Кафедра клинической фармакологии

Кафедра клинической фармакологии

Клиническая фармакология средств, корригирующих функцию ЦНС.

Методическая разработка для студентов лечебного факультета

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И ПОЛОЖЕНИЯ ТЕМЫ.

Принципиально функциональное состояние ЦНС можно изменить либо вмешиваясь в медиаторный обмен либо изменяя кровообращение, а в связи с этим - метаболизм, трофику мозговой ткани. Некоторые препараты влияют на ЦНС обоими способами.

Большинство препаратов всё же влияют на медиаторы (или рецепторы к ним), причем как на медиаторы релейных (или проекционных) нейронов, передающих информацию на большие расстояния - это обычно глутамат, так и вставочных, чаще тормозных нейронов - это глицин, ГАМК.

Традиционно психотропные средства подразделяются на препараты с преимущественно депримирующим и преимущественно стимулирующим характером влияния на ЦНС (табл 1)

Препараты с депримирующим эффектом

Седативные Транквилизаторы Нейролептики

Растительные Бенздиазепины Фенотиазины

Бромиды Другие группы Бутирофеноны

Другие группы Тиоксантены

Препараты со стимулирующим эффектом

Психостимуляторы Аналептики*

Пурины Кордиамин

Фенилалкиламины Сульфокамфокаин

*Другие препараты группы аналептиков практическое значение утратили

Вместе с тем антидепрессанты и ноотропы включают препараты как с седативными так и со стимулирующими свойствами.

Седативные средства: Бромиды в настоящее время используются ограниченно.

Из лекарств других групп для получения седативного эффекта нередко использовали антигистаминные препараты, малые дозы снотворных средств ( фенобарбитал ).

Шире, особенно в нашей стране, используются вытяжки из растений, обладающих седативными свойствами. Действующее начало, механизм их действия, как правило, остается невыясненным. Полезно помнить о дополнительных свойствах наиболее важных из этих растений, что помогает в их выборе в соответствующей клинической ситуации:

Транквилизаторы

Анксиолитики уменьшают негативные эмоции, уменьшают возбуждение. Главный объект воздействия - нейроны лимбической системы, где располагаются эмоциональные центры (хотя влияют и на другие области мозга).

Классификация

I. По происхождению

1) Бенздиазепины (основная группа);

2) Небенздиазепины (бензоклидин, гидроксизин)

II. По длительности действия

1) Длительного действия (Т 1/2 20 часов и более) - диазепам, хлордиазепоксид (элениум), хлоразепат (транксен), нитразепам

2) Средней продолжительности (Т 1/2 около 10-15 часов) - лоразепам, бромазепам, алпразолам (ксанакс), оксазепам, феназепам, темазепам.

3) Короткого действия: (Т 1/2 - 4-6 часов) - триазолам, медазепам

III. По выраженности седативного эффекта

1) Дневные транквилизаторы (медазепам, тофизопам)

2) С седативным эффектом.

Бенздиазепины связываясь с рецептором ГАМК в хлорном канале, облегчают тормозной эффект ГАМК.

Основные эффекты транквилизаторов

анксиолитический;
седативный (заторможенность, дневная сонливость, снижение внимания, потенцирование действия алкоголя);
миорелаксирующий;
противосудорожный;
снотворный ( в зависимости от применяемой дозы характерен практически для всех препаратов, но осбобенно для транквилизаторов с коротким периодом действия);
вегетостабилизирующий.

Дополнительные эффекты

психостимулирующий (медазепам, тофизопам);
антифобический (алпразолам, клоназепам).

Назначаются транквилизаторы коротким курсом, на 2-4 недели, для купирования острых проявлений тревоги и стресса. При длительном использовании необходимо увеличение дозы и возможно формировании психической зависимости, особенно у лиц, злоупотребляющих алкоголем, наркотиками и расстройствами личности.

Отменяются транквилизаторы постепенно с целью предупреждения развития синдрома отмены. Синдром отмены проявляется бессонницей, тревогой, потерей аппетита, тремором, потливостью. Чаще развивается на 2-3 неделе после прекращения приема, но может возникнуть и через несколько часов. Некоторые симптомы могут отмечаться и через несколько месяцев после прекращения терапии.

Побочные эффекты

Лихорадка, нарушение сна, сонливость, слабость, нарушение памяти, депрессия, тремор, снижение аппетита, задержка мочи, тошнота, рвота, диарея, запор. При назначении в конце беременности Д может вызвать у новорожденного 2 типа осложнений: синдром " вялого младенца" с низкими показателями по шкале Апгар и синдром " отмены" - беспокойство, замедленное развитие, иногда - судороги..

При использовании транквилизаторов возможно развитие парадоксальной реакции, которая проявляется двигательным возбуждением, агрессивностью, раздражительностью, усилением тревоги, могут быть галлюцинации (чаще при злоупотреблении алкоголя, наркотиков, других препаратов, угнетающих ЦНС).

Передозировка

Проявляется в виде резкой заторможенности до ступора, глубокого сна продолжительностью до 2 суток, дизартией, клоническими подергиваниями нижних конечностей. Смертельный исход наступает редко.

Нейролептики

Способны убирать психотическую симптоматику, психомоторное возбуждение.

Антипсихотическое действие связывают преимущественно с блокадой дофаминовых D₂-рецепторов и изменением дофаминергической нейропередачи.

Основные эффекты

1) антипсихотическое;

2) седативное;

3) когнитивное влияние (улучшают высшие корковые функции: память, внимание, исполнительную деятельность и т.д.)

4) депрессогенное действие (при длительном применении могут вызывать депрессию);

5) соматотропное действие (связано с адреноблокирующими и антихолинергическими свойствами);

6) неврологическое действие (дофаминблокирующее влияние на экстрапирамидную систему мозга).

Группы	Препараты	Показания
«Большие» нейролептики	Аминазин Галолперидол Дроперидол Левомепромазин (тизерцин) Зуклопентиксол Перициазин (неулептил) Промазин и др.	Шизофрения и др. психозы, психомоторное возбуждение, маниакальные состояния, острые галлюцинаторно-бредовые психозы.
«Малые» нейролептики	Тиоридазин (сонапакс) Алимемазин (терален) Френолон	То же + неврозы, при неэффективности транквилизаторов

Антидепрессанты

Имеются данные, что депрессией страдает 6 % взрослого населения и 10-15 % больных общетерапевтической сети.

Правда, имеется и тенденция к избыточному применению АД, не являющихся безопасными препаратами. Поэтому при подозрении на депрессию как причину наблюдаемой клиники нужно прежде всего удалить возможные " депрессогенные" влияния. Из лекарств такими могут оказаться сердечные гликозиды (особенно у пожилых), леводопа, НПВС (индометацин), ГКС, нейролептики-фенотиазины, БД, клофелин, допегит, резерин, оральные контрацептивы, антихолинэстеразные, циметидин, винкристин.

Антидепрессанты оказывают влияние на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект. У здоровых лиц повышение настроения не вызывают.

Классификация

трициклические антидепрессанты;
ингибиторы моноаминооксидазы (иМАО);
селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;
селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина.

Трициклические антидепрессанты

Амитриптилин, имипрамин, кломипрамин (анафренил), мапротилин (людиомил), миансерин, пипофезин (азафен).

Угнетают обратный захват моноаминов (серотонина, норадреналина).

Наиболее эффективны при лечении умеренной и тяжелой эндогенной депрессии. Эффект антидепрессанта (тимоаналептический) развивается через 2-3 недели. Начинают лечение с малых доз препарата постепенно увеличивая и доводя до оптимальных. После купирования депрессивной симптоматики продолжают применение > 4-6 месяцев, что обусловлено высокой вероятностью развития рецидива в этот срок. Больные должны регулярно наблюдаться, особенно в первые недели лечения из-за сиуцидальных тенденций. Отменяется постепенно.

Побочные эффекты

Кардиотоксичность, судороги, нарушение функции печени, гематологические побочные эффекты, за счет антихолинергического действия – сухость во рту, расстройства аккомодации, повышение внутриглазного давления, запор и т.д.

В процессе лечения наступает адаптация и уменьшение выраженности побочных эффектов.

ИМАО

Моклобемид (аурорикс), пирлиндол (пиразидол)

Блокируют фермент МАО, который отвечает за окислительное дезаминирование серотонина, норадреналина, дофамина. Итогом этого является повышение содержания медиаторов в синаптической щели и увеличивается их возбуждающее воздействие на постсинаптическую мембрану.

Можно назначать при резистентности к другим антидепрессантам. Эффект нарастает 3 недели, максимум действия еще через 1-2 недели. Отменяются постепенно.

При применении иМАО увеличивается прессорный эффект тирамина (содержится в ряде пищевых продукта: сыре, дрожжевых экстрактах, соевых бобах, кофе, сливках и др.), что может вызвать опасное увеличение АД (гипертонический криз). Пациентам должны быть даны рекомендации по рациональному питанию. Опасность гипертонического криза сохраняется еще 2 недели после отмены иМАО.

Категорически запрещается употребление алкоголя!

Другие антидепрессанты нельзя назначать ранее чем через 2 недели после отмена иМАО.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Пароксетин (паксил), сертралин (торин), флувоксамин (феварин), флуоксетин (прозак), циталопрам.

Сравнимы с трициклическими антидепрессантами по силе действия, но эффект развивается медленнее (через 6-8 недель).

Кардиотоксичность значительно ниже по сравнению с трициклическими антидепрессантами. Практически не вызывают антихолинергических побочных эффектов. Из нежелательных явлений наиболее характерны тошнота и рвота.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Венлафаксин, дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксел).

По эффективности сопоставимы с трициклическими антидепрессанами, по переносимости близки ингибиторам обратного захвата серотонина.

Ноотропные препараты

Ноотропные препараты - повышают память, интеллект, способствуют их восстановлению после травм, нарушений мозгового кровообращения, действия общих анестетиков.

Основные ноотропы подразделяют на 2 группы.

1. Со стимулирующим эффектом.

Пирацетам (ноотропил) - циклический аналог ГАМК, лучше всего действует при органических поражениях головного мозга (острый ишемический инсульт). Ему свойственно мягкое стимулирующее, антидепрессивное действие, эффективен при астенических состояниях.

Аминалон (гаммалон) - тоже аналог ГАМК; несколько хуже, чем пирацетам, проходит через ГЭБ.

Пиридитол (пиритинол, энцефабол) _ в химическом отношении - удвоенная молекула пиридоксина. Из всех ноотропов у него - наиболее выраженный стимулирующий и АД эффект.

2. С седативным эффектом.

Пантогам - сочетание ГАМК с пантотеновой к-той. Обычно вводят до 2 г в сутки. В более высоких дозах - до 6 г - дает противосудорожный эффект.

Пикамилон - сочетание ГАМК с никотиновой кислотой - влияет и на мозговое кровообращение.

Мексидол – оказывает отчетливое анксиолитическое действие, является антиоксидантом и мембранопротектором.

Противосудорожные препараты

Целью лечения эпилепсии является предотвращение развития приступов применением противоэпилептических средств. Использование лекарственных средств следует начинать только после установления диагноза эпилепсии (> 2 неспровоцированных припадка).

Препараты

Вальпроат натрия (депакин, конвулекс), карбамазепин (тегретол, финлепсин), клоназепам, ламотриджин (ламиктал), топиромат.

«Старые» препараты: фенитоин, фенобарбитал, бензобарбитал (бензонал) – достаточно эффективны, но много побочных эффектов, поэтому не являются препаратами выбора.

Лечение паркинсонизма

Основа болезни Паркинсона - поражение дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга. Нарушается равновесие между содержанием дофамина и ацетилхолина. Классическое направление фармакотерапии - попытка восстановления нормальных соотношений дофамина и ацетилхолина (в пользу дофамина) в ЦНС.

Это можно реализовать:

а) за счет снижения активности ацетилхолина;

б) за счет повышения количества либо эффективности дофамина.

	Тирозингидроксилаза ↓			ДОФА-декарбоксилаза ↓
Фенилаланин	---------------------------	Тирозин	----------ДОФА	-------------------	Дофамин

Препараты

Леводопа + бенсеразид (мадопар)

Леводопа + карбидопа (наком, синемет, дуэллин).

Дофаминовый стимулятор

Амантадин

Препараты

Тригексифенидил (циклодол)

Бипериден (акинетон)

Противоболевые препараты.

Основная роль в антиноцицептивном действии отводится наркотическим анальгетикам. Механизм действия последних - связывание и активация “опиатных” рецепторов, в норме чувствительных к эндогенным анальгетикам - эндорфинам.

Один из самых старых НА - морфин (прямой агонист). При подкожном или внутривенном введении 10-20 мг способен снять сильную боль.

Морфин равномерно действует на все виды опиатных рецепторов, отсюда - способность угнетать дыхание, вызывать спазм сфинктеров пищеварительного тракта и мочевыводящих путей (с задержкой мочи), повышенную судорожную готовность; высок наркогенный потенциал.

Вместе с тем имеется и важный позитивный эффект: способность эффективно расширять сосуды малого круга, снижать давление в системе легочной артерии - используется для купирования отека легких.

Из старых аналогов морфина в России широко используют промедол (аналог по большинству показателей, но действует примерно в 2 раза слабее и короче - 3-4 часа

Трамадол - преимущественно влияет на М-рецепторы, поэтому классические опиатные побочные эффекты (зависимость, тремор, запоры, угнетение дыхания) выражены значительно слабее. По мощности находится между морфином и промедолом, причем толерантности к препарату не возникает. Удобен как анальгетик при хроническом болевом синдроме, но при операциях активность недостаточна.

Бупренорфин, напротив, предпочтителен в хирургии. Это очень мощный препарат (более, чем в 20 раз активнее морфина).

Буторфанол (морадол, стадол) - тоже мощнее морфина и меньше угнетает дыхание, удобен в хирургической практике. Считают, что он превосходит даже фентанил по антистрессовым свойствам и защите больного от операционной травмы.

Наркогенный потенциал минимальный (наркоманов он как наркотик “не устраивает”).

При передозировке опиатов используют антагонисты опиоидных рецепторов - налоксон (0, 2 - 0, 4 мг внутривенно, действует 1-2 часа) и налтрексон (действует дольше). Налорфин является агонистом-антагонистом и действует слабее.

Кафедра клинической фармакологии

12 Следующая ⇒