ЗАБОЛЕВАНИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЁЗ

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Аутореактивные клоны лимфоцитов. В норме у каждого здорового организма в периферических лимфоидных тканях есть и T-, и B-лимфоциты с антигенраспознающими рецепторами для «своего», т.е. манифестация аутоиммунных заболеваний не является результатом возникновения аномальных аутореактивных клонов лимфоцитов - они всегда присутствуют. В норме аутореактивные клоны находятся в состоянии иммунологической толерантности, и срыв этого состояния приводит к запуску аутоиммунного процесса, переходящего в заболевание. Чаще всего манифестация аутоиммунного деструктивного процесса инициируется патогенным внешним фактором. Кстати, конкордантность однояйцовых близнецов по аутоиммунным заболеваниям не превышает их конкордантности по инфекционным заболеваниям.

• Выделяют несколько механизмов, лежащих в основе запуска аутоиммунной патологии.

◊ Антигенная мимикрия патогенов (эволюционно достигаемое уподобление микробных продуктов тканевым компонентам макроорганизма) индуцирует иммунный ответ с перекрёстной реактивностью с собственными антигенами. В дальнейшем аутоиммунный процесс не выходит в режим полноценной иммуносупрессии, поскольку свой антиген не может быть элиминирован и продолжает активировать аутореактивные лимфоциты. В этом отношении особенно «преуспевают» вирусы: размножаясь внутри клеток организма, они время от времени включают в состав своего генома какие-то из генов этого организма.

◊ Микробные суперантигены вызывают поликлональную активацию лимфоцитов. Какие-то из клонов лимфоцитов, специфичные к собственным антигенам, могут войти в режим эффекторного иммунного ответа.

◊ Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие вирусов, бактерий и др.) приводит к попаданию тканевых антигенов в активированные (тем же патогеном) ДК, которые транспортируют все антигены в периферические лимфоидные органы, где есть особые условия для инициирования иммунного ответа. В этих условиях ДК могут утратить способность к индукции толерантности к собственным антигенам и вместо этого запускать иммунный ответ, реализуемый, как правило, с участием Тh1-лимфоцитов.

◊ Два TCR на одном лимфоците. Примерно 30% периферических Т-лимфоцитов несут, по крайней мере, 2 разных по специфичности TCR (в связи с «плановой» неоднократной перестройкой V-гена α -цепи при уже перестроенной β -цепи). Есть вероятность, что один из TCR может иметь специфичность к патогену, а второй - к аутоантигену. Активация иммуногенеза патогеном приведёт к созданию клона лимфоцитов, которые будут работать в качестве эффекторов против обоих антигенов - чужеродного и своего.

◊ Нарушение функции регуляторных Т-лимфоцитов. В последние годы нарушение развития и функции регуляторных Т-лимфоцитов рассматривают как один из важнейших механизмов запуска аутоиммунной патологии (более подробно см. главу 6). В 2001 г. описан наследственный синдром, названный IPEX(Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy X-linked - сцепленная с Х-хромосомой иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия). Это редкое заболевание, обусловленное мутацией генаFoxp3, приводящей к глубокому дефициту регуляторных Т-клеток (CD3⁺CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺). Заболевание выявляют в перинатальном и младенческом возрастах. Оно сопровождается развитием множественных тяжёлых аутоиммунных и аллергических патологий и вскоре заканчивается летальным исходом.

◊ Нарушение баланса между пролиферацией и апоптозом лимфоцитов. Толерантность к собственным антигенам развивается в результате негативной селекции Т-клеток в тимусе (более подробно см. главу 6). Однако не все аутоантигены представлены в тимусе, поэтому в некоторых так называемых иммунопривилегированных органах существуют дополнительные механизмы по поддержанию периферической толерантности (более подробно см. главу 9). Клетки этих органов экспрессируют Fas-лиганд (CD178), взаимодействующий с Fas-рецептором (CD95), экспрессируемым Т-лимфоцитами, что приводит к индукции в последних апоптоза. Так нормальные клетки щитовидной железы могут вызывать апоптоз в инфильтрирующих её Т-лимфоцитах, предотвращая развитие тиреоидита Хасимото (другое произношение - Хашимото). А при ревматоидных артритах воспаление суставов вызвано тем, что зрелые T-лимфоциты в синовиальных полостях своевременно не погибают путём апоптоза, поскольку нечувствительны к AICD - клеточной смерти, индуцированной активацией. Они продолжают продуцировать провоспалительные цитокины, получая патологический сигнал на выживание от изменённых (возможно, в результае инфекционного поражения) фибробластов стромы синовиальных хрящей.

• Ассоциация аутоиммунных заболеваний с определёнными антигенами MHC (табл. 14-1) следует рассматривать именно с учётом «инфекционного» компонента патогенеза, поскольку именно в комплексе с MHC антигены (в том числе и бактериальные) презентируются T-лимфоцитам. Для всех заболеваний, называемых аутоиммунными, характерно длительное, хроническое, прогредиентное течение с периодами ремиссий и обострений, как для хронических инфекционных заболеваний. Наиболее быстро развивающаяся область диагностики иммунопатологии состоит в выявлении конкретных аллелей MHC классов I и II, с которыми связана как чувствительность, так и устойчивость к определённым аутоиммунным заболеваниям.

• Нозологические единицы. Мы заведомо не сможем перечислить все аутоиммунные заболевания, поскольку их насчитывается сотни по всем частным медицинским специальностям. В то же время нозологических единиц аутоиммунных заболеваний выделено не так уж много. Интересно, что у разных пациентов аутоантигены-мишени (в тех случаях, когда они известны) одни и те же в пределах нозологии, а не уникальны для каждого человека.

• В настоящее время нет единой классификации аутоиммунных заболеваний. Наиболее часто выделяют две группы - системные и органоспецифические. При системных заболеваниях (СКВ, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, склеродермия) повреждаются различные органы и ткани в результате атаки на «общий» для них тип антигена. При атаке на органоспецифические антигены происходит повреждение только определённых типов тканей (крови, органов пищеварения, желёз внутренней секреции и др.). Существуют также классификации аутоиммунных заболеваний с учётом различных вариантов иммунопатологических механизмов. В табл. 14-2 приведены примеры аутоиммунных заболеваний, классифицированных по типу реакций гиперчувствительности, лежащих в основе их патогенеза (по классификации Джелла и Кумбса, подробнее см. главу 13), а в следующих разделах дано их краткое описание с учётом иммунопатогенеза ведущих симптомокомплексов.

Таблица 14-2. Примеры аутоиммунных заболеваний человека

Заболевание	Аутоантиген	Основные симптомы
Тип II повреждения тканей - антитела к клеточным или матриксным антигенам
Гемолитическая анемия	Rh - антиген эритроцитов	Разрушение эритроцитов комплементом и фагоцитозом, приводящее к анемии
Тромбоцитопеническая пурпура	Интегрин тромбоцитов GpIIb/IIIa	Разрушение тромбоцитов, приводящее к кровоточивости
Синдром Гудпасчера	Коллаген типа IV	Гломерулонефрит; геморрагии в лёгких
Вульгарная пузырчатка	Кадгерин эпидермиса	Отслойка эпидермиса в виде пузырей
Острая ревматическая лихорадка	Антигены миокарда, перекрёстно реагирующие с антигенами стрептококков	Миокардит, артриты
Пернициозная анемия	Париетальные клетки	Гастрит и В₁₂-дефицитная анемия
Гипертиреоидизм	Рецептор тиреотропного гормона	Гиперстимуляция антител к рецептору тиреотропного гормона

Первичная микседема (болезнь Хасимото)	Тиреопероксидаза	Деструктивное воспаление щитовидной железы и зоб
Сахарный диабет II типа	Рецептор инсулина (антитела - антагонисты инсулина)	Гипергликемия, кетоацидоз
Синдром гипогликемии	Рецептор инсулина (антитела - агонисты инсулина)	Гипогликемия
Тяжёлая миастения	Никотиновый рецептор ацетилхолина	Мышечная слабость
Гранулёматоз Вегенера	Протеиназа-3 гранул нейтрофилов	Некротизирующий васкулит
Хроническая крапивница	Высокоаффинный рецептор для IgE (Fcε RI)	Крапивница, не связанная с конкретными аллергенами (IgG к этому рецептору)
Тип III повреждения тканей - иммунными комплексами
Идиопатическая криоглобулинемия	IgG (комплексы IgG с ревматоидным фактором)	Системные васкулиты
Системная красная волчанка	ДНК, гистоны, рибосомы	Гломерулонефриты, васкулиты, артриты
Тип IV повреждения тканей - Т-эффекторы (Th1-клетки, цитотоксические Т-лимфоциты)
Сахарный диабет I типа	Антигены (? ) β -клеток островков Лангерганса	Разрушение β -клеток CD8⁺ Т-клетками и/или опосредованное цитокинами Тh1-лимфоцитов
Рассеянный склероз	Основный белок миелина	Тh1-опосредованное воспаление мозга
Синдром Шёгрена	Неизвестный антиген (антигены) экзокринных желёз	Кератоконъюнктивит, ксеростома, разрушение экзокринных желёз

Аутоиммунный зоб

В начальный период болезни Хасимото у 75% пациентов функциональный статус щитовидной железы в пределах нормы, у 20% - гипотиреоидизм, у 5% - гипертиреоидизм. Первые признаки заболевания обнаруживают, как правило, в подростковом возрасте, но клинически значимое состояние развивается в большинстве (90%) случаев после 45 лет. По мере прогрессирования заболевания у 50% пациентов развивается гипотиреоидизм. Более чем у 95% больных выявляют антитела к тиреоидной пероксидазе (микросомный антиген), иногда к тиреоглобулину.

Лечение. Заместительная терапия тиреоидными гормонами (тироксин и трийодтиронин) под контролем уровня этих гормонов в сыворотке крови.

Сахарный диабет I типа

Инсулинзависимый сахарный диабет (сахарный диабет I типа) развивается в результате селективного разрушения β -клеток островков Лангерганса поджелудочной железы (α - и δ -клетки не повреждаются) CD8⁺ ЦТЛ и CD4⁺ Тh1-опосредованным воспалением. Этиология заболевания точно не установлена.

Конкордантность однояйцовых близнецов не более 40%; следовательно, имеют значение факторы окружающей среды. Прослеживаются клинические ассоциации с рядом вирусных инфекционных заболеваний (краснухой, вирусом Коксаки В4, реовирусами 1-го и 3-го типов и др.), а также с интоксикацией такими химическими соединениями, как N-3-пиридил-метил-N-р-нитрофенилмочевина, стрептозотоцин (2-дезоксиметил-нитромочевина-гликопиранозид), мезоксалилмочевина. Поскольку существуют модели на мышах (NOD - NonObese Diabetic) и крысах (ВВ - Bio-Breeding diabetesprone), то собственно эффекторный механизм иммунной деструкции β -клеток CD8⁺ ЦТЛ и опосредованный Тh1-лимфоцитами изучен лучше, чем при многих других заболеваниях. Однако незнание инициирующего иммунный ответ антигена (или антигенов) и этиологических кофакторов не позволяет пока осуществлять ни раннюю доклиническую диагностику, ни профилактику.

Клиническая картина. Заболевание манифестирует симптомами полиурии, полидипсии и быстрого похудения (дни, недели). Но процесс разрушения β -клеток протекает в течение нескольких лет до этого (о чём свидетельствуют результаты патологоанатомических исследований) и при жизни не диагностируется в связи с компенсированностью клинической картины. В преклинической стадии диагностическое значение имеет определение в сыворотке крови антител к клеточным антигенам β -клеток, инсулину, глутаматдекарбоксилазе и тирозинфосфатазе IA-2, а также тесты на толерантность к глюкозе (внутривенный и пероральный).

Лечение. Заместительная терапия препаратами инсулина.

Болезнь Кушинга

Болезнь Кушинга - микронодулярная адренокортикальная гиперплазия. Вызвана антителами к рецептору адренокортикотропного гормона, которые стимулируют надпочечники вместо этого гормона. Как правило, у 50% больных выявляют множественные эндокринопатии и антитела к другим тканевым антигенам: у 20% - патологию щитовидной железы, у 15% - сахарный диабет, у 8% - патологию яичников, у 4% - гипопаратиреоидизм.

Лечение симптоматическое.

Целиакия

Целиакия - хроническое воспалительное заболевание тонкой кишки с атрофией ворсинок, гиперплазией крипт, лимфоцитарным инфильтратом эпителия и собственного слоя слизистой оболочки, мальабсорбцией.

• Заболевание развивается при поступлении в организм с пищей глютена - компонента пшеницы. В 50% случаев целиакию выявляют в раннем детском возрасте, в 50% - у взрослых. Распространена с частотой 1: 300 в Ирландии, 1: 2000 в Великобритании, 1: 6000 в Швеции, крайне редко встречается в странах Азии и Африки. Заболевание ассоциировано с HLA-DQ2: этот аллель экспрессирован более чем у 95% больных целиакией; у остальных 5% экспрессированы HLA-DR4 или HLA-DQ8. Но целиакия развивается далеко не у всех людей, имеющих аллель HLA-DQ2, а только у малого процента из них.

• Кроме пшеницы, перекрёстную реактивность проявляют рожь, ячмень и овёс (антигенами служат спирторастворимые проламины эндосперма этих злаковых - глиадин, секалин, хордеин, авенин).

• В слизистой оболочке тонкой кишки повышено содержание внутриэпителиальных лимфоцитов - CD7⁺γ δ Т-клеток, CD44⁺ Тh1-лимфоцитов, a также плазматических клеток, продуцирующих преимущественно IgG и IgM (в норме в слизистой оболочке пищеварительного тракта преобладает образование IgA), эозинофилов и тучных клеток. Иммунопатогенез, тем не менее, неизвестен. Не исключено влияние заражения каким-то энтеровирусом. Гистологическая картина слизистой оболочки даёт основания признать наличие ГЗТ: сначала гипертрофия, затем атрофия ворсинок; гиперплазия крипт; увеличенное число внутриэпителиальных лимфоцитов; признаки активации Т-лимфоцитов и макрофагов (DR⁺, рецептор ИЛ-2⁺, повышенное образование ИФНу, дегрануляция тучных клеток в слизистой оболочке). Вlamina propria много Т-лимфоцитов, специфичных к глиадину, презентированному в комплексе с молекулами, кодируемыми генами HLA-DQ2.

Клиническая картина. У детей выявляют отставание в росте, диарею, обильный стул, увеличение живота, анорексию, общую слабость. В подростковом возрасте возможно спонтанное улучшение. Для взрослых характерна диарея, потеря массы тела, анемия, герпетиформный дерматит, у 50% - гипоспленизм. Диагноз ставят по данным лабораторных исследований: определяют в сыворотке крови антитела к глиадину, выполняют гистологический анализ биоптата слизистой оболочки тонкой кишки. Анализ на антиглиадиновые IgG более чувствителен (95%), - более специфичен (нормальные показатели зависят от возраста и наличия в диете продуктов, содержащих глиадин). В связи с повышенной проницаемостью воспалённой слизистой оболочки в сыворотке крови могут быть антитела к другим пищевым антигенам - β -лактоглобулину, казеину, овальбумину. Роль этих антител в патогенезе заболевания, однако, неясна.

Лечение. Пожизненное исключение из диеты всех продуктов, содержащих глиадин и перекрёстно реагирующие проламины. В тяжёлых случаях назначают глюкокортикоиды и другие иммунодепрессанты до улучшения клинического состояния и нормализации гистологической картины биоптата тонкой кишки. Некупированная целиакия часто осложняется ассоциированной с энтеропатией T-клеточной лимфомой (из CD7⁺ внутриэпителиальных Т-лимфоцитов).

Гепатит В

Вирус гепатита В (HBV) - ДНК-содержащий гепатотропный вирус. Это самый распространённый этиологический агент заболеваний печени. Всего в настоящее время инфицировано не меньше 500 млн человек, ежегодно выявляют 50 млн новых случаев заражения. Заражение происходит через кровь или слизистые оболочки (в том числе при стоматологических процедурах и подобных медицинских манипуляциях). Вирус могут переносить постельные клопы. Вирус с высокой вероятностью проникает в плод (трансплацентарно). Подавляющее большинство бессимптомных или субклинических вирусоносителей получили вирус во внутриутробном или раннем постнатальном периоде. Именно у почти бессимптомных вирусоносителей (чаще чем у остро переболевших людей) в исходе болезни может развиться гепатокарцинома (первичный рак печени). В Англии, например, 0, 3% населения - вирусоносители HBV, в странах тропической Африки, Китае и странах Юго-Восточной Азии - 8-35%. Инкубационный период составляет 50-180 сут. Течение заболевания у большинства больных тяжёлое. Выход в хронический гепатит типичен, причём возможны как хроническое вирусоносительство, так и активный хронический гепатит.

Лабораторные маркёры инфекции HBV, выявляемые в крови инфицированных людей: HbsAg - поверхностный антиген (белок) вируса, HbcAg - сердцевинный антиген (белок нуклеоида), HbeAg - внутринуклеоидный антиген вируса. Антиген HbsAg можно обнаружить в крови за 2 нед или более до манифестации клинических симптомов и/или повышения содержания в крови печёночных ферментов. Обычно лабораторная диагностика гепатита В состоит в определении в острый период в крови HbsAg. Этот антиген выявляют в крови до периода конвалесценции (т.е. до 4-5 мес после заражения, в течение примерно второго месяца после манифестации клинических симптомов). Если HbsAg персистирует в крови более 6 мес, то пациента следует рассматривать как вирусоносителя. Если при этом у данного человека можно выявить ещё и HbeAg, то существует значимый (20%) риск заражения других людей. Если HbeAg выявить не удаётся, то риск передачи вируса от данного носителя в контактах рассматривают как не слишком большой (5%). Кроме того, диагностическое значение имеет лабораторное определение нарастающих во времени титров антител к HbcAg. Наличие к данному антигену IgM-антител служит признаком недавней инфекции, если антитела преимущественно IgG-класса, то это признак инфекции «со стажем» (месяцы или годы). Например, по законодательству Великобритании медицинский персонал с позитивными результатами анализа на HbsAg/HbeAg не допускают к контактному обслуживанию пациентов.

Вирус гепатита В не цитопатогенен, т.е. он не убивает инфицированные им клетки. Гибель инфицированных гепатоцитов и, следовательно, патологическое воспаление печени и клинические симптомы гепатита вызывают ЦТЛ, специфичные к вирусным антигенам. Сверхострое (фульминантное) клиническое течение вирусного гепатита бывает при интенсивном развитии (быстром и сильном количественно) иммунного ответа на вирус. Напротив, у иммунодефицитных людей вирусный гепатит протекает субклинически, но с развитием персистирующего варианта инфекции, т.е. без санации.

Выделяют 3 варианта хронического вирусоносительства: хронический активный гепатит, хроническая персистенция вируса с субклиническим гепатитом, вирусоносительство при относительно нормальной гистологии печени (по данным прижизненной биопсии). Вирусоносительство выявляют почти у всех (более 90%) детей, рождённых инфицированными HBV (HbeAg-позитивными) матерями и у 10% переболевших взрослых. У большинства пациентов названных групп при биопсии печени обнаруживают картину хронического активного гепатита. У носителей, которые только HbsAg-позитивны и не имеют в анамнезе явной клиники гепатита, в биоптатах печени выявляют либо нормальную гистологическую картину, либо сглаженные симптомы хронического гепатита. Такие носители заразились или внутриутробно, или в раннем постнатальном периоде, что послужило предпосылкой для формирования у них иммунологической толерантности к вирусу (отсутствию иммунного ответа). Внепечёночные симптомы при вирусном гепатите связаны с развитием гломерулонефрита, обусловленным «выпадением в осадок» иммунных комплексов антител с вирусными антигенами в почках (особенно при избытке антигена). При избытке антител иммунные комплексы крупнее и вызывают системные васкулиты разной степени поражения и могут выглядеть как узелковый полиартериит (polyarteritis nodosa) или криоглобулинемия.

Гепатома (первичная гепатоцеллюлярная карцинома) - опухоль, часто выявляемая у населения регионов с высокой частотой инфицирования HBV. Риск развития данной опухоли у вирусоносителей в 300 раз выше, чем у невирусоносителей. У 30-95% пациентов с гепатомой достоверно повышен в крови уровень α -фетопротеина, который служит полезным диагностическим маркёром при анализе состояния печени на предмет развития гепатомы.

Лечение гепатитов В. Примерно в 50% случаев эффективны продолжительные курсы инъекций ИФНγ (3 мес и дольше). Наступает продолжительная ремиссия, и со временем у многих больных исчезают лабораторные маркёры присутствия вируса в организме. В случае исхода заболевания в цирроз может быть принято решение о трансплантации печени. Однако опыт показывает, что практически в 100% случаев трансплантат быстро инфицируется вирусами гепатита. Существуют рекомбинантные вакцины (HbsAg в дрожжевом векторе). Эффективность защиты не более 80%, продолжительность действия - не более 2 лет.

Гепатит С

В 70-х гг. XX в. значительное число случаев посттрансфузионных гепатитов в лабораторной диагностике описывали как «ни А, ни В». Позже идентифицировали новый вирус и обозначили его «С» (HCV). Этот РНК-содержащий вирус весьма вариабельный.

К настоящему времени идентифицировано 6 генетических типов и множество подтипов данного вируса. Для HCV пока не подобраны условия культивирования in vitro, но, тем не менее, его геном клонирован. Основная группа риска - больные наркоманией (более 70% таких больных в Англии инфицированы HCV). При сексуальных и трансплацентарных контактах риск заражения вирусом гепатита С оценивают в 5%.

Клинический инкубационный период вируса гепатита С составляет 15-150 сут. Острая первичная инфекция в большинстве случаев мягкотекущая или бессимптомная. Желтуха проявляется только у 10% больных. Фульминантное течение регистрируют крайне редко. Естественная история развития этого инфекционного заболевания изучена мало. Вероятно, у 80% инфицированных развивается хронический гепатит С, который через 20-30 лет переходит в цирроз печени, ещё через 10 лет - в гепатокарциному. Лабораторная диагностика состоит в выявлении противовирусных антител (против HCV) и применении в дополнение ПЦР для выявления вирусного генома. Вирусные антигены в крови выявить не удаётся.

Лечение (не считая симптоматического). Курс ИФНу в течение 6 месяцев у 50% инфицированных нормализует активность печёночных ферментов (аминотрансфераз) и улучшает гистологическую картину при биопсии печени. В 50% случаев «улучшения», однако, наступает релапс. В целом лишь 15-20% пациентов хорошо поддаются лечению ИФНу по состоянию на 6-12-й мес после прекращения курса такого лечения. Ориентировочные факторы, предрасполагающие к хорошим эффектам от интерферонотерапии: возраст до 40 лет; срок инфицирования меньше 10 лет; масса тела не больше 70 кг; отсутствие явлений цирроза; низкий уровень виремии (т.е. небольшое количество вируса в организме); генотипы HCV 2 или 3. В комбинации с ИФНу некоторый положительный результат может дать рибавирин, но не в режиме монотерапии.

Гепатит дельта

Вирус гепатита дельта (HDV) - неполноценный РНК-содержащий вирус, способный к репликации только совместно с вирусом гепатита В. Такая коинфекция неблагоприятна для организма больного. Парное инфицирование обусловливает более тяжёлое течение острого гепатита, чем при «чистой» инфекции HBV, и более высокую смертность. В исходе - чаще хронический активный гепатит и цирроз печени.

Гепатит Е

Вирус гепатита E - энтеральный РНК-содержащий вирус. Распространён в Азии (особенно в Китае и Индии, на Среднем Востоке), Африке и в Центральной Америке. У большинства заболевших наступает самоизлечение, но у беременных, особенно заражённых в III триместре, высока (25% и более) летальность. Плод, однако, чаще не инфицируется. Хронические формы не выявлены.

Гепатит G

Вирус гепатита G - парентерально передающийся агент, сам по себе не вызывающий клинических проявлений. Его обнаруживают у 2% «здоровых» доноров крови и у 20% пациентов, получающих по тем или иным показаниям препараты из крови человека.

Гепатит не-ABCDEG

В 10% случаев острых гепатитов в лабораторных исследованиях не выявляют ни один из известных вирусов. Как правило, у этих пациентов сильная желтуха, высокие уровни печёночных ферментов в крови, но наступает полное выздоровление. Пути трансмиссии не известны.

Аутоиммунный гепатит

• Диагноз хронического гепатита ставят при продолжительности воспалительного процесса в печени более 6 мес. По гистологической картине при биопсии печени выделяют 2 категории хронического гепатита: хронический персистирующий гепатит (незначительные признаки воспаления) и хронический активный гепатит (выраженные признаки воспаления).

• При хроническом персистирующем гепатите признаки воспалительного процесса выражены только в портальных зонах. Это можно наблюдать в исходе вирусных гепатитов В и С, при алкогольном повреждении печени, гиперреактивности организма на лекарственные средства, хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Необходимости в применении глюкокортикоидов нет. Прогноз благоприятен. В цирроз заболевание прогрессирует редко.

• При хроническом активном гепатите гистологическое исследование биопсийного материала позволяет выявить инфильтраты мононуклеарами как в портальных зонах, так и в паренхиме. Виден некроз отдельных перипортальных гепатоцитов. По мере прогрессирования процесса очаги некроза распространяются от портального тракта в сторону центральной вены - это и есть патоморфология развития цирроза печени.

• У многих пациентов с аутоиммунным гепатитом выявляют антитела и клоны T-лимфоцитов, специфичные к внутриклеточным антигенам микросом, а именно к цитохрому Р450. Выявлен даже характерный сегмент ДНК V-области β -цепи TCR, экспрессированный в аутореактивных клонах, - Vβ 3-Jβ 1.2. T-лимфоциты из очагов воспаления в печени при заболевании продуцируют преимущественно ИЛ-4.

Аутоиммунный гепатит ассоциирован с аллелем HLA-DR4. Женщины болеют гораздо чаще мужчин. Возраст манифестации - молодой и средний. Не менее чем в 60% случаев у тех же пациентов выявляют другие аутоиммунные заболевания: инсулинзависимый диабет, тиреоидит, гломерулонефрит.

Лечение аутоиммунного гепатита. В острый период, как правило, быстрое и заметное улучшение клинического состояния удаётся достичь назначением глюкокортикоидов (преднизолон по 30 мг/сут). При диагностической сравнительной биопсии печени можно видеть, что на фоне лечения глюкокортикоидами существенно уменьшаются и гистологические признаки воспаления, однако картина цирроза постоянна. При достижении клинической ремиссии дозу гормонов снижают насколько это возможно. Минимизировать дозу, а иногда даже отменить препараты позволяет назначение в дополнение к глюкокортикоидам иммунодепрессантов (азатиоприна).

Диагностическая биопсия печени показана для взвешенного прогноза у каждого пациента. При отсутствии гистологических признаков цирроза и при правильном лечении 10-летнее выживание вероятно более чем у 95% пациентов. При выявлении признаков цирроза при биопсии вероятность 10-летнего выживания составляет около 60%. В случае витального цирроза показана трансплантация печени: 5-летнее выживание имеет эмпирическую вероятность около 80%.

Первичный билиарный цирроз

Патоморфологический процесс при первичном билиарном циррозе - гранулёматозное воспаление портальных зон и прогрессивная деструкция мелких и средних жёлчных протоков. Лимфоцитарный инфильтрат состоит преимущественно из CD4⁺ Т-лимфоцитов, и лишь по периферии гранулём присутствуют CD8⁺ Т-клетки. При биохимическом анализе биопсийного материала в ткани печени обнаруживают заметное возрастание содержания меди. Этот факт используют для подтверждения диагноза заболевания на поздних стадиях.

При первичном билиарном циррозе нормальным компонентом собственных тканей, ставшим объектом атаки иммунных лимфоцитов, служит белок митохондрий, а именно Е2-компонент митохондриальной пируватдегидрогеназы, в норме локализованный на внутренней стороне мембраны митохондрий. Известен даже эпитоп для аутоиммунной атаки - домен E2L2, содержащий липоевую кислоту. Есть данные, что Т-лимфоциты человека с рецепторами для данного домена (последовательность аминокислот в эпитопе AVDKA) перекрёстно распознают липоилсодержащий эпитоп пируватдегидрогеназного комплексаEscherichia coli с последовательностью аминокислот EGDKA, т.е. не исключено, что в этиологии аутоиммунного первичного билиарного цирроза существенную (если не решающую) роль играет молекулярная мимикрия микробных продуктов и антигенов нормальных тканей человека. В патогенезе же, очевидно, значима ещё и аберрантная экспрессия молекул MHC-II на эпителиальных клетках жёлчных протоков (в норме этого нет).

От 20 до 50% пациентов с первичным билиарным циррозом оказываются под наблюдением ещё в клинически бессимптомный период. Их выявляют случайно по данным лабораторных анализов (повышены количество билирубина у 75%, активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови у 97% и содержание IgM у 80%; присутствуют антимитохондриальные антитела у 90% больных). При правильно начатом лечении среднее время выживания таких пациентов около 10 лет. Если больной попал под наблюдение в стадии манифестировавших клинических симптомов (желтуха, зуд кожи, слабость, висцеральные геморрагии, боли в животе, гепатомегалия, спленомегалия, отёки, асцит, усиление пигментации кожи), то прогноз выживания около 5-7 лет.

Лечение. Помимо симптоматического лечения, применяют иммунодепрессанты. При декомпенсированном циррозе - только трансплантация печени с прогнозом на выживание 80% в течение 5 лет.

ЗАБОЛЕВАНИЯ КРОВИ

Лекарственный гемолиз

Отдельные лекарственные средства у некоторых людей могут сорбироваться на поверхности эритроцитов или образовывать комплексы с белками крови, в том числе и с иммуноглобулинами. В этих ситуациях эритроциты оказываются под угрозой опосредованного комплементом лизиса и/или повышенного фагоцитоза макрофагами печени и селезёнки. В клинической практике явления такого рода выявлены при применении пенициллинов, метилдопы, гидрохлоротиазида. Следует учитывать возможность развития подобных осложнений, вызванных другими лекарственными средствами. Прогноз зависит от степени гемолиза. Лечение сводится к коррекции осложнений, из которых наиболее опасна почечная недостаточность.

Rh-система

Rh-система открыта в 1939 г. (Левин и Стетсон) и 1940 г. (Ландштейнер и Винер) при изучении образования у грызунов антител к эритроцитам макак-резусов.

Антигены. Шесть аллелей трёх генов системы Rh кодируют антигены: c, C, d, D, e, E. С учётом крайне редко встречающихся антигенов системы Rh возможны 47 фенотипов этой системы. Антитела системы Rh относят к классу IgG (не обнаружены антитела только к антигену d). Наследование. Индивидуальные комбинации антигенов (фенотипы) определяются гаплотипами системы Rh (c/C, d/D, e/E) каждого родителя.

Rh-положительные и Rh-отрицательные лица. Если генотип конкретного человека кодирует хотя бы один из антигенов C, D и E, то такие лица резус-положительны (на практике резусположительными считают лиц, имеющих на поверхности эритроцитов антиген D - сильный иммуноген). Таким образом, антитела образуются не только против «сильного» антигена D, но могут возникать и против «слабых» антигенов - c, C, e и E. Резусотрицательны только лица фенотипа cde/cde (rr).

Резус-конфликт (несовместимость) возникает при переливании Rh-положительной крови донора Rh-отрицательному реципиенту либо у плода при повторной беременности Rh-отрицательной матери Rh-положительным плодом (первая беременность и/или роды Rh-положительным плодом). В этом случае развивается гемолитическая болезнь новорождённого. При гемотрансфузиях активируются процессы внутрисосудистого комплементзависимого гемолиза, внесосудистого разрушения эритроцитов, а также анафилатоксины из системы комплемента - C5a и C3a, система коагуляции крови и кининовая система. Клинически значимые симптомы могут появиться от вливания всего 30 мл чужой крови. Основные клинические симптомы гемотрансфузионных осложнений: озноб, лихорадка, чувство жжения в месте инфузии, боли в грудной клетке и спине, диспноэ, нервное возбуждение, чувство психического дискомфорта (ощущение обречённости); затем гипотензия, олигурия, гемоглобинурия, анурия, шок, кровоточивость.

Лечение. Интенсивная противошоковая терапия и лечение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания.

Рассеянный склероз

Заболевание описано в 1868 г. врачом Ж. Шарко. Аутоиммунное воспаление в патогенезе заболевания было заподозрено в работах патофизиологов 50-х гг. XX в. Заболевание в западных странах выявляют с частотой 1: 1000 населения (т.е. оно весьма распространено). При рассеянном склерозе происходит диссеминированная демиелинизация аксонов мозга преимущественно в перивентрикулярных областях и мозолистом теле. Бляшки демиелинизации бывают различного размера: от менее чем 1 мм до нескольких сантиметров. Олигодендроциты разрушаются; астроциты избыточно пролиферируют; в области бляшек развивается ацеллюлярный фиброз. В периваскулярных областях возникает лимфоцитарная инфильтрация. Моделью этого заболевания считают экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит у мышей и крыс. Аутоантиген - основный белок миелина. Иммунопатогенез состоит в повреждении миелина по механизму ГЗТ, т.е. опосредован Тh1клетками. Мыши, трансгенные по TCR для основного белка миелина, у которых все Т-лимфоциты в организме специфичны к данному антигену, здоровы. Однако если таких мышей искусственно иммунизировать основным белком миелина с полным адъювантом Фрейнда (содержащим компоненты микобактерий), у них быстро разовьётся клиническая картина энцефаломиелита. Спровоцировать клиническую манифестацию можно иначе - инфицировать мышей нейротропным изолятом вируса гепатита мышей без иммунизации основным белком миелина. Тем не менее этиологические факторы рассеянного склероза у человека не определены.

Клиническая картина. Характерны (в соответствии с локализацией бляшек демиелинизации) симптомы неврита зрительного нерва, офтальмоплегия (нистагм при отведении и невозможность полного приведения глазного яблока), диплопия при попытке пристального взгляда, головокружения, гемистезии, гемипарезы, нарушения координации, спинальные синдромы у 30% больных. При прогрессировании заболевания выявляют спутанное сознание, депрессию, деменцию. Симптомы неврита зрительного нерва практически патогномоничны для рассеянного склероза: у 75% женщин, обратившихся впервые с жалобами на симптомы неврита зрительного нерва, в дальнейшем выявляют рассеянный склероз.

Диагноз ставят только на основе клинической картины. Адекватных лабораторных методов дифференциальной диагностики нет.

12 3 4 Следующая ⇒