Пренатальная диагностика наследственных заболеваний

⇐ ПредыдущаяСтр 9 из 27Следующая ⇒

Получение материала развивающегося внутриутробно организма осуществляют разными способами. Одним из них является амниоцентез, с помощью которого на 15—16-й неделе беременности получают амниотическую жидкость, содержащую продукты жизнедеятельности плода и клетки его кожи и слизистых.

Забираемый при амниоцентезе материал используют для биохимических, цитогенетических и молекулярно-биологических исследований. Цитогенетическими методами определяют пол плода и выявляют хромосомные и геномные мутации. Изучение амниотической жидкости и клеток плода с помощью биохимических методов позволяет обнаружить дефект белковых продуктов генов.

В настоящее время с помощью амниоцентеза диагностируются все хромосомные аномалии, свыше 60 наследственных болезней обмена веществ, несовместимость матери и плода по эритроцитарным антигенам.

С начала 80-х гг. XX в. стало возможным использование для целей медикогенетического диагностирования материала биопсии ворсин хориона. В отличие от амниоцентеза это исследование проводят в первой трети беременности, что позволяет при наличии показаний прерывать ее в более ранние сроки (рис. 6.34, Б).

Кроме амниоцентеза и исследования клеток ворсин хориона применяют и другие способы пренатальной диагностики. Для диагностики таких заболеваний, какгемоглобинопатия, используют пункцию сосудов плода с получением клеток его крови.

Методы фетоскопии и ультразвуковых исследований позволяют определять пол плода и некоторые пороки его развития путем непосредственного наблюдения.

Пренатальная диагностика должна проводиться до 20—22-й недели беременности, когда плод еще нежизнеспособен.

Благодаря разработке способов пренатальной диагностики удается сократить число рождающихся с наследственными заболеваниями.

Вопрос 59.

Начиная с конца 80-х годов XX века получены убедительные доказательства связи некоторых видов наследственной патологии у человека с мутациями митохондриальной ДНК (см. гл. 4.1) В зависимости от типа мутаций митохондриальные болезни разделяют на 4 группы:

а) болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий.

б) болезни, вызванные мутациями в генах т-РНк

в) болезни вызванные делениями и дупликациями участков митохондриалъных генов.

г) болезни, вызванные снижением числа копий мтДНКИзменения в ДНК митохондрий сопровождаются нарушением их функций, связанных с клеточным дыханием. Это определяет характер и степень тяжести клинических проявлений митохондриалъных болезней.

Выдвинута также гипотеза о том, что накопление спонтанно возникающих мутаций мтДНК является звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.

Вопрос 60.

Симптотическое лечение используется для лечения всех наследственных заболеваний, независимо от их этиологии и патогенеза. В качестве него могут быть использованы лекарственные препараты, хирургическое вмешательство, физикотерапевтические и др. методы. Примеры:

1)Использование анальгетиков при болевых синдромах; 2)Противосудорожные препараты при эпилепсии; 3)Ангиотензивные средства при различных формах артериальной гипертензии; 4)антигистаминные препараты при аллергии.

Патогенетическое лечение направлено на коррекцию биохимических и физиологических процессов, нарушенных в результате изменения концентрации белкового продукта мутантного гена. Коррекция процессов утилизации субстрата может проводится несколькими способами. Их выбор зависит от того, являются ли клинические симптомы следствием накопления продукта-предшественника метаболического блока или они -результат дефицита конечного продукта превращений.

Примеры: 1)Восполнение дефицита кофактора(витамины или коэнзимы): а)В6 при пиридоксин-зависимых судорогах; б)В12 при метилмалоновой дизурии; в)биотин при недостаточности биотинидазы.

2)Ограничение количества субстрата в пище: а)фенилаланин(фенилкетонурия); б)фениаланин, тирозин(тирозинемия).

Этиологическое лечение -наиболее перспективный и эффективный способ лечения. Основой является коррекция генетическоно дефекта на уровне генов.Разрабатывается три основных подхода: 1 )введение в клетку дополнительных копий гена 2 )угнетение избыточной экспрессии гена 3 )усиление иммунного ответа организма

Вопрос 63.

Провизорные, или временные, органы образуются в эмбриогенезе ряда представителей позвоночных для обеспечения жизненно важных функций, таких, как дыхание, питание, выделение, движение и др.

Амнион представляет собой эктодермальный мешок, заключающий зародыша и заполненный амниотической жидкостью. Амниотическая оболочка специализирована для секреции и поглощения амниотической жидкости, омывающей зародыш. Амнион играет первостепенную роль в защите зародыша от высыхания и от механических повреждений, создавая для него наиболее благоприятную и естественную водную среду. Амнион имеет и мезодермальный слой из внезародышевой соматоплевры, который дает начало гладким мышечным волокнам. Сокращения этих мышц вызывают пульсацию амниона, а медленные колебательные движения, сообщаемые при этом зародышу, по-видимому, способствуют тому, что его растущие части не мешают друг другу.

Хорион (сероза) — самая наружная зародышевая оболочка, прилежащая к скорлупе или материнским тканям, возникающая, как и амнион, из эктодермы и соматоплевры. Хорион служит для обмена между зародышем и окружающей средой. У яйцекладущих видов основная его функция — дыхательный газообмен; у млекопитающих он выполняет гораздо более обширные функции, участвуя помимо дыхания в питании, выделении, фильтрации и синтезе веществ, например гормонов.

Желточный мешок имеет энтодермальное происхождение, покрыт висцеральной мезодермой и непосредственно связан с кишечной трубкой зародыша. У зародышей с большим количеством желтка он принимает участие в питании. У птиц, например в спланхноплевре желточного мешка, развивается сосудистая сеть. Желток не проходит через желточный проток, соединяющий мешок с кишкой. Сначала он переводится в растворимую форму под действием пищеварительных ферментов, продуцируемых энтодермальными клетками стенки мешка. Затем попадает в сосуды и с кровью разносится по всему телу зародыша.

Аллантоис развивается несколько позднее других внезародышевых органов. Он представляет собой мешковидный вырост вентральной стенки задней кишки. Следовательно, он образован энтодермой изнутри и спланхноплеврой снаружи. У рептилий и птиц аллантоис быстро дорастает до хориона и выполняет несколько функций. Прежде всего это вместилище для мочевины и мочевой кислоты, которые представляют собой конечные продукты обмена азотсодержащих органических веществ. В аллантоисе хорошо развита сосудистая сеть, благодаря чему вместе с хорионом он участвует в газообмене. При вылуплении наружная часть аллантоиса отбрасывается, а внутренняя — сохраняется в виде мочевого пузыря.

. Термин плацента означает тесное наложение или слияние зародышевых оболочек с тканями родительского организмаПо мезодерме аллантоиса к хориону растут сосуды, посредством которых плацента выполняет выделительную, дыхательную и питательную функции.

Вопрос 64.

В эмбриональном периоде происходят гаструляция, бластуляция, нейруляция. В предплодном имеет место интенсивный органогенез, анатомическая закладка органов. Плодный период характеризуется созданием плода под защитой плодных оболочек. На начальном периоде имеется зигота – 1 клетка зародыша, в ней определяются отдельные участки цитоплазмы, происходят синтез ДНК, белков. Зигота обладает бисимитрическим строением. Постепенно происходит нарушение соотношения ядра и цитоплазмы, в результате происходит стимуляция процесса деления – дробления.

Стадия дробления – период интенсивных клеточных делений. Размер зародыша не увеличивается, а синтетические процессы идут активно. Происходит интенсивный синтез ДНК, РНК, гистоновых и других белков

На 6-7 день после оплодотворения человеческий зародыш имеет размер 0, 5 мм и состоит из 200 клеток. Он начинает прикрепляться к внутренней стенке матки, внедряется в слизистую матки, происходит имплантация. В течение суток погружается наполовину, спустя еще сутки – полностью. Затем мощно развивается трофобласт – образуются ворсинки, выросты, соприкасающиеся с кровью матери, получая питательные вещества и снабжая ими зародыша. На 2 неделе разрастаются внезародышевые части, т.е. те части, которые образованы зародышем, но играют сначала вспомогательную роль – амнион, хорион, желточный мешок. Это провизорные органы – ценогенетические структуры, не принимающие участие в формировании взрослого организма. Клеточный материал, из которого развивается зародыш – зародышевый щиток. На ранних этапах идет подготовительная работа, развивается не сам зародыш, а части, создающие необходимые условия для существования зародыша и обеспечивающие функции дыхания, питания, выведения продуктов метаболизма, создающие жидкую среду вокруг зародыша для защиты его. 3 неделя – формируется плацента, греч. «Лепешка». Состоит из 2 частей – зародышевой и материнской. Зародышевая – трофобласт и некоторые другие ткани (хорион – греч. «оболочка, послед»). Материнская – сильно видоизмененная слизистая оболочка матки. В ней разрушаются сосуды, разрыхляется соединительная ткань, разрушается и эпителий. Ворсинки хориона «купаются» в материнской крови. Площадь плацентарного сплетения 5 квадратных метров, а общая длина ворсинок хориона – 5 км. Материнский и зародышевый организмы не имеют общего кровотока, кровь не смешивается. Питательные вещества идут через стенки хориона. У 3 недельного зародыша появляются пупочные сосуды, врастающие в стенки хориона и выполняющие функции. Питания. 4 неделя. Размеры зародыша вместе с хорионом 5-7 мм. Начинается новый этап. Тело зародыша обособляется от внезародышевых частей. Зародыш приподнимается над амниотической жидкостью, с которой он связан затем только пупочными сосудами. В ходе эмбрионального развития у человека рано возникает желточный мешок - первый орган кроветворения, выполняющий запасание и переработку желтка, первый орган дыхания, питания. Первичные половые клетки начинают формироваться в желточном мешке. Имеется слепо замкнутый с 2 сторон кишечник. Печень – орган кроветворения. Бьется сердце. К концу 4 недели есть зачаток дыхательной системы. Размеры до 30мм.Кишечник растет в длину, в выпрямленном состоянии не помещается и начинает изгибаться. К концу 4 недели появляются лопаточки на боках. В них врастают нервы и мышцы – будущие руки и ноги. К концу недели существует дифференциация на части, к 5 неделе по бокам задней части головы и шеи впячиваются участки зародыша – образуются 4 пары жаберных щелей, изнутри выпячиваются части передней кишки.

С 4 недели начинает формироваться нервная система. Образование нервной трубки (нервна пластинка – нервный желобок – нервная трубка). На переднем конце нервной пластинки возникают 3 мозговых пузыря, на 6 неделе уже имеются 5 мозговых пузырей, которые соответствуют отделам мозга, появляются слуховые пузырьки, глазные бокалы, обонятельные ямки. Происходит дифференциация мезодермы. Образуется хвост (34 день) до 10 мм. На 2 месяце закладываются первичные половые железы, куда мигрируют первичные половые клетки из желточного мешка. На 8 неделе происходит быстрое развитие амниотической оболочки и накопление жидкости. 9-10неделя – формирование почек, нефроны образуются в течение всего эмбриогенеза и еще 20 дней после рождения. 7 неделя – формирование зубных пластинок.Начало 3 месяца. Формируется плод. В течение месяца исчезает хвост (гибель клеток под действием лизосомальных ферментов), остаются рудиментарные позвонки. Голова в развитии опережает туловище, затем пропорции восстанавливаются. Начало 4 месяца. Размеры 20-22см. мышечная система сформирована, начинают двигаться. 5 месяц. Все тело покрыто волосяным покровом. Верхние конечности растут быстрее нижних и появляются раньше.

Вопрос 65. Период новорожденности. Приспособление ребенка к новым для него условиям внешней среды. Начинают функционировать система внешнего дыхания, желудочно-кишечный тракт, меняется характер кровоснабжения, со стороны центральной нервной системы преобладают процессы торможения. Температура тела неустойчива в первые дни (+/-2, 5 градуса). К концу недели катаболическая фаза сменяется анаболической. Начинается рост тела, улучшаются показатели ферментативных и других систем. Грудной возраст. Значительное усиление обменной активности при выраженной незрелости систем. Увеличение числа клеток. Размеров органов. Формирование и специализация органов, увеличение массы тела, изменение состава крови: замена фетального гемоглобина на более зрелый гемоглобин. Органы пищеварения, дыхания имеют очень ограниченные возможности. Быстро происходит созревание центральной нервной системы и периферической нервной системы. Приобретение и накопление условно-рефлекторных связей. К концу года повышается психомоторное развитие ребенка.К 4 годам формируется нижний носовой ход, способствующий согреванию и очищению воздуха.Жизненная емкость легких, количество альвеол к концу дошкольного периода, как у взрослого.Продолжается совершенствование иммунной системы. Процесс иммунизации заканчивается до половой зрелости.Сроки полового созревания для девочек -12-16 лет, для мальчиков – 13 – 18 лет. В этот период наблюдается быстрое скачкообразное увеличение размеров тела, жизненной емкости легких, мышечной силы и работоспособности. Это пубертатный период. В это время максимальная скорость роста у мальчиков – до 10 см в год. У девочек немного меньше. Пубертатный период у девочек на 2 года меньше. У многих детей наблюдается регулярное сезонное увеличение длины тела (весной быстрее, осенью – медленнее). С изменением роста совладает изменение скелетных размеров, мышечной массы, рост печени, почек.На 34 неделе эмбрионального развития у плода закладывается подкожная жировая клетчатка. Продолжается до 6 -7 месяца после рождения. До 6 – 7 лет отсутствует, потом начинается вновь. У мальчиков на конечностях падает, у девочек на конечностях приостанавливается, но не уменьшается. Продолжается на теле до 16 лет. Старение – многоэтапный процесс, включающий влияние факторов внешней и внутренней среды. Старение общебиологическая закономерность «увядания» организма, свойственная всем живым существам.

Периоды постнатального онтогенеза:

Дорепродуктивный период направлен на подготовку к размножению. Те организмы, что дожили до половой зрелости, участвуют в эволюционном процессе.

Репродуктивный период у женщин до 45 – 55 лет характерная особенность – преобладание скорости воспроизведения в начале периода, которая падает к концу периода. Позвоночный столб растет до 30 – 33 лет, в 30 – 50 лет длина позвоночника постоянна. В 20 – 60 лет происходит увеличение большей части головы и лица на 2 – 4%.

На рост и развитие детей сильное влияние оказывает социально – экономическое развитие. Деи из более обеспеченных семей быстрее растут..

Четких границ между репродуктивным и пострепродуктивным периодами нет. Переход постепенен. Он характеризуется постепенным угасанием функций организма и отдельных органов.

Вопрос 66.

Признаки старения.

Старение происходит на всех уровнях

1. во внешних признаках

1.1 изменяется осанка, форма тела

1.2 появляется седина

1.3 теряется эластичность кожи, что приводит к появлению морщин

1.4 ослабляется зрение и слух

1.5 ухудшается память

1.6 психомоторная реакция начинает замедляться к 25 – 30 годам, память – к 30 годам, способность к обучению – к 20 годам.

2. на уровне органов

2.1 уменьшается жизненная емкость легких

2.2 повышается артериальное давление

2.3 развивается атеросклероз

2.4 происходит инволюция половых желез

2.5 уменьшается продукция половых желез и гормонов щитовидной железы

2.6 падает основный обмен

2.7 уменьшается работа желудочно–кишечного тракта.

3. на уровне клеток

3.1 падает количество воды

3.2 уменьшается активность окислительного фосфорилирования в ферментных системах

3.3 уменьшается репликация ДНК

3.4 падает активность синтеза РНК

3.5 увеличивается количество генных и хромосомных мутаций из-за снижения эффективности процесса репарации.

Старость и болезни – единый патологический процесс. Например, наследственные синдромы преждевременного старения (прогерии). Симптомы: поседение, морщинистость кожи, облысение, атеросклероз, инфаркт миокарда, гиперхолестерин и другие симптомы. Могут проявляться в детском возрасте. В 3 – 5 лет имеют вид старческий вид, к 7 годам умирают от старости. Средняя продолжительность жизни таких больных – 12 лет, иногда доживали до 30 лет (максимум – 39 лет).

Прогерии – наследственные заболевания, при которых получают резкое развитие один или несколько симптомов есте6ственного старения.

Вопрос 67.

Гипотезы старения.

Существуют более300 различных гипотез.

1. Энергетическая. Автор – Рубнер- 1908 год. Каждый вид имеет определенный энергетический фон, распространив который организм стареет и умирает.

2. Гормональная теория. Причина старения – снижение синтеза половых гормонов.

3. Интоксикационная. Автор – Мечников. Самоотравление организма, в основном вызванное гниением в толстом кишечнике.

4. Перенапряжение ЦНС. Автор – Павлов. Нервные потрясения и стрессы приводят к старению

5. Соединительнотканная теория. Автор – Богомолец. В результате нарушения межтканевых взаимодействий наступает старение.

6. Генетические теории старения – наиболее молодые. Первично возникающие изменения генетического аппарата клеток приводят к повышению количества мутаций, падению скорости синтеза ДНК и старению.

7. Программная теория. Основана на том, что в организме функционируют особые часы. Которые запускают механизмы возрастных изменений.

8. Теория Хейфлига – 1965 год. Количество митозов ограничено. Клетки организма – 50 – 60 потомки зиготы. Более 50 – 60 раз клетки не делятся. Рассматривал эту теорию на фибробластах.

Вопрос 68.

Смерть у организмов состоит из 2-х этапов:

- клиническая смерть. Потеря сознания, прекращение дыхания, сердцебиения, отсутствие рефлексов, гомеостаз не нарушен и реанимация возможна. - биологическая смерть. Прекращается обмен веществ, происходят аутолитические изменения, неупорядоченные биохимические реакции, идет нарушение гомеостаза. Через 5-8 минут погибает кора больших полушарий головного мозга. Через 24 часа – сердечная мышца,

Смерть – завершающий этап онтогенеза.

Геронтология – наука о старости, изучающая основные закономерности старения на всех уровнях организации от молекулярного до организменного.

Гериатрия – наука, изучающая особенности развития, течения, предупреждения заболеваний у людей преклонного возраста.

Задача геронтологии – качественное и количественное продление жизни человека.

Вопрос 69.

Первоначально возникла гипотеза, согласно которой онтогенез рассматривали лишь как рост расположенных в определенном пространственном порядке предсуществующих структур и частей будущего организма. В рамках этой гипотезы, получившей название преформизма, каких-либо новообразований или преобразований структур в индивидуальном развитии не происходит. Логическое завершение идеи преформизма заключается в допущении абсурдной мысли о «заготовленности» в зиготе и даже в половых клетках прародителей структур организмов всех последующих поколений, как бы вложенных последовательно наподобие деревянных матрешек.

Альтернативная концепцияэпигенеза была сформулирована в середине XVIII в. Ф. К. Вольфом, впервые обнаружившим новообразование нервной трубки и кишечника в ходе эмбрионального развития. Индивидуальное развитие стали связывать целиком с качественными изменениями, полагая, что структуры и части организма возникают как новообразования из бесструктурной яйцеклетки

Вопрос 70.

Деление клеток играет большую роль в процессах онтогенеза. Во-первых, благодаря делению из зиготы, которая соответствует одноклеточной стадии развития, возникает многоклеточный организм. Во-вторых, пролиферация клеток, происходящая после стадии дробления, обеспечивает рост организма. В-третьих, избирательному размножению клеток принадлежит заметная роль в обеспечении морфогенетических процессов. В постнатальном периоде индивидуального развития благодаря клеточному делению осуществляется обновление многих тканей в процессе жизнедеятельности организма, а также восстановление утраченных органов, заживление ран.

Миграции клеток , или клеточные перемещения, наряду с другими клеточными процессами имеют очень большое значение, начиная с процесса гаструляции и далее, в процессах морфогенеза. Клетки мезенхимного типа мигрируют одиночно и группами, а клетки эпителиев обычно согласованно, пластом. Мезенхима — это скопление веретеновидных или звездчатых клеток, погруженных в межклеточный матрикс. Эпителий — группы клеток, плотно прилежащих друг к другу боковыми стенками и имеющих апикальную и базальную поверхности. Как мезенхима, так и эпителии могут быть образованы из любого из трех зародышевых листков. Клетки мезенхимного типа наиболее подвижны, так как не образуют между собой стойких контактов.

Нарушение, миграции клеток в ходе эмбриогенеза приводит к недоразвитию органов или к их гетеротопиям, изменениям нормальной локализации. То и другое представляет собой врожденные пороки развития..

Хорошо известно также, что нервные волокна проходят часто длинный путь по различным тканям от нервного центра к рецептору или эффектору и «узнают» их. Скорее всего нервные окончания растут по микроструктурам субстрата, как они делают это и в культуре тканей. Субстратом для движения может быть и соседняя клетка, если оболочка ее натянута. А так как поверхность направленно движущейся клетки сама вытягивается, то и она может служить субстратом для движения и поляризации следующей за ней клетки.

Сортировка клеток

В процессе эмбриогенеза клетки не только активно перемешаются, но и «узнают» друг друга, т.е. образуют скопления и пласты только с определенными клетками. Значительные координированные перемещения клеток характерны для периода гаструляции. Смысл этих перемещений заключается в образовании обособленных друг от друга зародышевых листков с совершенно определенным взаимным расположением. Клетки как бы сортируются в зависимости от свойств, т.е. избирательно.

Эти особенности трудно объяснить, если наблюдать только за нормальным течением развития.

Адгезия клеток зародышевых листков:

Подобную агрегацию клеток зародышевого листка с себе подобными можно объяснить способностью к избирательному слипанию клеток одного типа между собой. Одновременно это является проявлением ранней дифференцировки клеток на стадии гаструлы.

Таким образом, сортировка клеток и их избирательная адгезия наряду с другими клеточными процессами играет важную роль в морфогенезе развивающегося зародыша и одновременно подвержена многоуровневым регуляционным воздействиям (генетическим, межклеточным, онтогенетическим), отражая целостность организма как системы.

Гибель клеток

В развитии зародышей наряду с размножением клеток важную роль играют процессы гибели клеток.

В настоящее время различают два принципиально различных типа клеточной гибели: апоптоз (в переводе с греческого «отпадающий») и некроз.

Апоптоз широко распространен и типичен для физиологических условий. Наряду с описанными выше делением, сортировкой и миграцией клеток, он способствует достижению характерных для определенного биологического вида черт его морфофункциональной организации. Следовательно, апоптоз является естественным, эволюционно обусловленным и генетически контролируемым механизмом морфогенеза. Некроз клеток возникает в нефизиологических условиях, например, в связи с действием неблагоприятных факторов, таких, как стойкое кислородное голодание, разного рода токсины и другие.

Наиболее яркие примеры разрушения клеток и органов относятся к постэмбриональным стадиям метаморфоза земноводных и насекомых. У головастиков резорбируются (рассасываются) хвост, кишечник и жаберные крышки, у личинок насекомых разрушается большинство внутренних органов. В ходе эмбрионального развития высших позвоночных и человека также имеют место процессы дегенерации органов, которые вначале закладываются, а затем исчезают

Вопрос 71.

Эмбриональная индукция- это взаимодействие частей развивающегося зародыша, при котором один участок зародыша влияет на судьбу другого участка. Явление эмбриональной индукции с началаXX в. изучает экспериментальная эмбриология.

Явления индукции многочисленны и разнообразны. Помимо первичной индукции со стороны спинной губы бластопора описаны индукционные влияния на более поздних, нежели гаструляция, этапах развития. Все они являются вторичными и третичными, представляя собой каскадные взаимодействия, типичные для дифференцировки, потому что индукция многих структур зависит от предшествующих индукционных событий. Примером вторичной индукции может служить действие глазного бокала (выпячивание переднего мозга) на прилежащий покровный эпителий, под влиянием чего эпителий впячивается, а затем отшнуровывается хрусталиковый пузырек—зачаток глазного хрусталика (рис. 8.11). Расположенный над хрусталиком покровный эпителий тоже испытывает сложные изменения, теряет пигмент и становится роговичным эпителием. Это пример третичной индукции.

Вопрос 72.

Детерминацией (от лат. determinatio — ограничение, определение) называют возникновение качественных различий между частями развивающегося организма, которые предопределяют дальнейшую судьбу этих частей прежде, чем возникают морфологические различия между ними. Детерминация предшествует дифференцировке и морфогенезу.

Сохранение нормального хода развития целого зародыша после его нарушения, естественного или искусственного, получило название эмбриональной регуляции, а достижение нормального конечного результата развития разными путями — эквифинальности

Морфогенез — это процесс возникновения новых структур и изменения их формы в ходе индивидуального развития организмов. Морфогенез, как рост и клеточная дифференцировка, относится к ациклическим процессам, т.е. не возвращающимся в прежнее состояние и по большей части необратимым. Главным свойством ациклических процессов является их пространственно-временная организация. Морфогенез на надклеточном уровне начинается с гастру-ляции

⇐ Предыдущая 4 5 6 7 8910 11 12 13 Следующая ⇒