленограстим зв^язуються зі специфічними рецепторами мієлоїдних клітин-попередників і тим самим активують проліферацію та диференціацію клітин-попередників нейтрофільного ряду. Молграмостим

- 258 -

in міупі.ся зі специфічними рецепторами клітин-попередників, які утво­ри ні и 1.1 іеі'п рофіли, моноцити/макрофаги.

Натрію нуклеоспермат прискорює гранулоцитопоез на ступені про-мм ні н мі гін та мієлоцитів, збільшує індекс дозрівання нейтрофілів.

Мсшил-оксаметилурацил, етил-карбоксифеніл-тіазолідин-ацетат, мі» і.інімосішім стимулюють синтез нуклеїнових кислот.

Ііусульфан пригнічує мієлоїдну тканину та гранулопитопоез.

Меркаптопурин порушує біосинтез пуринових нуклеотидів.

Х.ици>тиламіноурацил вступає у взаємодію з нуклеотидами клітинних и к'р кроиоутворюючих тканин, порушуючи синтез ДНК.

Фармакодинаміка

Філграстим, ленограстим регулюють продукцію нейтрофілів та їх надходження в кров з кісткового мозку.

Ленограстим посилює нейтрофільний фагоцитоз. Молграмостим реіулює продукцію гранулоцитів і моноцитів/макрофагів. Гранулоцити та моноцити стимулюють імунні процеси, регулюють утворення цитокінів. Іаидики останньому стимулятори колонієстимулювальних факторів захи­щаю ть організм від бактерій, грибів, паразитів.

Стимулюють лейкопоез, прискорюють процеси регенерації - натрію нуклеоспермат, етші-карбоксифеніл-тіазолідин-ацетат, метил-оксиметил-урацил, метшгурацил.

Бусульфан, меркаптопурин, хлоретиламіноурацил пригнічують у творення лейкоцитів.

Показання до застосування та взаємозамінність

Лейкопенія, обумовлена терапією цитостатиками (філграстим, ле-і іоі растим, натрію нуклеоспермат, етил-карбоксифеніл-тіазолідин-ацетат, метил- оксиметилурацил, молграмостим).

Трансплантація кісткового мозку (філграстим, молграмостим).

Апластична анемія (молграмостим).

Лейкопенія, агранулоцитоз (натрію нуклеоспермат, етил-карбоксифеніл-тіазолідин-ацетат, метил-оксиметилурацил, молграмостим).

Променева хвороба (філграстим, ленограстим, молграмостим).

Лейкози, лімфогранулематоз (бусульфан, меркаптопурин, хлоретил­аміноурацил).

Побічна дія

При застосуванні філграстиму можлива дизурія, алергічні реакції, "кістковий" біль; молграмостиму - нудота, блювання, діарея, судоми, міал-гії, почуття втомленості, головний біль, запаморочення, парези, артеріальна гіпотонія, непритомність, набряк легенів.

При прийманні метил-оксиметилурацилу можливі диспепсичні явища.

При використанні метилурацилу - виникнення алергійних реакцій.

При використанні меркаптопурину - загальна слабкість, ураження слизової оболонки ротової порожнини, диспепсичні явища з блюванням.

Хлоретиламіпоурацилу - головний біль, нудота, блювання.

Бусульфану — депресія кісткого мозку, особливо тромбоцитопенія та лейкопенія, аменорея.

Протипоказання

Філграстим, ленограстим, етил-карбоксифеніл-тіазолідин-ацетат протипоказані при гострому і хронічному мієлолейкозі.

д *

-259-

Метил-оксиметилурацил - при лейкозах, злоякісних захворюваннях кісткового мозку, лімфогранулематозі.

Меркаптопурин - при лейкопенії (лейкоцитів менш 3 х 10 л крові), тромбоцитопенії (тромбоцитів менш 100 х 10 л), при захворюваннях печінки, нирок, при вагітності.

Хлоретиламіноурацил - при гострому лейкозі та гострому лімфогранулематозі, прогресуючій анемії.

Бусульфан - при вагітності та лактації.

Фармакобезпека

Препарати заліза несумісні з саліцилатами, серцевими глікозидами, антацидами, фторхінолонами, тетрациклінами.

Фолієва кислота несумісна з сульфаніламідами.

Всмоктування препаратів залаа покращують аскорбінова, янтарна кислоти, фруктоза, лактоза, глюкоза, цистеїн, метіонін, інозин.

Вітамін В₁₂ не можна вводити в одному шприці з іншими препара­тами.

Препарати залаа викликають запори, забарвлюють кал і зуби у чорний колір (після приймання препаратів заліза слід полоскати ротову по­рожнину).

При використанні інгібіторів лейкопоезу треба систематично спо­стерігати за показниками крові.

При лікуванні дрібними дозами хлоретиламіноурацилу змен­шується вплив на лейко- та тромбоцитопоез.

Перед ідою приймають за 1 годину або після 2-х годин - заліза фу-марат, заліза сульфат, заліза хлорид, заліза гідроокис полімальтозний ком­плекс, метилурацил.

Після іди приймають хлоретиламіноурацил.

Порівняльна характеристика препаратів

Препарати, які впливають на еритропоез

ЗалЬа фумарат - таблетки, вкриті оболонкою, містять 300 мг заліза фумарату.

Жектофер - комплекс залізо-сорбітол-цитрат. ЗалЬа сульфат. Фруктоза, що міститься в препараті, сприяє більш ак­тивному всмоктуванню заліза. Препарат бажано призначати разом з ас­корбіновою кислотою.

Фероплекс складається з сульфату заліза і аскорбінової кислоти, добре переноситься. Його єдиним недоліком є мала доза заліза у одному драже - 50 мг сульфату заліза. Фероплекс, враховуючи малу кількість заліза в препараті і те, що він добре переноситься хворим, може бути рекомендо­ваний у великій дозі - 8-9 драже на добу.

Феро-градумет - нерозчинні таблетки, з лакун яких через дрібні от­вори поступово надходить залізо сульфат.

ЗалЬа-декстран добре переноситься, тому часто застосовується як внутрішньовенно, так і внутрішньом'язово.

Ніанокобаламін Ви стимулює перехід мегалобластного типу крово­творення в нормобластний, знижує процеси гемолізу. Спільно з фолієвою кислотою бере участь у синтезі пурино- і піримідинових основ, внаслідок чого посилюється синтез нуклеїнових кислот. Активізує синтез білка, метіоніну - донатора метальних груп, необхідних для гемопоезу. Крім різноманітних видів гіперхромних анемій вітамін Вп застосовується при променевій хворобі, дистрофії у недоношених дітей, захворюваннях печінки, нервової системи, міокардитах та кардіоміопатіях.

-260-

Іінодиті, вітамін В₁₂ підшкірно, внутрішньом^чязово, внутрішньовенно, ІііфмиїпмГшльно. Ціанокобаламш погано всмоктується при застосуванні мичн'Дппу, але всмоктування покращується при призначенні його разом з •Іншії пою кислотою.

Фолієва кислота в організмі людини утворюється мікрофлорою ки­шечника. Разом з вітаміном B_[2 стимулює еритропоєз, бере участь у синтезі ііміїюкпслот, нуклеїнових кислот, пуринів, піримідинів. Має ліпотропні йти-11 тості, знижуючи вміст жиру в печінці, регулює обмін та вміст холіну it nun імі та печінці.

І Іри анемії Адисона-Бірмера одна фолієва кислота неефективна, її за-і іосоиують разом з ціанокобаламіпом та аскорбіновою кислотою.

Йіридоксину гідрохлорид. Дія його виражена при порушенні лейкопо-і- іу; аїранулоцитозі, алейкії, які спостерігаються при променевій хворобі. І Іри чалізодефіцитній і злоякісній анеміях піридоксин не активний.

Рибофлавін бере участь у процесах вуглеводневого і білкового ■ и їм і і іу, відіграє важливу роль у синтезі гемоглобіну.

Токоферолу ацетат бере участь у біосинтезі гему і білків, проніфсрації клітин, тканевому диханні та інших важливих процесах н пі і іншого метаболізму.

Еритропоетин людини поповнює кількісний дефіцит еритропоети-иу, компенсує зниження відповіді клітин-попередників еритроцитів, по­кращує толерантність хворого до базисної терапії.

Коамід - комплексна сполука кобальту та нікотинаміду, сприяє за-і посиню заліза і включенню його до метаболічних ефектів, нормалізує ери-іропоез.

Препарати, які впливають на лейкопоез

Філграстим - гемопоетичний фактор росту, який посилює утворення нейтрофілів та вивільнення їх з кісткового мозку в кров. Показаний препа­рат хворим, які одержують терапію протипухлинними препаратами.

Ленограстим - рекомбінантний гранулоцитарний ко-ікшієстимулювальний фактор людини, аналогічний за дією відповідній ен­догенній сполуці (групи цитокінів). Дія препарату розвивається протягом і іершої доби після введення.

Молграмостим - рекомбінантний гранулоцитно-макрофагальний ко-ионієстимулювальний фактор людини. Препарат виявляє виражений вплив на функціональну активність лейкоцитів. Показаний при трансплантації кісткового мозку, ВІЧ-інфекції.

Натрію нуклеоспермат - суміш солей натрію поліхлоргідратів дери-ііатів ДНК та РНК. Отримується з молок осетрових риб. При застосуванні і ірепарату терапевтичний ефект настає протягом 3-10 днів.

Етил-карбоксифеніл-тішолідин-ацетат застосовують як стимуля­тор лейкопоезу, головним чином, при лейкопеніях, які викликані рентгено­терапією, при агранулоцитарній ангіні.

Метил-оксиметилурацил. Особливістю препарату є стимуляція разом лейкопоезу та еритропоезу. Доцільно застосовувати тільки при легких фор­мах лейкопенії.

Засоби, які пригнічують лейкопоез та еритропоєз, відносяться до антибластомних (протипухлинних) препаратів, не володіють вибірковою дією. Докладно вони будуть охарактеризовані у темі «Антибластомні засо­би».

-261 -

Перелік препаратів

_________________ Стимулятори еритропоезу_______ __

АНТИБЛАСТОМНІ ЗАСОБИ

Проблема профілактики й лікування злоякісних новоутворень є під сучасну пору однією з найважливійших у біології та медицині. Це зумовле­но ростом захворювань і смертністю від пухлин в усіх країнах світу. Згідно зі статистичними даними, кожен останній рік від злоякісних новоутворень вмирає більше 2 млн. осіб. Сьогодні в Україні злоякісні пухлини посідають друге місце серед причин смерті населення.

-262-

Чаї млі.невизнаними методами лікування онкологічних хворих є хі-|»V|iii4fic шручання та променева терапія. Але незадоволення наслідками мн іін'уііаіііія цих методів змушує шукати нових шляхів та засобів лікування IIVMIMH, які могли б використовуватись у тих випадках, коли операція й Променева терапія неможливі через поширеність патологічного процесу. У їй >і іку і цим близько 40 років тому з'явився новий напрям в онкології -КІмкиерапія, яка спочатку мала емпіричний характер, без серйозних теоре-інчіїих і наукових обгрунтувань. Під хіміотерапією пухлин розуміють за-і'іік'оііупаїїня специфічних речовин синтетичного та природного похо-Л*піпя, дія яких була б вибірково спрямована на пухлинний процес і не ви-ь її і та на б ушкодження нормальних тканин організму.

Треба підкреслити, що проблема протипухлинної терапії докорінно від-I и и їж і і.ся від проблеми хіміотерапіі при інфекціях, а саме: І Інфекційний агент біологічно чужорідний для господаря, його метабо­лічні процеси настільки далекі від метаболічних процесів, які відбува­ються у клітинах господаря, що за допомогою хіміотерапевтичних за­собів при інфекціях можна вибірково діяти на них, не діючи на сам І макроорганізм. Такої чіткої різниці в метаболізмі здорових і злоякісно і іерероджених клітин виявити не вдалось. Протираковим засобам бра-! кує специфічності протимікробних засобів, і вони відрізняються більш ! вузькою терапевтичною дією. }2. При інфекційних захворюваннях організм завдяки захисним системам (антитілам, фагоцитозу та іншим) підвищує ефективність хіміотерапе­втичних засобів. Система імунітету при злоякісних новоутвореннях не така ефективна, тому протипухлинні препарати доводиться застосову­вати в дозах, які руйнують злоякісні клітини. Як правило, цього досяг­ти неможливо, оскільки на сьогодні антибластомні препарати не ма­ють достатньої специфічності і тому виявляють високу токсичність щодо тканин організму в цілому. У зв'язку з цим, навіть при задовіль­них (спочатку) результатах лікування завжди залишається імовірність рецидиву захворювання. 3. Пухлинні клітини можуть набувати резистентності до хіміопрепаратів. Можливо, ідеальним способом впливу на злоякісні новоутворення бу­ла б зміна чи усунення факторів, які є пусковим механізмом підтримки метаболічних процесів, що допомагають перетворенню нормальних клітин у злоякісні. На жаль, не існує визначених даних, на основі яких можна було б відрізнити нормальні клітини від злоякісних на різних етапах утворення пухлин. У зв'язку з цим усі протипухлинні засоби, що існують на сьогодні, є, за деяким винятком, засобами паліативного характеру, а основним методом лікування залишається хірургічний у поєднанні з хіміотерапією і без неї.

Фармакомаркетинг

-263-

Класифікація і препарати

У цій класифікації наведені засоби, найчастіше використовувані в онколо­гії та достатньо вивчені в клініці.

- 264 -

МеханЬм дії

Алкілувальні засоби - це азотисті іприти, механізм дії яких ікшЧганий з передачею алкільного радикала рецептору іншої молекули. Миічжоспроможні реакційно четвертинні амонієві похідні реагують (шікілуїоть) з такими фізіологічно важливими групами клітинних молекул, мк аміни, сульфгідрильні, гідроксильні, фосфатні, у результаті чого останні нтрачають можливість брати участь у звичайних метаболічних процесах. Крім того, алкілувальні засоби, будучи нуклеофільними, реагують з осно-ііііми нуклеїнових кислот і порушують синтез ДНК, сприяють утворенню і ісрсхресних зв'язків між нитками ДНК, які перебувають у стані спокою, та у клітинах, що діляться. При цьому порушується реплікація клітин, пригнічується здатність пухлинних клітин до поділу. Алкілювання її функцій у процесах реплікації та транскрипції, що викликає мітотичні бло­ці і, незбалансований ріст та загибель клітин.

 і

і

Хімічні речовини, що беруть участь у метаболізмі клітин, називають­ся метаболітами. Хімічно схожі з ними речовини, які блокують дію мета­болітів, є антиметаболітами. За хімічною будовою засоби цієї групи є структурними аналогами амінокислот, пуринових і піримідинових основ, тобто попередників нуклеїнових кислот, кислоти фолієвої, вітамінів, гор­монів. Механізм дії останніх полягає в їх здатності вступати в конкурентні зв'язки з близькими за будовою метаболітами організму, що знижує актив­ність життєво важливих біохімічних процесів у клітині. Таким чином, ан-

- 265 -

її;

тиметаболіти стають для клітин речовиною метаболічно неактивною або навіть токсичною. Цей процес іноді називають «летальним синтезом». Вони діють як псевдометаболіти. Враховуючи значну роль тимідилатсинтетази в обміні нуклеїнових кислот, створено препарат томудекс (ралтитрексед), прямий та специфічний інгібітор тимідилатсинтетази.

Дія алкалоїдів пояснюється їх здатністю блокувати мітоз клітин у фазі метафази і знижувати синтез ДНК. За механізмом дії їх можна віднести до каріоішастичних отрут. З рослини Camtothecana acuminata вперше одер­жані камптотецини - іринотекан (кампто) і топотекан. За механізмом дії во­ни є інгібіторами топоізомерази І, яка бере участь у синтезі ДНК і забезпе­чує її репарацію при пошкодженні. Кампто може сьогодні вважатися одним з найбільш ефективних препаратів для лікування поширеного колоректаль-ного раку, який до сьогоднішнього часу вважався малочутливим до хіміоте­рапії. Інгібіторами топоізомерази II є похідні подофілотоксинів - теніпозид та етопозид. Для них характерно гальмування вступу клітин у мітоз.

Механізм дії гормональних та антигормональннх препаратів по­лягає у створенні комплексів з одноіменними рецепторами, проникненні в ядра клітин, зв'язуванні з хроматином і порушенні синтезу нуклеїнових ки­слот у клітинах - мішенях (чутливих до цього гормону).

Протипухлинні антибіотики створюють стійкі комплекси з ДНК клітин, що призводить до порушення ДНК - залежного синтезу РНК, меха­нізм їх дії пов'язаний з інтеркаляцією ДНК, гальмуванням топоізомерази П, формуванням вільних радикалів, звідси інша назва цих препаратів - межка-ланти. Практично всі антибіотики у своїй структурі містять ті чи інші амі-ноцукри, що й зумовлює їх виразний нуклеофільний ефект, очевидно, за ра­хунок аміногрупи.

Інгібітори топоізомерази інгібують фермент ДНК - гіразу, що по­рушує функцію ДНК і відповідно синтез РНК.

Фармакодинаміка

Фармакодинаміка алкілувальних засобів найбільш демонстративна й характерна практично для всіх груп протипухлинних препаратів. Вона включає в себе цитотоксичну, цитостатичну та імунодепресивну дію.

Цитотоксична дія. Лікарські речовини цієї групи порушують ядра клітин, що ростуть і діляться. Система кровотворення є високочутливою до цих препаратів. Вони викликають лейкопенію, анемію, тромбоцитопенію, а в токсичних дозах - аплазію кісткового мозку.

Під їх дією припиняється мітоз, починається пікноз, фрагментація ядер і десквамація епітелію, що супроводжується утворенням виразок, по­рушуються волосяні фолікули і розвивається алопеція. У чоловіків порушу­ється сперматогенез, а у жінок може виникнути амінорея.

Цитостатична дія, як правило, попереджує цитотоксичну і прояв­ляється у затримці росту клітин. Цьому, до певної міри, сприяє порушений синтез ДНК.

Імунодепресиепа дія. Алкілувальні засоби пригнічують продукцію антитіл і, відповідно, імунну відповідь.

Фармакодинаміка антиметаболітів є аналогічною до алкілуючих сполук і виявляється, в основному, в інгібуючому впливі на еритро- та міє-лопоез і пригніченні проліферації клітин епітелію шлунково-кишкового тракту і бронхів. Крім того, антиметаболіти інгібують деякі імунні реакції.

Гормональні та антигормональиі препарати пригнічують: вироблення гіпофізарних гонадотропінів, що призводить до гальмування синтезу естрогенів (гестагени); ріст гормонозалежних пухлин у тканинах-мішенях (естрогени, андрогени);

-266-

іирмоіісіштезуючу функцію яєчок та яєчників (тобто викликають фармако-

іі..... їїіу кастрацію) (агоністи лютеїнізуючого гормону);

іімипіігсз гормонів надниркових залоз (інгібітори біосинтезу гормонів над­ниркових залоз).

Дня них властиві такі фармакологічні ефекти: антиандрогенний (ест­рогени, антиандрогени); андрогенний (андрогени); естрогенний (естрогени); ипшестрогенний (гестагени, антиестрогени, інгібітори біосинтезу гормонів ішдииркових залоз).

Для протипухлинних антибіотиків властиві такі ефекти: цитоста-шчііпй, цитотоксичний, антимікробний (актиноміцини, антрацикліни), а дня інгібіторів топоізомерази І - імунодепресивний. На відміну від протимі-к| юбиих антибіотиків, їм властива висока токсичність для людини.

Показання до застосування та взаємозамінність

Лейкози: хлоретиламіни (крім новембіхіну та мелфалану), етиленімі-пп (крім бензотефу, імісофу), ефіри дисульфонових кислот, нітрозометил-іч'човина, метотрексат, меркаптопурин, фопурин, тіогуанін, цитарабін, флу-дарабіну фосфат, вінкалкалоїди (крім вінорельбіну), подофілотоксини (крім і юдофіліну), мітоміцин, антрацикліни (крім карміноміцину).

Рак матки: іфосфамід, циклофосфамід, металоорганічні сполуки (крім оксаліплатину), метотрексат, меркаптопурин, фторурацил, УФТ, вшк-ристин, гестагени, антиестрогени, тестостерону прогаонат, актиноміцини (крім стрептозоцину), доксорубіцин, епірубіцин, іринотекан.

Рак шлунку: ломустин, кармустин, цисплатин, фторафур, фторура­цил, етопозид, етопозиду фосфат, актиноміцини (крім стрептозоцину), док­сорубіцин, іринотекан.

Рак молочної залози: іфосфамід, допан, мелфалан, циклофосфамід, тіофосфамід, бензотеф, ломустин, цисплатин, метотрексат, едатрексат, фто­рафур, фторурацил, вінкалкалоїди, таксани (крім колхаміну), гестагени, хлортрианізен, антиестрогени, андрогени, аміноглютетимід, мітоміцин, до­ксорубіцин, мітоксантрон, карміноміцин.

Рак легенів (іфосфамід, новембіхін, циклофосфамід, тіофосфамід, ломустин, німустин, нітрозометилсечовина, металоорганічні сполуки (крім оксаліплатину), метотрексат, едатрексат, гемцитабін, фторурацил, вінкалка­лоїди, подофілотоксини (крім подофіліну), таксани (крім колхаміну), міто­міцин, блеоміцин, антрацикліни (крім рубоміцину), інгібітори топоізомера­зи І).

Лімфогранулематоз: хлоретиламіни (крім іфосфаміду і мелфалану), тіофосфамід, ломустин, кармустин, нітрозометилсечовина, цисплатин, ци­тарабін, етопозид, вінбластин, вінкристин, етопозиду фосфат, дактиномі-цин, блеоміцин, доксорубіцин, карміноміцин.

Пухлини головного мозку: мелфалан, похідні нітрозосечовини, фто­рафур, вінбластин, вінкристин, теніпозид, блеоміцин, стрептозин, мітоксан­трон, епірубіцин, інгібітори топоізомерази І.

Меланома: мелфалан, похідні нітрозосечовини, вінкристин, віндезин, дактиноміцин.

Рак прямої та товстої кишки, колоректальна карцинома: оксаліпла-тин (елоксатин), метотрексат, фторафур, фторурацил, вінкристин, актино­міцини (крім дактиноміцину), іринотекан.

Рак стравоходу: німустин, метотрексат, віндезин, подофілін, блеомі­цин.

Рак статевого члена: блеоміцин.

Рак щитоподібної залози: мелфалан, блеоміцин, доксорубіцин.

Еритремія: іміфос.

-267-

!

Рак яєчників: хлоретиламіни (крім долану та новембіхіну), бензотеф, фотрин, металоорганічні сполуки (крім оксаліплатину), метотрексат, фто рурацил, УФТ, вінбластин, вінкристин, таксани (крім колхаміну), гестагенм, антиестрогени, тестостерону пропіонат, дактиноміцин, блеоміцин, доксору біцин.

Рак простати: циклофосфамід, цисплатин, метотрексат, фторурацил, естрогени, антиестрогени, антиандрогени, агоністи лютеїнізуючого гормо ну, інгібітори біосинтезу гормонів надниркових залоз, блеоміцин, доксору бщин;

Саркома: хлоретиламіни (крім долану та лофеналу), тіофосфамід, ка-рмустин, цисплатин, метотрексат, вінкалкалоіди (крім вінорельбіну), етопо-зид, етопозиду фосфат, дактиноміцин, блеоміцин, доксорубіцин, карміномі-цин.

Рак сечового міхура: циклофосфамід, тіофосфамід, металоорганічні сполуки (крім оксаліплатину), метотрексат, фторурацил, вінбластин, вінк­ристин, подофілотоксини (крім подофіліну), мітоміцин, доксорубіцин).

Рак шкіри: колхамін, блеоміцин, стрептозоцин, мітоксантрон.

Рак підшлункової залози: іфосфамід, гемцитабін, фторурацил, міто­міцин, стрептозоцин, доксорубіцин.

Рак печінки: кармустин, метотрексат, фторурацил, антрацикліни (крім епірубіцину і карміноміцину).

Рак яєчка: іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, циклофосфамід, ме­талоорганічні сполуки, метотрексат, вінбластин, етопозид, етопозиду фос­фат, дактиноміцин, блеоміцин.

Рак нирки, нефробластома: циклофосфамід, ломустин, метотрексат, вінбластин, вінкристин, етопозиду фосфат, дактиноміцин, блеоміцин, док­сорубіцин, епірубіцин, рубоміцин.

Рак голови, шиї: металоорганічні сполуки, метотрексат, фторурацил, вікалколоіди (крім вінорельбіну), доцетаксел, мітоміцин, блеоміцин, доксо­рубіцин, топотекан.

Рак кори надниркових залоз: цисплатин, аміноглютемід, хлодитан.

Пухлина Юінга: іфосфамід, циклофосфамід, вінкристин, етопозид, етопозиду фосфат, дактиноміцин, рубоміцин.

Мієломна хвороба: мелфалан, циклофосфамід, ломустин, кармустин, метотрексат, вінкристин, доксорубіцин.

Таблиця 19 Основні показання до застосування антибластомних препаратів

- 268 -

Принципи хіміотерапії пухлин

І Нпкорисгання курсового лікування. Є декілька його варіантів:

£) 0t11 и і < >м і ся ч не застосування малих доз аж до виникнення ремісії;

fl) іч )|«11 кочасні курси з частим застосуванням великих доз;

НІ іі.'іііо|кповє введення дуже великої дози препарату.

' Майже всі цитостатичні засоби впливають на реплікацію клітин, тому доцільно застосовувати комбінацію лікарських засобів, що мають різні механізми та забезпечують більш високу ефективність у комбінації.

і Хіміотерапію потрібно застосовувати як доповнення до загальновизна­них методів лікування: хірургічного й променевого. Самостійно анти-(шастомні засоби використовують при злоякісних захворюваннях крові і ;і кровотворних органів.

■і Щоразу при введенні препарату піне певна кількість ракових клітин, тому хіміотерапевтичні засоби стають більш ефективними, коли після настання ремісії лікування продовжують, можливо, навіть із застосуван­ням іншого препарату.

• Термінове лікування необхідно проводити при швидко прогресуючих захворюваннях: гострих лейкозах, саркомах, меланомах.

ь Хіміотерапевтичні засоби необхідно застосовувати суворо за призна­ченням лікаря і показанням, залежно від виду злоякісного новоутворен­ня, наявності метастазів, загального стану хворого.

Побічна дія

Нудота: алкілувальні засоби, антиметаболіти, алкалоїди, гестагени, ііптиестрогени, антиандрогени, агоністи лютеїнізуючого гормону, дактино-міцин, стрептозоцин, доксорубіцин, мітоксантрон, рубоміцин, карміномі-цпн, іринотекан, оксаліплатин.

Втрата апетиту, блювання, діарея: алкілувальні засоби, антиметабо-ніти, алкалоїди.

Стоматит: мелфалан, хлорамбуцил, циклофосфамід, тіофосфамід, похідні нітрозосечовини, карбоплатин, антиметаболіти (крім фопурину), алкалоїди (крім вінорельбіну).

Пригнічення функції кісткового мозку: допан, мелфалан, хлорамбу­цил, тіофосфамід, мієлосан, ломустин, кармустин, нітрозометилсечовина, цисплатин, меркаптопурин, тіогуанін, цитарабін, фторурацил, дактиномі-і иін, мітоміцин.

Нефропатія: іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, циклофосфамід, мі­єлосан, метотрексат, меркаптопурин, тіогуанін, цитарабін, вшбластин, вінк-ристин, рубоміцин.

Міалгії: таксани, крім колхаміну.

Нейропатії: карбоплатин, вінкристин, вінорельбін, оксаліплатин (елоксатин).

Бронхоспазм: гемцитабін.

Гшерпігментація шкіри: німустин, дактиноміцин.

Флебіти: кармустин.

Геморагічний цистит: іфосфамід, циклофосфамід.

Затримка рідини: гестагени, естрогени, антиандрогени.

Підвищення зсідання крові: гестагени, естрогени.

Припливи: кармустин, антиандрогени, агоністи лютеїнізуючого гор­мону, амшоглютетимід, блеоміцин.

Вірилізація - гірсутизм, зміна голосу, акне: андрогени.

Збільшення ваги: гестагени.

Гінекомастія: гестагени, естрогени, антиадрогени.

Маткові кровотечі: естрогени, антиандрогени, андрогени.

Гіперкальціємія: естрогени, антиандрогени.

-269-

Кардіотоксичність: циклофосфамід, антрациклш, гемцитабш, доксо-рубіцин.

Виразкові ураження ШКТ: метотрексат, фторурацил, дактиноміцин, блеоміпин, доксорубіцин, мітоксантрон, рубоміцин.

Діарея: іринотекан.

Гепатотоксичність: метотрексат, меркаптопурин, тамоксифен, анти-андрогени (крім нілутаміду), дактиноміцин,

Мієлосупресія: новемхімбін, фопурин, фторафур, дактиноміцин, мі-томіцин, мітоксантрон, рубоміцин, карміноміцин, іринотекан.

Гіперглікемія: стрептозоцин.

Гарячка: блеоміцин, мітоксантрон, іринотекан.

Алопеція: дактиноміцин, доксорубіцин, антрацикліни (крім доксору-біцину і карміноміцину), іринотекан.

Протипоказання

Метотрексат протипоказаний при вагітності, недостатності нирок, печінки, порушенні гемопоезу.

Протипоказаннями до застосування похідних хлоретиламину є тер­мінальна стадія захворювання.

Меркаптопурин, фопурин не треба використовувати при лейкопе­нії, тромбоцитопенії, при захворюваннях нирок, печінки, при вагітності.

Цитостатичні засоби, як правило, протипоказані при вагітності, тому що вони можуть викликати спонтанний аборт або порушення розвит­ку плоду.

Головний недолік меркаптопурину - здатність викликати достатньо швидкий розвиток лікарської резистентності пухлинних тканин при повтор­них курсах лікування.

Бусульфан протипоказаний при гострому лейкозі, алейкемічної та сублейкемічної формах хронічного лейкозу.

Цисплатин, карбоплатин, оксаліплатин (елоксатин) не треба ви­користовувати при порушеннях функції нирок і печінки, пригніченнях кіст-ковомозкового кровотворення, виразковій хворобі шлунка та дванадцяти­палої кишки, при вагітності та лактації.

Для антибластомпих антибіотиків характерна висока тропність до міокарда.

В алкалоїдів же відзначається висока тропність до слизових шлунко­во-кишкового тракту, нервової системи.

Алкалоїди протипоказані при пригніченні кровотворної системи, го­стрих кишково-шлункових захворюваннях і виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, у термінальній стадії захворювання.

Хлорамбуцил, фторурацил протипоказані при тяжких захворюван­нях печінки та нирок, гострих захворюваннях шлунково-кишкового тракту, беспоеередньо після застосування інших протипухлинних препаратів і про­меневої терапії, при вираженій лейкопенії, тромбоцитопенії і анемії, пов'язаних із розвитком злоякісного процесу.

Циклофосфамід, нітрозометилсечовина - при анемії, кахексії, тя­жких захворюваннях серця, печінки і нирок, у термінальних стадіях хворо­би.

Похідні нітрозосечовини - при порушеннях кровотвору, вагітності, лактації.

Протипоказаннями до застосування тіофосфаміду, фторафуру при хронічних лейкозах є алейкічні форми захворювання, тромбоцитопенія, ви­ражена анемія.

-270-

Фармакобезпека

У більшості випадків антибластомні засоби застосовують у таких до'іих, що побічні ефекти їх дуже виражені та вимагають ретельного конт­ролю. Постійно необхідно контролювати стан органів кровотворення, печі­нки, нирок, серцево-судинної системи.

Треба запобігати одночасному призначенню мелфалану і налідиксо-иої кислоти.

Мієлобромол не рекомендують комбінувати з іншими протипухлин­ними препаратами та променевою терапією.

Карбоплатші не можна призначати з препаратами, що мають мієло-деі іресивну, нефро- і нейротоксичну дії.

Оксаліплатин (елоксатин) не застосовується у дітей.

Клінічна ефективність цитарабіну лімітується його швидким деза-м і і іуванням в організмі.

Вінбластин не слід змішувати в одному шприці з препаратами, рі І розчину яких виходить за межі 3,5-5.

Розчин вінкристипу несумісний в одному об'ємі з розчином фуро-ссміду через появу осаду.

Токсичну дію метотрексату можна ліквідувати чи зменшити вве­денням лейковорину (антидот метотрексату).

Розчин німустину, етопозиду, мітоксантрону не можна змішувати її одному шприці з розчинами інших препаратів.

Фосфестрол не можна змішувати з розчинами, що містять солі кальцію чи магнію.

Епірубіиин несумісний із розчином гепарину, іншими протипухлин­ними засобами.

Постійними фармакологічними ефектами алкілувальних речовин є їх холінолітична та адренолітична дії, а також виражені протизапальна і протигістамінна дії.

Після їди призначають допан, лофенал.

Порівняльна характеристика препаратів

Іфосфамід швидко всмоктується, добре сприймається, має високу протипухлинну активність. Часто застосовується при комплексній терапії.

Хлоретиламіноурацил (допан) за хімічною будовою і дією близь­кий до ембіхіну, але застосовується тільки внутрішньо.

Лофенал менш, ніж інші протипухлинні препарати, пригнічує про­цес кровотворення.

Новембіхін на сьогодні, головним чином, використовується у ком­плексній терапії лімфогранулематозу.

Мелфалан має широкий спректр протипухлинної дії.

Хлорамбуцил у терапевтичних дозах більш вибірково діє на лімфоідну тканину, ніж на гранулоцити. Може викликати незворотню мієлосупресію.

Циклофосфамід більш м'яко, ніж інші протипухлинні препарати, впливає на тромбоцитопоез.

Тіофосфамід — застосування препарату сприяє зменшенню кількості рецидивів і метастазів після радикальної мастоектомії.

Бензотеф суттєво не відрізняється від інших сполук, що містять групи етиленіміну.

Іміфос. У деяких хворих спостерігається рефрактерність до препара­ту.

Фосфемід доцільно комбінувати з кортикостероїдами, що дозволяє зменшити його дозу.

-271 -

Фотретамін має протилейкозну активність. Пригнічує гранулоци-топоез та, меншою мірою, еритро- і тромбоцитопоез.

Мітобронітол застосовується при хронічному мієлолейкозі, актив­ний при стійкості до бусульфану.

Бусульфан вибірково пригнічує гранулоцитопоез. Виникає рези-стентість до препарату, що знижує ефективність лікування.

Ломустин, кармустип, німустин, фотемустип легко проникають через гематоенцефалічний бартер.

Нітрозометилсечовину потрібно вводити суворо в/в, при потрап­лянні під шкіру можливе виникнення некрозу, пігментація шкіри. За раху­нок високої лшофільності та розчинності в ліпідах препарат проникає через гематоенцефалічний бар'єр та застосовується в лікуванні злоякісних пухлин головного мозку та метастазів у мозок пухлин інших локалізацій.

В сьогоднішній час препарати платини є базисними в терапії багать­ох солідних пухлин. Перший з них - цисплатин поряд з високою протипух­линною активністю володіє вираженою емітогенною активністю та нефро-токсичністю. Спроби знизити ці побічні ефекти привели до створення но­вих похідних платини - карбогшатин, циклоплатин, оксаліплатин, у яких суттєво знижена нефротоксичність, яле з'явились мієлосупресивні власти­вості (карбоплатин, циклоплатин) та нейротоксичність (оксаліплатин).

Цисплатин швидко проникає в органи й тканини, не проходить крізь ГЕБ. Викликає регресію первинних пухлин і метастазів. При внутрішньому застосуванні неефективний.

Карбоплатин за механізмом дії схожий з цисплатином, але менш ото-, нефро- і нейротоксичний, більш виражено пригнічує кровотворення.

Оксаліплатин (елоксатин) є препаратом першого вибору при мета-стазуючому колоректальному раку. Використовується як у монотерапії, так і в комбінації з похідними фторопіримідину.

Метотрексат є структурним аналогом кислоти фолієвої, переш­коджає перетворенню її на тетрагідрофолієву, яка бере участь у метаболізмі й репродукції клітин. Має імунодепресивну дію. Може застосовуватись для лікування тяжких форм псоріазу.

Меркаптопурин має пролонговану дію, використовується 1 раз на добу.

Фопурин виражено пригнічує лейкозний процес.

Тіогуанін особливо ефективний у поєднанні з цитарабіном і преднізолоном при комбінованій терапії лейкозів.

Цитарабіном проводять «високодозову» терапію.

Гемцитабін активний на пізніх стадіях раку молочної залози, прос­тати, яєчників, нирок, підшлункової залози.

Фторурацил високо токсичний, пригнічує функцію кісткового моз­ку. Фторурацил є конкурентним інгібітором тимідилатсинтетази. Він дос­татньо швидко інактивується ферментом дегідротимідин дегідрогеназою та підтримка його концентрації в крові потребує тривалих внутрішньовенних інфузій.

Фторафур у порівнянні з фторурацилом краще сприймається хво­рими. Значно переважає фторурацил за ефективністю і спектром протипух­линної дії. Має меншу токсичність.

Флударабіну фосфат, на відміну від цитарабіну, не пділягає де­замінуванню та перетворюється під впливом дезоксицититкінази в актив­ний метаболіт, що інгібує синтез ДРІК.

УФТ. Комплексний пероральний препарат, що містить фторафур та урацил у співвідношенні 1 : 4. Цей препарат підвищує час циркуляції фто-рурацилу в крові за рахунок зв'язування урацилом ферменту, який інакти-вує фторурацил. Урацил, який входить до складу препарату, збільшує три­валість дії фторафуру.

-272-

Іііпбластин ефективний у разі резистентності до інших цитоста-

IIUIII .

Ііінкристин є препаратом першого вибору для моно- і комплексної і фаі і її гострого лейкозу.

Вінорельбін за фармакологічною дією схожий з вінкристином і шиішастином.

Віпдезин ефективний при гострому дитячому лейкозі, резистентному до іншій лікарських засобів.

Етопозид викликає апопецію рідше за інші протипухлинні препара-ш.

Теніпозид за фармакологічною дією схожий з етопозидом.

Колхамін застосовується, головним чином, при злоякісних захворю-ііаніїях шкіри. Має каріопластичну дію, пригнічує лейко- та лімфопоез, ан-німі котично активний.

Подофілін блокує мітози на стадії метафази, дією нагадуючи колхіцин.

Паклішаксел має унікальний механізм дії, ефективний при раку мечників.

Доцетаксел схожий на паклітаксел. Добре сприймається пацієнтами дитячого віку.

Мегестрол рекомендують при анорексії та кахексії в онкологічних хнорих і хворих на СНІД.

Медроксипрогестерону ацетат застосовується як протипухлинний засіб при гормонозалежних пухлинах.

Гесторону капроат має пролонговану гестагенну активність.

Поліестрадіолу фосфат діє пролонговано, застосовується як під­гримуюча терапія після використання швидкодіючих препаратів.

Фосфестрол є специфічним засобом для лікування всіх стадій раку простати, чутливого до естрогенних препаратів.

ХлортріанЬен ефективний при внутрішньому застосуванні. У порівнянні з іншими синтетичними естрогенними препаратами діє більш 'іривало.

Діетилстшьбестрол у зв'язку з побічними явищами використову­ється обмежено.

Етинілестрадіол є одним з найбільш активних естрогенних препа­ратів. Ефективний при внутрішньому застосуванні, добре переноситься.

Тамоксифен - найбільш поширений сучасний антиестроген. Швидко всмоктується при внутрішньому застосуванні. Основне показання - рак мо­лочної залози в жінок у постменструальному періоді.

Тореміфен аналогічний тамоксифену.

Тестостерону пропіонат має біологічні та лікувальні властивості природного гормону, але повільніше всмоктується і більш стійкий в ор­ганізмі, ніж тестостерон.

Нандролон є тривало діючим анаболічним стероїдом, виявляє слаб­кий андрогенний ефект, малотоксичний.

Флутамід швидко всмоктується при внутрішньому застосуванні, добре сприймається. Головним чином, використосується для паліативного лікування прогресуючого раку простати.

Нілутамід схожий на флутамід.

Ципротерону ацетат - антиандроген стероїдної структури. Іноді ефективний при резистентності пухлини до інших гормональних препа­ратів.

Гозерелін випускається у вигляді спеціального депо-препарату, вво­диться 1 раз на місяць.

Бузерелін застосовується парентерально та інтраназально (у вигляді аерозолю).

-273-

I

Лейпролід має високу біодоступність, незначну кількість побічних ефектів при застосуванні у хворих на рак простати.

Аміноглютетимід за хімічною природою схожий на снодійні та протисудомні засоби, має протисудомну активність, інгібує синтез адрено-кортикостероідів. Добре сприймається.

Хлодитан використовується як профілактичний засіб при відсутності метастазів і високому рівні глюкокортикоідів у організмі. Має кумулятивні властивості, виявляючи лікувальний ефект через 2-3 місяці після початку лікування.

Дактиноміцин за типом фармакологічної дії відноситься до міжкалантів.

Мітоміцип володіє слабким імунодепресивним ефектом.

Блеоміцин відносно слабо пригнічує кровотворення кісткового моз­ку. Має здатність накопичуватись у шкірі, у зв'язку з чим особливо ефек­тивний при злоякісних захворюваннях шкіри та слизових оболонок. Його особливістю є виражена органотропність відносно легеневої тканини.

Стрептозоціт діє гіперглікемічно.

Доксорубіцші відзначається високою протипухлинною активністю, імунодепресивним і кардіотоксичним ефектами.

Мітоксантрон подібний до протипухлинних антрациклінових ан­тибіотиків.

Епірубіцин має менш виражену кардіо- та міотоксичність, ніж док-сорубіцин, більший терапевтичний індекс.

Рубоміцин після внутрішньовенного введення швидко проникає в органи та тканини, не проходить крізь ГЕБ.

Карміноміцин високоактивний при злоякісних пухлинах у дітей, та­кож відноситься до міжкалантів.

Топотекан з успіхом використовується при резистентності до пре­паратів платини та паклітакселу. Не кумулює, менш токсичний.

Іринотекан є протипухлинним препаратом вибору. Використо­вується при метастазуючому раку кишечника у випадку відсутності ефекту від фторурацилу.

Перелік препаратів

-274-

 

ПРОТИВИРАЗКОВІ ЗАСОБИ

Для нормального функціонування органів, що входять у систему шлунково-кишкового факту, потрібна взаємодія всіх органів і механізмів травлення. Порушення функції одного з органів призводить до дисгармонії роботи всієї системи. Тому не можна лікувати тільки виразку кишечника та шлунка, а потрібно здійснювати заходи по нормалізації всієї системи трав­лення, застосовувати комплексну фармакотерапію засобами, що регулюють _v систему травлення.

Фапмакомтжетииг

Класифікація та препарати

-276-

і

(

Механізм дії Блокатори Н^-гістамінових рецепторів та Mj -холінолітики бло­кують Ш-гістамінові рецептори (фамотидин, циметидин, ранітидин) та М і холінорецептори(пірензепін) слизової оболонки шлунка. Інгібітори ІГ-іС-АТФ-ази (протонної помпи паріегальних екзо-крі і попитів шлунка) блокують фермент ІҐ-іС-АТФ-азу, яка відповідає за продукцію соляної кислоти (омепразол). Антацидні - нейтралізують соляну кислоту в шлунку (алюмінію фосфат (фосфалюгель), алюмаг, карбальдрат). Обволікаючі засоби створюють плівку з колоїду, яка захищає чутли-иі нервові закінчення від дії подразнюючих речовин і соляної кислоти, сли­зової оболонки шлунка.

В'яжучі засоби викликають дегідратацію або часткову коагуляцію тканинних білків чи ранового ексудату і утворюють альбумінати (які захи­щають слизову оболонку); діють бактерицидно на Helicobacter pylory (віс­муту субцитрат колоїдний (де-нол), сукральфат).

М'їзопростол, метилурацил стимулюють процеси регенерації. Ашпихелікобактерні засоби бактерицидно діють на Helicobacter py­lory.

Фармакодинаміка

Блокатори Н^гістамінових рецепторів, Мі-холінолітики та інгі­бітори ІҐ-ІС-А ТФ-ази зменшують секрецію соляної кислоти та пепсину.

Пірензепін має спазмолітичний ефект.

Антацидні та обволікаючі засоби наділені обволікаючим та анта­цидним ефектом (Табл. 20).

Таблиця 20 Порівняльна характеристика антацидних засобів

В'яжучі засоби наділені гастропротекторним, антимікробним, в'яжучим ефектом (вісмуту субцитрат колоїдний (де-нол), сукральфат).

Репаранти, комбіновані та інші противиразкові засоби мають гас-тропротекторний; антацидний, в'яжучий (вікаїр, гастрофарм, ліквіритон); спазмолітичний (дротаверин (но-шпа, но-шпа форте, но-кру-ша), ліквіри­тон, плантаглюцид), протизапальний ефекти (метилурацил, ліквіритон, віс­муту субцитрат, плантаглюцид).

Антихелікобактерні засоби наділені антибактеріальним ефектом (Табл. 21).

-277-

Таблиця 21
______ Фармакологічні ефекти противиразкових засобів_____________

Примітки: +++ - дуже виражений ефект, ++ - помірно виражений ефект, + -наявність ефекту, 0 - відсутність ефекту, * - препарати, які нейтралізують соляну кислоту.

Показання до застосування та взаємозамінність

1. Виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки, гіперацидний гастрит (всі
противиразкові засоби, крім плантаглюциду).

2.   Рефлкжс езофагіт, синдром Золінгера-Елісона (блокатори
Н₂-гістамінових рецепторів, Мі-холінолітики, інгібітори ІҐ-іС-АТФ-ази,
бенциклан).

3. Гіпоацидні гастрити, виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки з нор­мальною чи зниженою кислотністю (плантаглюцид, гастрофіт).

4. Спазм периферичних судин, печінкові та ниркові коліки, холецистит, спастична і гіпермоторна дискінезія ШКТ, для зниження збудливості матки в період вагітності (дротаверин (но-шпа, но-шпа форте, но-кру-ша), бенцик­лан).

Побічна дія

Пригнічуючи секрецію водневих іонів і пепсину, блокатори Н^гістамінових рецепторів стимулюють збільшення продукції гастрину G клітинами антрального відділу шлунка, що може призводити до рециди­вів виразки після раптової відміни препарату.

При швидкому введенні циметидину та ранітидину іноді спо­стерігаються серцеві аритмії.

При застосуванні циметидину можуть спостерігатися такі побічні явища: діарея, біль у м'язах, алергічні реакції, при тривалому застосуванні можливий розвиток імпотенції.

При застосуванні пірензепіну спостерігаються сухість у роті, легкі порушення ближнього зору; омепразолу, вісмуту субцитрату та ан-тацидів - можливі диспепсичні явища; сукральфату, препаратів алюмінію - можливі запори.

При застосуванні метилурацилу, мізопростолу, метронідазолу, хелікоципу можливі диспепсичні явища, головний біль, алергічні реакції. При лікуванні метронідазолом можлива лейкопенія.

-278-

Протипоказання

Н^-гістаміноблокатори та омепразол не слід призначати при паї і і мості та лактації, хворим з порушеннями функції печінки і нирок. Ци­ метидин — дітям до 14 років.

Шрензепін не слід застосовувати у перші 3 місяці вагітності.

При виражених порушеннях функції нирок застосування препаратів алюмінію, вісмуту субцитрату, сукральфату протипоказане.

Сукральфат та мізопростол також протипоказані при вагітності.

Метилурацил не можна застосовувати при гострих і хронічних формах лейкозу, лімфогранулематозі, злоякісних захворюваннях кісткового мочку.

Плантаглюцид не слід застосовувати при гіперацидних гастритах і а ниразковій хворобі шлунка з підвищеною кислотністю.

Метронідазол і хелікоцин протипоказані при вагітності, лактації, і юрушеннях кровотворення, активних захворюваннях ЦНС.

Хелікоцин не слід застосовувати пацієнтам молодше 18 років, а та­кож при захворюваннях ШКТ з тривалою діареєю чи блюванням.

Фармакобезпека

Антациди знижують всмоктування заліза, НПЗЗ, тетрацикліну, бло-каторів Нг-гістамінових рецепторів.

Антациди потрібно приймати за 1,5-2 години або через 1,5-2 години після приймання інших лікарських препаратів.

Циметидин не можна застосовувати одночасно з бензодіазепінами, пероральними антикоагулянтами, пропранололом, верапамілом, цитостати­ками та препаратами, які пригнічують кровотворення.

Тривале приймання вісмуту субцитрату призводить до рубцевих деформацій шлунка та 12-палої кишки.

Алюмаг треба розжувати та тримати у роті до повного розчинення.

Перед їдою призначають блокатори Нг-гістамінових рецепторів, М_гхолінолітики та інгібітори ЬҐ-К^-АТФ-ази, карбальдрат, алюмаг, альма-гель, в'яжучі засоби, плантаглюцид, препарати вісмуту (де-нол).

Після їди потрібно призначати симальдрат, маалокс, рені, метилура­цил, вікаїр.

Під час їди - мізопростол, метилурацил, всі антихелікобактерні засо­би, окрім препаратів вісмуту.

Порівняльна характеристика препаратів

Hj -гістаміноблокатори

Циметидин був першим препаратом блокаторів Н₂-гістамінових ре­цепторів. Застосування його супроводжується численними побічними ефектами. У печінці циметидин блокує систему цитохром Р-450, яка не­обхідна для метаболізму багатьох лікарських засобів.

Ранітидин є більш активним (у 4-5 разів) інгібітором секреції соля­ної кислоти, ніж циметидин. Поєднує гальмуючий вплив на Нг-рецептори з активацією гістамін-метил-трансферази та інтенсивним порушенням синте­зу гістаміну. Не викликає підвищення концентрації гастрину. На відміну від циметидину не порушує в печінці метаболізм лікарських препаратів. При­значається 2 рази на день.

Побічні явища виражені слабше, ніж у циметидину (рідко нудота, блювання, головний біль, висипання).

Фамотидин - специфічний блокатор Н₂-рецепторів гістаміну треть­ого покоління. З урахуванням еквимолярної дози фамотидин у 10 разів ефективніший за ранітидин та в 50 разів - за циметидин. Фамотидин вияв-

-279-

ляє більш тривалу дію на шлункову секрецію. Завдяки цьому для лікування виразкової хвороби достатньо одноразового приймання 40 мг препарату щовечора при тривалості терапії 6-8 тижнів. Для запобігання рецидивів призначають по 20 мг фамотидину одноразово ввечері.

⇐ Предыдущая1234567Следующая ⇒

Поделиться: