Первичная гепатокарцинома

 

К этиологическим факторам, способствующим возникновению злокачественных новообразований печени, наряду с некоторыми химическими соединениями, производственными процессами, ионизирующим излучением относятся также вирусы гепатитов В, С, D. Так, риск развития ГЦК на фоне ВГB-инфекции в 102 раза выше, чем в популяции в целом, риск развития опухоли выше при активном гепатите.

ВГС более канцерогенен, чем ВГВ, в настоящее время распространенность ГЦК коррелирует с заболеваемостью ВГС-инфекцией, среди этих больных факторами высокого риска развития ГЦК являются: возраст старше 55 лет, мужской пол, высокая гистологическая активность процесса, значительное содержание a-фетопротеина в сыворотке крови, сочетание с ВГB-инфекцией, злоупотребление алкоголем.

По частоте развития ГЦК занимает 8-е место в мире, среди злокачественных новообразований печени на ее долю приходится 80 – 90 % всех первичных злокачественных опухолей данной локализации. Заболеваемость ГЦК у мужчин находится на 5-м месте после рака легкого, желудка, предстательной железы и колоректального рака; у женщин – на 8-м месте после рака молочной железы, шейки матки, колоректального рака, рака легкого, желудка, яичника и тела матки. В России по частоте ГЦК у мужчин занимает 16-е место, а у женщин – 15-е.

Начиная со второй половины ХХ в. частота развития ГЦК постоянно возрастает, что связано с увеличением числа больных вирусным гепатитом. При этом идет прогрессивное увеличение частоты развития ГЦК у молодых людей.

Развитие первичного рака печени следует подозревать у пациентов с циррозом печени при резком снижении ее функции, развитии острых осложнений (асцит, энцефалопатия, кровотечение из варикозно-расширенных вен, желтуха) или при появлении болей в верхней части живота и лихорадке. Для ГЦК, обусловленной ВГС, характерно более медленное течение, чем для ГЦК другой этиологии. Выделяют узловые и диффузные формы роста карциномы.

Клиническая картина при ГЦК, развивающейся на фоне не измененной циррозом ткани печени, характеризуется коротким анамнезом и неспецифической симптоматикой, прогрессирующей слабостью, кахексией, иногда адинамией и лихорадкой. У больных рано появляются ощущение тяжести и давления в надчревной области, постоянная и умеренная боль в правом подреберье. Печень быстро увеличивается, нередко это замечают сами больные. Край печени плотный и неровный. Постоянные и наиболее частые клинические признаки ГЦК – гепатомегалия и пальпируемая опухоль, наряду с болями в верхних отделах живота. Позже появляются желтуха, асцит и расширение поверхностных вен живота.

В диагностике заболевания помогают инструментальные методы исследования: радионуклидное исследование печени более чем в 90 % случаев дает картину дефекта паренхимы, УЗИ позволяет заподозрить ГЦК в 80 – 90 % случаев.

Из возможных методов лечения современным и эффективным является полная или частичная резекция, трансплантация печени. После резекции доли печени около половины оперированных больных живут около года. Использование адекватного отбора пациентов с ГЦК позволяет увеличить 5-летнюю выживаемость до 50 %, у больных с нормальной концентрацией билирубина без портальной гипертензии – до 70 %. Главная проблема резекции, в сравнении с трансплантацией, состоит в высокой частоте рецидивов, которая превышает 50 % в течение 3 лет и 70 % – в течение 5 лет.

В комплексном лечении используют химиотерапию. Разрабатывается стратегия генной терапии, которая включает в себя лекарственную сенсибилизацию с использованием «суицидных» генов, генетическую иммунотерапию, защиту нормальных тканей путем трансфера генов лекарственной полирезистентности, генную защиту (трансфер генов – супрессоров опухолей), подавление онкогенов и вмешательство для изменения биологии опухоли (антиангиогенез).

Профилактика направлена на снижение распространения гепатитов В, С и D. Так, вакцинация против ВГB-инфекции в 4 раза снижает заболеваемость ГЦК.

 

 

Глава 9

ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ

 

ВИЧ-инфекция – медленная вирусная инфекция, вызываемая ВИЧ, последняя стадия которой известна как СПИД. ВИЧ передается через прямой контакт слизистых оболочек при наличии на них микроповреждений, а также через кровь, сперму, влагалищные выделения, предсеменную жидкость и грудное молоко. Заболевание имеет длящееся чаще годами субклиническое течение.

Исторические сведения.  В 1978 г. в США, Швеции, в Танзании и на Гаити у мужчин-гомосексуалов и гетеросексуалов обоего пола было впервые зарегистрировано новое заболевание.

В 1981 г. CDC отметил большое число случаев саркомы Капоши у молодых гомосексуалов, и это редкое заболевание первоначально назвали «рак гомосексуалов» («gaycancer») . На следующий год специалисты CDC выдвинули предположение о возможности распространения нового заболевания с кровью.

В 1982 г. М. S. Gottlib, за год до того впервые с соавторами описавший клиническую картину нового заболевания, ввел понятие Aquired Immune Deficienci Syndrom (AIDS) – синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). В том же 1982 г. определили группу СПИД-ассоциированных вторичных (оппортунистических) инфекций, наличие которых позволяет диагностировать новую нозологическую форму – СПИД. Тогда же СПИД окрестили болезнью четырех «Н» – по заглавным буквам английских слов – гомосексуалы, больные гемофилией, гаитяне и героин, выделив этим самым группы риска для новой болезни.

В начале 1983 г. группа ученых во главе с Люком Монтанье (L. Montagnier) из Института Пастера (Франция) выделили вирус, вызывающий лимфаденопатию, – характерный синдром ВИЧ-инфекции. В конце того же года об открытии вируса СПИДа объявил американский ученый Роберт Галло (R. C. Gallo).

Первоначально имел место спор о приоритете между R. C. Gallo, руководителем лаборатории клеточной биологии опухолей в Национальном институте рака в США, и L. Montagnier, профессором вирусологии из Института Пастера во Франции. Но в 1988 г. в журнале «Scientific American» появилась первая их совместная статья и, по признанию авторов, идея о том, что этиологическим инфекционным агентом СПИД является, вероятно, ретровирус, принадлежит R. C. Gallo. Один из сотрудников L. Montagnier, J. Leibovich, командированный в лабораторию R. C. Gallo, передал его идею своим коллегам во Франции. К тому времени в Институте Пастера была создана специальная междисциплинарная группа по изучению СПИДа под руководством L. Montagnier (до этого во время 31/2-летней стажировки в Великобритании он изучал вирусную РНК и обнаружил, что в результате репликации одноцепочечной РНК может образовываться двухцепочечная, что является необходимым шагом в последующей обратной транскрипции и образовании ДНК и позволяет вирусу встраиваться в генный материал клетки хозяина). Они решили проверить гипотезу R. C. Gallo, и в 1983 г. в лаборатории L. Montagnier был выделен ретровирус из клеток лимфатического узла гомосексуала с синдромом лимфаденопатии, страдающего СПИДом. Ученые доказали, что выделенный ими вирус размножается в Т-лимфоцитах, несущих на мембране антиген CD4 (в 2008 г. Л. Монтанье и его сотруднице Ф. Барре-Синусси присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине за открытие ретровируса ВИЧ, вызывающего СПИД).

В 1985 г. установлено, что ВИЧ передается через жидкие среды организма больного: кровь, сперму, секрет влагалища и материнское молоко. В этом же году был разработан первый тест на ВИЧ, на его основе в США и Японии начали проверять на ВИЧ донорскую кровь и ее препараты. На следующий год кровь на ВИЧ начали обследовать в большинстве европейских стран.

В 1987 г. учреждена Глобальная программа ВОЗ по СПИДу, а Всемирной ассамблеей здравоохранения принята глобальная стратегия борьбы со СПИДом. В этом же году в ряде стран в лечение больных внедряется первый противовирусный препарат – азидотимидин (зидовудин, ретровир) компании Глаксо Вэллком. В 1988 г. 1 декабря объявлен Всемирным днем борьбы со СПИДом. В США издан закон, запрещающий дискриминацию больных с ВИЧ-инфекцией.

В 1989 г. разыгралась трагедия в России – в больницах Элисты, Волгограда и Нижнего Новгорода были заражены ВИЧ более 200 детей. На следующий год в стране создана сеть специализированных медицинских учреждений (СПИД центров) для профилактики и лечения ВИЧ/СПИДа.

В 1990 г. в США внедрен в практику новый противовирусный препарат дидианозин (ddi, видекс), в 1992 г. – зальцитабин (хивид), в 1994 г. – d4T (зерит).

В 1996 г. создана Объединенная программа ООН по СПИДу (UNAIDS), в деятельности которой участвуют все шесть агентств ООН: ВОЗ, ЮНИСЕФ, ЮНЕСКО, UNPA, UNDP и Всемирный банк. В Ванкувере (Канада) состоялась XI Международная конференция по СПИДу, на которой было объявлено о новом поколении лекарств – ингибиторах протеазы. Журнал «Тайм» объявил «человеком года» американского ученого, исследователя проблемы СПИДа Дэвида Хо, предложившего активную АРВТ СПИДа. Установлено, что возбудителем саркомы Капоши является один из вирусов семейства Herpesviridae .

В России эпидемия ВИЧ-инфекции началась в 1996 г. среди инъекционных потребителей наркотических средств, за год выявлены 1433 вновь инфицированных, что в 7,8 раз больше, чем в предыдущем году. В 2001 г. эпидемия достигла пика – 76,6 тыс. вновь выявленных больных (что в 53,4 раза больше, чем в 1996 г.), среди больных – в основном потребители инъекционных наркотиков. По данным Федеральной службы по контролю за наркотиками, число наркозависимых людей в России за последние 10 лет увеличилось почти в девять раз. Однако совместными усилиями службы наркоконтроля и общественных организаций в 2004 г. «наркоэпидемию» удалось приостановить.

На 1 января 2013 г. в России зафиксировано свыше 719 тыс. ВИЧ-инфицированных, показатель распространенности среди взрослых составил 1,1 %. Эпидемия в России продолжается: за последние 5 лет число ВИЧ-инфицированных увеличилось почти в 2 раза. По разным методам оценки, реальное число больных с ВИЧ-инфекцией больше числа зарегистрированных и может составлять от 950 тыс. до 1 млн 300 тыс.

После долгих дебатов о происхождении ВИЧ сегодня признано, что инфекция относится к типичным зоонозам, естественными хозяевами вирусов являются африканские обезьяны: для ВИЧ-1 – шимпанзе, для ВИЧ-2 – дымчатый магнобей.

Этиология. Вирус относится к подсемейству лентивирусов семейства ретровирусов и, по понятным причинам, является наиболее изученным из этого семейства вирусов.

На сегодня известны следующие вирусы, вызывающие иммунодефициты:

– ВИЧ-1, распространенный в основном в Америке, Европе, центральных, восточных и южных районах Африки;

– ВИЧ-2 – родственный с обезьяньим вирус подгруппы западно-африканских Т-лимфотропных ретровирусов, выделенный в 1986 г. от больных СПИДом африканцев из Гвинеи.

Возможно одновременное существование в организме человека ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Наружная мембрана вируса пронизана собственными белками (оболочечные белки) gp41 и gp120 c относительной молекулярной массой 41 000 и 120 000. Эти белки образуют 72 отростка на поверхности мембраны вируса, каждый состоит из 3 молекул gp120. Молекулы gp120 могут отрываться от вирусной частицы и с током крови поступать в ткани, что имеет существенное значение в патогенезе ВИЧ-инфекции. Стержневая («коровая») оболочка состоит из белка p17, оформленного в виде двенадцатигранника, и расположена на небольшом расстоянии от внешней оболочки. Внутренний нуклеотид состоит из белка p24, имеет форму полого конуса с открытым верхом и зазубренной нижней частью.

Геном ВИЧ состоит из 9749 нуклеотидов и включает в себя 11 генов, которые осуществляют контроль за экспрессией регулирующих структур (LTR).

Внутри нуклеоида, оболочка которого построена из молекул белка р24, заключены геном вируса (две молекулы РНК), белок с относительной молекулярной массой 7000 и комплекс ферментов: ОТ, РНКаза, протеаза.

Геном ВИЧ состоит из двух длинных концевых повторов (LTR), 3 структурных  генов (gag  – group-specific antigens, pol  – polymerasae, env  – envelope), характерных для всех ретровирусов, и 6 регуляторных  генов (tat  – transactivator of transcription, rev  – regulator of expression of virus proteins, vif  – virion infectivity factor, nef  – negative regulatory factor, а также vpr, vpu  для ВИЧ-1, vpx  для ВИЧ-2 с малоизученной функцией).

Один из ключевых ферментов вируса – ОТ (ревертаза), она обладает несколькими видами ферментативной активности:

– ДНК-полимеразная, проявляющаяся в синтезе одноцепочечной ДНК, комплементарной вирусной РНК;

– рибонуклеазная, проявляющаяся в расщеплении исходной РНК с последующим синтезом второй цепи ДНК на матрице первой;

– интегразная, проявляющаяся во встраивании проникшей в ядро клетки вирусной ДНК в хромосомную ДНК.

В результате функциональной активности ОТ образуется провирус, который длительно сосуществует с клеткой и передается во все дочерние клетки при делении. Белки вириона в организме инфицированного человека определяют иммунный ответ с синтезом иммуноглобулинов.

Тип ВИЧ-1 в зависимости от строения фрагментов гена env имеет подтипы (клайды) А, В, С, D, Е, F, G, H, J и др., а также О (от outlier – в стороне). Подтипы А – Н составляют группу М (major), в конце минувшего столетия доминирующую на Земле, причем почти половину составлял подтип С. В настоящее время в регионах мира преобладают:

– подтип А – Центральная Африка южнее Сахары и Россия;

– подтип В – Северная Америка, Европа, Австралия;

– подтип С – Южная Африка, Азия;

– подтип Е – Юго-Восточная Африка, Индонезия;

– подтип F – Южная Америка, Западная Африка.

ВИЧ теряет активность при высушивании при температуре 30 °C через 3 дня, при температуре 23…27 °C – через 7 дней, при температуре 54…56 °C – через 5 ч. В замороженной сыворотке крови активность ВИЧ может сохраняться до 10 лет, в замороженной сперме – несколько месяцев. В естественных условиях ВИЧ в высушенном виде может сохраняться от нескольких часов до нескольких дней лишь в жидкостях, содержащих большое количество вируса (кровь, эякулят).

ВИЧ отличает исключительно высокая генетическая изменчивость, частота генетических ошибок при репликации составляет 10– 4…10– 5 ошибок на ген на цикл репликации. Иными словами, ни один ВИЧ, содержащий 104 нуклеотидов в длину, не производит при репликации вирион, в точности повторяющий родительский. ВИЧ характеризует высокая генетическая изменчивость, что во многом связано с продуктом гена env вируса – gp120, вариабельность аминокислотной последовательности которого составляет 5 – 20 % для изолятов одного субтипа и 25 – 35 % для разных субтипов. Исключительная генетическая изменчивость позволяет вирусу выжить в инфицированном организме, ибо всегда в огромном пуле найдется вирус, способный к эволюционному отбору.

Наряду с генетическими особенностями ВИЧ-1 имеет фенотипические различия. Так, у больных ВИЧ-инфекцией по репликативной активности выделяют:

1) rapid/high – высокоинфекционные, эффективно реплицирующиеся изоляты;

2) slow/low – низкоинфекционные, слабо реплицирующиеся изоляты.

По характеру цитопатического действия изоляты классифицируют следующим образом:

1) низко реплицирующиеся, не способные к образованию синцития;

2) высоко реплицирующиеся, не образующие синцитий;

3) высоко реплицирующиеся, образующие синцитий.

По тропизму классифицируют лимфоцитотропные изоляты (разгар болезни) и моноцитотропные (начальные этапы болезни).

Эпидемиология. Ретроспективные исследования позволяют полагать, что в США ВИЧ-инфекция стала регистрироваться впервые в 1979 г., в 1980 г. уже насчитывались десятки больных. Дальнейшее валоподобное нарастание числа инфицированных и больных позволило говорить о пандемии. Истинное число ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом в мире, по экспертным оценкам, превышает число зарегистрированных. По расчетным данным, на начало 2000 г. в мире инфицированы 500 млн человек, хотя зарегистрировано около 46 млн. К концу прошлого столетия в мире каждую минуту вновь инфицировались ВИЧ 6 человек и умирали от СПИДа 5 человек.

ВИЧ передается тремя способами: при гетеросексуальных и гомосексуальных контактах, парентерально с кровью и ее препаратами и вертикально – от инфицированной матери к ребенку внутриутробно, а также во время родов или вскоре после них – при кормлении грудью.

В мире с доминированием полового пути инфицирования прослеживается несоответствие между риском заражения и реальным «вкладом» различных путей инфицирования ВИЧ (рис. 20). К примеру, переливание инфицированной ВИЧ крови у 90 % рецепиентов ведет к заболеванию, но контроль за качеством переливаемой крови определяет сравнительно небольшой удельный вес этого пути инфицирования среди больных с ВИЧ-инфекцией. Противоположная закономерность характерна для полового пути инфицирования.

 

Рис. 20 . Риск заражения и относительный «вклад» различных путей инфицирования ВИЧ в популяции ВИЧ-положительных лиц (%):

риск инфицирования и доля больных среди выявленных в мире. ПИН – потребители инъекционных наркотиков

 

Доминирование того или иного пути передачи варьирует в зависимости от социальных, культурных, этнических условий, особенностей уклада жизни. В США в первое десятилетие пандемии 65 % случаев заражений приходились на половой путь передачи, 17 % – на парентеральный при внутривенном введении лекарственных препаратов, 10 % инфицированных заражались при введении препаратов крови при гемофилии, 2 % – при переливании крови по другим причинам, в 5 – 6 % случаев причину установить не удавалось. Ситуация в мире остается прежней, и в начале нового столетия по-прежнему ведущим остается сексуальный путь передачи. Однако в России на начало нового века до 80 – 90 % всех заразившихся вновь были потребителями внутривенных наркотических средств.

Среди инфицированных ВИЧ обычно преобладают молодые люди, но, учитывая медленное течение инфекции, в фазе СПИДа превалируют лица в возрасте 30 – 39 лет. Соотношение мужчин и женщин, по данным ВОЗ, составляет (10…15): 1, в США на мужчин приходится 93 %. В то же время в Африке в одинаковой степени инфицированы мужчины и женщины, в СНГ на долю мужчин приходится почти 2/3 случаев.

В первые же годы распространения ВИЧ-инфекции были определены группы риска: гомосексуалы, потребители инъекционных наркотиков, работники коммерческого секса и лица с заболеваниями, требующими частого повторного введения крови и ее препаратов, в частности больные гемофилией.

Прослеживается взаимосвязь между распространением ВИЧ-инфекции и других венерических заболеваний. Темпы распространения ВИЧ через лиц, одновременно страдающих венерическими болезнями, увеличиваются до 20 раз. Это обусловлено тем, что при многих венерических заболеваниях имеются язвенные поражения половых органов, которые облегчают проникновение вируса. Кроме того, у больных венерическими заболеваниями формируется иммунодефицит, способствующий в случае инфицирования ВИЧ более высокому риску развития болезни, чем у исходно здорового человека, что определяется меньшой дозой инфекта, необходимого для преодоления защитных барьеров. Следует отметить, что 80 % гомосексуалов страдают различными венерическими заболеваниями.

 

Рис. 21 . Частота передачи ВИЧ (на 100 чел./год) от больного с различной вирусной нагрузкой на плазму

 

Группу риска по ВИЧ-инфицированности составляют не только лица с беспорядочными половыми связями, но особенно лица, находящиеся в местах лишения свободы, ибо нет в мире тюрьмы, где не были бы распространены и наркомания, и гомосексуализм. При половом пути передачи ВИЧ больные в первые 3 мес. после инфицирования, т. е. до сероконверсии, в 50 – 2000 раз опаснее для своих партнеров, чем после появления в крови антител.

Восприимчивость к вирусу здоровых людей определяется стадией болезни зараженного партнера: при интенсивной вирусемии риск выше (рис. 21), так как в динамике развития болезни растет концентрация вируса в биологических субстратах, что увеличивает риск заражения партнера.

У детей в 80 – 90 % случаев заражение связано с инфицированием во время беременности, родов или кормления грудью. Последнее обусловлено тем, что у 70 % ВИЧ-позитивных матерей вирус выявляется в молоке сразу после родов и в половине случаев через год. Примерно треть ВИЧ-инфицированных от матерей детей заражаются через молоко. Только 5 – 10 % детей инфицируются инъекционным путем, в 3 – 5 % случаев – через кровь и ее препараты.

В развитых странах 1/4—1/3 ВИЧ-инфицированных матерей заражают детей, если не проводится медикаментозная профилактика, а в развивающихся странах – в 40 – 50 %. Профилактическое лечение беременных зидовудином и назначение препарата новорожденному снижают риск его инфицирования в несколько раз.

Самый высокий показатель инфицирования ВИЧ приходится на Африку (15 % жителей инфицированы ВИЧ), регионы Карибского моря и Южной Азии. Распространенность инфекции тесно связана с социальным фактором: на индустриально развитые страны приходится 6 % от всех живущих с ВИЧ и на развивающиеся страны – 94 %. К примеру, африканцы, проживающие южнее Сахары, составляют 10 % от всего населения Земли, а среди всех ВИЧ-инфицированных 60 % – жители этого региона.

В России эпидемия началась в 1996 г. и была тесно связана с ростом в стране числа лиц, потребляющих внутривенные наркотики. В результате число ежедневно вновь выявляемых инфицированных ВИЧ в 2000 г. достигло 100 человек. В эпидемиологическом надзоре за ВИЧ/СПИД исключительное значение имеют принципы, лежащие в основе мониторинга эпидемии. В нашей стране по инициативе В. И. Покровского в 1989 г. были созданы центры по профилактике и борьбе со СПИДом, что позволило усовершенствовать регистрацию инфицированных и организовать борьбу с эпидемией.

В России эпидемия ВИЧ-инфекции продолжается, за последние 5 лет число инфицированных увеличилось с 370 до 703 тыс., в 2011 г. ежедневно вновь выявляли 170 инфицированных лиц, в 2012 г. – уже 190 человек.

По разным методам оценки, реальное число ВИЧ-инфицированных может составлять от 950 тыс. до 1 млн 300 тыс. человек. При этом, если раньше большинство заражались при употреблении наркотиков, в последние годы в половине случаев заражение происходит половым путем при гетеросексуальных контактах, 1,5 % – при гомосексуальных контактах. В то же время удалось снизить передачу болезни от матери к ребенку, что достигнуто благодаря своевременному обследованию беременных женщин и другим мерам.

Патогенез. До настоящего времени нет единой точки зрения, которая раскрывала бы особенности патогенеза заболевания. Недостаточно ясным являются пусковой и основной факторы в развитии иммунодефицита и почему человеческий организм так долго сопротивляется ВИЧ-инфекции. Тем не менее установлено, что инфекционный процесс при заражении ВИЧ носит последовательный, фазовый характер:

– связывание вириона с поверхностью клетки, рецепция вируса;

– слияние мембран вируса и клетки, проникновение вируса внутрь клетки;

– высвобождение нуклеотида и геномной РНК вируса;

– синтез провирусной ДНК по матрице геномной РНК вируса;

– интеграция генома провируса в геном клетки;

– активация процесса транскрипции с ДНК провируса, трансляция белков вируса;

– активная репликация вируса, т. е. продукция всех компонентов вируса и формирование из них зрелых дочерних вирионов;

– высвобождение вирионов и отдельных белков ВИЧ из клетки-хозяина во внешнюю среду и беспрепятственное заражение других клеток.

Цитопатогенные эффекты ВИЧ. Рецептором для ВИЧ является дифференцировочный антиген СD4 (гликопротеид, по своему строению схожий с определенными участками иммуноглобулинов), а также неспецифические, не зависящие от наличия CD4, компоненты. Помимо основного рецептора, для ВИЧ имеется еще ряд корецепторов, в частности хемокиновые рецепторы, необходимые для проникновения ВИЧ в клетку. Всего у человека выделено около 40 подобных белков, их подразделили на a– и b-хемокины. Открыты корецепторы для ВИЧ, получившие название CXCR4 и CCR5, при этом лица, имеющие мутации в рецепторе CCR5 и длительно контактирующие с ВИЧ-инфицированными, не заражаются.

ВИЧ может поражать следующие клетки организма человека:

1) Т-лимфоциты и макрофаги (кровь);

2) клетки Лангерганса (кожа);

3) фолликулярные дендритные клетки (лимфатические узлы);

4) альвеолярные макрофаги (легкие);

5) эпителиальные клетки (толстая кишка, почки);

6) клетки шейки матки;

7) клетки олигодендроглии (головной мозг).

Попадая в организм человека через слизистые оболочки или непосредственно в кровь, ВИЧ проникает в лимфоидные клетки Лангерганса, которые локализуются в слизистой оболочке и в коже, затем инфицирует макрофаги и CD4+-лимфоциты (Т-хелперы), с которыми вирус распространяется по всему организму. Клетками-мишенями ВИЧ являются Т-лимфоциты, дендритные лимфоциты и клетки Лангерганса, моноциты/макрофаги, эозинофилы, мегакариоциты, тимоциты, некоторые клоны В-лимфоцитов, клетки нервной системы (нейроны, микроглиальные клетки/макрофаги), имеющие на своей мембране рецептор СD4, к которому имеет большое сродство вирусный эпимембранный гликопротеин gp120 (ВИЧ-1) и gp105 (ВИЧ-2).

Помимо клеток, на мембране которых имеется CD4, ВИЧ может проникать также в М-клетки слизистой оболочки прямой кишки, граничащие с лимфоидной тканью стенки кишки, и в сперматозоиды, не имеющие CD4.

Высокая плотность CD4 на поверхности Т-хелперов определяет их преимущественное поражение при ВИЧ-инфекции. При выраженной вирусной нагрузке на плазму количество инфицированных клеток в крови и интенсивность их гибели возрастает. От момента инфицирования до терминальной стадии СПИДа содержание CD4-лимфоцитов уменьшается более чем в 20 раз.

Плотность рецепторов на Т-хелперах – величина непостоянная, она зависит от функционального состояния клетки и при активации ее возрастает. Поэтому неактивированные CD4+-лимфоциты более устойчивы к вирусу. Иными словами, одни субпопуляции CD4+-лимфоцитов лучше обеспечивают рецепцию ВИЧ, по сравнению с другими.

В цитоплазме клетки-мишени информация с вирусной РНК переписывается на ДНК с помощью обратной транскриптазы с образованием в конечном счете промежуточной двухнитевой линейчатой ДНК, которая транспортируется в ядро клетки, превращаясь в ДНК-провирус . Интеграция осуществляется под влиянием фермента интегразы .

ДНК-провирус выполняет функцию матрицы для синтеза информационной РНК. С последней транслируются вирусные белки и транскрибируется полноразмерная геномная РНК для новых вирионов.

D. Ho (1996) приводит динамику жизненного цикла ВИЧ (табл. 21).

Нарушение функций Т-хелперов и цитопатическое действие вируса на CD8-клетки (субпопуляция Т-клеток, подразделяемая на регуляторные (супрессоры) и эффекторные (цитотоксические Т-лимфоциты)) обусловливают развитие вторичных инфекций и СПИД-ассоциированных опухолей, вызванных в основном вирусами с онкогенным потенциалом.

 

Таблица 21

⇐ Предыдущая35363738394041424344Следующая ⇒

Поделиться: